Nyrebeskyttelsesmekanisme for Cistanche: Aryl-carbonhydridreceptoraktivering medierer nyresygdom og nyrecellekarcinom

Aryl-carbonhydridreceptoraktivering medierer nyresygdom og nyrecellekarcinom

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrakt

Detaryl carbonhydrid receptor(AhR) er en velkendt ligandaktiveret cytoplasmatisk transkriptionsfaktor, der bidrager til cellulære responser mod miljømæssige toksiner og carcinogener. AhR aktiveres af en række strukturelt forskellige forbindelser fra miljøet, mikrobiom, naturlige produkter og værtsmetabolisme, hvilket tyder på, at AhR har et ret promiskuøst ligandbindingssted. Stigende undersøgelser har indikeret, at AhR kan aktiveres af en række endogene ligander og inducere ekspressionen af ​​et batteri af gener. AhR regulerer en række fysiopatologiske hændelser, herunder celleproliferation, differentiering, apoptose, adhæsion og migration. Disse nye roller har udvidet vores forståelse af AhR-signalvejene og endogene metabolitters interaktion med AhR under homøostatiske og patologiske forhold. Nylige undersøgelser har vist, at AhR er forbundet med kardiovaskulær sygdom (CVD),kronisk nyresygdom,og nyrecellekarcinom