Lipidsænkning ud over statiner og metodologiske problemer i kardiovaskulære kliniske forsøg

Dette Focus Issue om kliniske forsøg indeholder State of Art Review'Nyrefunktionvurdering og endepunktskonstatering i kliniske forsøg'af Muhammad Shahzeb Khan fra Duke University School of Medicine i Durham, NC, USA, og kolleger.1 Risikoen for dødelighed og uønskede kardiovaskulære hændelser stiger mere end flere gange som anslåetglomerulærfiltrationshastighed(eGFR) falder til under 60 mL/min/1,73 m2, især kl,45 ml/min/1,73 m2. Især tilstedeværelsen afkronisk nyresygdomhos eGFR,60 ml/min/1,73 m2 er en uafhængig kardiovaskulær risikofaktor.2–6 Forfatterne bemærker, at heterogenitet i rapporteringen af ​​nyrefunktion, nyreresultater og defiNationer for nyre-endepunkter i kliniske forsøg gør det udfordrende at sammenligne resultater og måle i trinvis fordelfit af interventioner på tværs af forsøg. Forfatterne gennemførte en systematisk gennemgang af konstateringen af ​​baseline nyrevariabler, rapportering af nyreendepunkter og defitioner brugt til at karakterisere disse endepunkter i type 2-diabetes mellitus (T2DM), nyre- og hjertesvigt (HF) forsøg. Medline, Scopus og ClinicalTrials.gov blev søgt fra januar 2014 til januar 2021 for store (.1000 deltagere) T2DM-, HF- og nyresygdomsforsøg og deres sekundære analyser. Forsøgspublikationer og supplerende bilag blev søgt for at abstrahere relevante data. 33 forsøg (16 T2DM, 10 HF og 7 nyresygdomme) blev inkluderet. Tretten forsøg inkluderede ikke patienter med eGFR,30 mL/min/1,73 m2, og for forsøg, der gjorde det, varierede repræsentationen af ​​denne kohorte fra 0,1 % til 15 %. Rapportering af baseline nyrefunktion og albuminuri forblev lav, især i HF-forsøg. Variabilitet blev observeret i definion af kronisk nyresygdom, vedvarende fald i eGFR, nyresygdom i slutstadiet, nyredød og nyresammensat endepunkt på tværs af forsøg. eGFR-hældning blev rapporteret i mindre end halvdelen af ​​forsøgene, med forskelle observeret i statistiske modeller, definion af akut eller kronisk hældning, og opfølgningsvarighed på tværs af forsøg. Signifikan ikke heterogenitet i rapportering afnyrefunktionog nyreresultater i store T2DM-, nyre- og HF-forsøg understreger behovet for, at fremtidige interessenter udarbejder en konsensusløsning. Detaljeret profiling af patienter ved baseline, optjening af flere patienter med fremskreden nyresygdom og standardisering af definioner i forsøg kan forbedre evnen til at sammenligne resultaterne på tværs af forsøg

NY URTEFORMULERING TIL NYRESUNDHED

Hypertriglyceridæmi (HTG) er forbundet med enøget risiko for kardiovaskulære hændelser.7,8 I en Clinical Research-artikel med titlen 'Apolipoprotein C-III-reduktion hos forsøgspersoner med moderat hypertriglyceridæmi og med høj kardiovaskulær risiko' bemærker Jean-Claude Tardif fra Montreal Heart Institute i Canada og kolleger, at dette kliniske forsøg evaluerede clearsen, en N-acetylgalactosamin-konjugeret antisense-oligonukleotid målrettet mod hepatisk APOC3-mRNA for at hæmme produktionen af ​​apolipoprotein C-III (apoC-III) ved at sænke triglyceridniveauer hos patienter med høj risiko for eller med etableret hjertekarsygdom.9

Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, dosisområdestudie blev udført med 114 patienter med fastende serumtriglycerider 200-500 mg/dL (2,26-5,65 mmol/L). Patienterne fik olezarsen (10 eller 50 mg hver 4. uge, 15 mg hver 2. uge eller 10 mg hver uge) eller placebo med saltvand subkutant i 6-12 måneder. Det primære endepunkt var den procentvise ændring i fastende triglyceridniveauer fra baseline til eksponeringsmåned 6. Behandling med olezarsen resulterede i gennemsnitlige procentvise triglyceridreduktioner på 23 % med 10 mg hver 4. uge, 56 % med 15 mg hver 2. uge, 60 % med 10 mg hver uge og 60 % med 50 mg hver 4. uge, sammenlignet med en stigning. på 6 % for den samlede placebogruppe (P-værdier varierede fra 0,0042 til 0,0001 sammenlignet med placebo) (figur 1). Der var ingen blodpladetal, lever- eller nyrefunktionsændringer i nogen af ​​olezarsen-grupperne. Den mest almindelige bivirkning var mildt erytem på injektionsstedet

Forfatterne konkluderer, at olezarsen signifikant reducerer apoC-III, triglycerider og atherogene lipoproteiner hos patienter med moderat HTG og med høj risiko for eller med etablerethjertekarsygdomme.

Figur 1 Effekt af olezarsen på fastende triglyceridniveauer. (A) De mindste kvadrater betyder procentvise ændringer i triglycerider fra baseline til det primære analysetidspunkt. (B) De tidsmæssige ændringer i triglycerider i hver af dosisgrupperne. Fejlbjælker angiver 95 % konfidensintervallet. Det primære analysetidspunkt var uge 27 for ugentlig dosering og uge 25 for månedlig dosering. Mindste kvadraters gennemsnit af procentvis ændring fra baseline (95 % konfidensinterval) i hver behandlingsgruppe og P-værdien for hver Olezarsen-behandlingsgruppe versus den poolede placebogruppe blev estimeret ved hjælp af en ANCOVA-model med behandlingsgruppen som den faste faktor og log-transformeret basislinjeværdi som kovariat.

Bidraget er ledsaget af en redaktionel af Robert Hegele fra Western University i London, Ontario, Canada.10 Hegele bemærker, at vi nu er klar til endeligt at afgøre, om apo C-III-hæmning har en trinvis fordel for statinbehandlede patienter med resterende mild til moderat HTG. En analog randomiseret undersøgelse af, om fenofibrat har en lignende fordel i en lignende population via en anden mekanisme, er i gang. Fra perspektivet af en lipidol-læge, der tager sig af patienter med både mild til svær HTG, udtaler Hegele, at det er opmuntrende, at vi snart kan få behandlinger til at bestemme over alle former for HTG og deres kliniske konsekvenser.

Forfatterne konkluderer, at de gavnlige virkninger af anacetrapib på alvorlige koronare hændelser steg med længere opfølgning, og der opstod ingen bivirkninger på ikke-vaskulær mortalitet eller morbiditet. Disse resultater illustrerer vigtigheden af ​​tilstrækkelig lang behandling og opfølgningsvarighed i randomiserede forsøg med lipidmodificerende midler til at vurdere deres fulde fordele og potentielle skader. Bidraget er ledsaget af en redaktionel af Ulrich Laufs fra Universitätsklinikum Leipzig og Thimoteus Speer fra Saarlands Universitet i Tyskland.12 Forfatterne påpeger, at vigtige styrker ved den forlængede opfølgningsperiode af REVEAL omfatter et stort antal randomiserede deltagere og 99 % fuldførelsesgrad af den forlængede observationsperiode, hvilket viser den fremragende kvalitet af undersøgelsen. Dataene viser tydeligt, at den absolutte reduktion i større koronare hændelser i anacetrapib-gruppen var 50 % større efter 6 år, end den havde været ved slutningen af ​​den 4-årige behandlingsperiode. Dataene er meget informative for potentielle fremtidige udviklinger af lægemidler, der modificerer CETP-produktion eller funktion, og som kan udøve betydeligt større reduktioner af apoB-holdige lipoproteiner, den mekanisme, der ser ud til at drive risikoreduktion. Derudover giver undersøgelsen overbevisende evidens for, at de gavnlige effekter af LDL-kolesterol/non-HDL-kolesterolsænkning på kardiovaskulære resultater øges med hvert behandlingsår, og at tilstrækkelig opfølgning er obligatorisk for at undgå at undervurdere behandlingseffekter.

Dette nummer indeholder også en Viewpoint-artikel med titlen 'Hvorfor er mineralokortikoid-receptorantagonister Askepot i evidensbaseret behandling af myokardieinfarkt kompliceret med hjertesvigt? Lektioner fra PARADISE-MI' af Bertram Pitt fra University of Michigan School of Medicine i Ann Arbor, MI, USA, og kolleger.13 PARADISE-MI sammenlignede sacubitril/valsartan vs. ramipril i post-MI-indstillingen (inden for 7 dage) hos patienter med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på mindre end eller lig med 40 % og/eller pulmonal kongestion, plus enhver "risikoforstærker"-faktor blandt alder større end eller lig med 70 år, eGFR,60 ml/min/1,73 m2 , diabetes mellitus, historie med tidligere MI, atrieflimren, LVEF, 30 %, Killip-klasse større end eller lig med III eller MI uden reperfusion. Resultaterne viste, at selv om sacubitril/valsartan var sikkert og veltolereret, var det ikke bedre end ramipril hos post-MI-patienter med nedsat LVEF og/eller tegn på HF. En slående observation, som forfatterne bemærker i dette synspunkt er, at kun 42% af patienterne blev behandlet med en mineralocorticoid receptorantagonist (MRA) som baggrundsterapi i PARADISE-MI, sammenlignet med 85%, der fik en betablokker, 78% med tidligere angiotensin- konverterende enzymhæmmer (ACEi)/angiotensinreceptorblokker (ARB) behandling, og 95 % fik et statin. Forfatterne undrer sig over, hvorfor MRA'er blev væsentligt underudnyttet i PARADISE-MI-forsøget på trods af de veldokumenterede beviser, for eksempel i EPHESUS-forsøget, for at MRA'er forbedrer resultaterne i denne indstilling oven i optimal baggrundsterapi, herunder betablokkere og ACEi/ARB'er . Forfatterne bemærker også, at den slående MRA-underbrug set i PARADISE-MI-forsøget afspejler en generel MRA-underudnyttelse og dårlig overholdelse af retningslinjer i denne population. De konkluderer, at introduktionen af ​​nye kaliumsænkende midler såsom patiromer og natriumzirconiumcyclosilikat holdt løftet om, at de ville øge brugen af ​​MRA hos patienter med risiko for hyperkaliæmi og derfor reducere sygelighed og dødelighed ved højere brug af MRA. Endelig kunne den nylige introduktion af ikke-steroide MRA'er, såsom finere enone, potentielt øge brugen af ​​MRA'er hos post-MI-patienter, forudsat at tilstrækkeligt drevne forsøg udføres i denne population.14

I en anden Viewpoint-artikel med titlen 'Patientpartnerskab i kardiovaskulære kliniske forsøg' påpeger Faiez Zannad fra universitetshospitalet i Nancy i Frankrig og kolleger, at patienter i sidste ende er slutbrugerne af medicinske behandlinger og skal integreres aktivt som bidragydere og beslutninger. -producenter i færd med produktudvikling gennem produktlivscyklusser.15 Dette bliver i stigende grad anerkendt af patienter, efterforskere, regulatorer, betalere, sponsorer og medicinske tidsskrifter. Kardiovaskulær forskning forbliver dog bagud på andre områder med hensyn til omfanget af patientinddragelse og bevidsthed om kliniske forsøg i kardiovaskulær forskning. Ægte patientpartnerskaber inden for kardiovaskulær terapeutisk udvikling kan muliggøre hurtigere anerkendelse af udækkede behov, sikre tilpasning af produktudviklingsprioriteter med patientprioriteter, forbedre effektiviteten af ​​forsøg (f.eks. rekruttering) og sikre, at resultater af værdi for patienter bliver målt i forsøg ( fx livskvalitet). Dette papir gennemgår igangværende initiativer og resterende muligheder for at opnå patientinddragelse i kardiovaskulær klinisk forskning. Redaktionen håber, at læsere af dette nummer af European Heart Journal vil finde det af interesse.

Referencer

1. Khan MS, Bakris GL, Packer M, Shahid I, Anker SD, Fonarow GC, et al. Nyrefunktionsvurdering og endepunktsbestemmelse i kliniske forsøg. Eur Heart J 2022;43: 1379–1400.

2. Neuen BL, Oshima M, Perkovic V, Agarwal R, Arnott C, Bakris G, et al. Virkninger af canagliflozin på serumkalium hos personer med diabetes og kronisk nyresygdom: CREDENCE-forsøget. Eur Heart J 2021;42:4891–4901.

3. Stefanini GG, Briguori C, Cao D, Baber U, Sartori S, Zhang Z, et al. Ticagrelor monoterapi hos patienter med kronisk nyresygdom, der gennemgår perkutan koronar intervention: TWILIGHT-CKD. Eur Heart J 2021;42:4683–4693.

4. Crea F. Dyslipidæmier ved slagtilfælde, kronisk nyresygdom og aortastenose: de nye grænser for kolesterolsænkning. Eur Heart J 2021;42:2137–2140.

5. Marx N, Floege J. Dapagliflozin, avanceret kronisk nyresygdom og dødelighed: ny indsigt fra DAPA-CKD-forsøget. Eur Heart J 2021;42:1228–1230

. 6. Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF, et al. Effekter af dapagliflozin på mortalitet hos patienter med kronisk nyresygdom: en præspecificeret analyse fra det randomiserede kontrollerede DAPA-CKD-studie. Eur Heart J 2021;42:1216–1227.

7. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ, et al. Vupanorsen, et N-acetylgalactosamin-konjugeret antisense-lægemiddel til ANGPTL3 mRNA, sænker triglycerider og atherogene lipoproteiner hos patienter med diabetes, leversteatose og hypertriglyceridæmi. Eur Heart J 2020;41: 3936–3945.

8. Lawler PR, Kotrri G, Koh M, Goodman SG, Farkouh ME, Lee DS, et al. Virkelig risiko for kardiovaskulære udfald forbundet med hypertriglyceridæmi blandt personer med aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom og potentiel berettigelse til nye terapier. Eur Heart J 2020;41:86–94.

9. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM, Shapiro MD, Moriarty PM, et al. Reduktion af apolipoprotein C-III hos personer med moderat hypertriglyceridæmi og høj kardiovaskulær risiko. Eur Heart J 2022;43:1401–1412. 10. Hegele RA. Apolipoprotein C-III hæmning af lavere triglycerider: En ring til at styre dem alle? Eur Heart J 2022;43:1413–1415.

11. Sammons E, Hopewell JC, Chen F, Stevens W, Wallendszus K, Valdes-Marquez E, et al. Langsigtet sikkerhed og effekt af anacetrapib hos patienter med aterosklerotisk vaskulær sygdom. Eur Heart J 2022;43:1416–1424

. 12. Laufs U, Speer T. Langsigtet sikkerhed og effekt af anacetrapib hos patienter med aterosklerotisk vaskulær sygdom. Eur Heart J 2022;43:1425–1427.

13. Pitt B, Ferreira JP, Zannad F. Hvorfor er mineralokortikoid-receptorantagonister Askepot i evidensbaseret behandling af myokardieinfarkt kompliceret med hjertesvigt? Lektioner fra PARADISE-MI. Eur Heart J 2022;43:1428–1431. 14. Adamson C, Jhund PS. At bringe FIDELITY til estimat af behandlingseffekter af finerenon ved kronisk nyresygdom på grund af type 2-diabetes. Eur Heart J 2022;43: 485–487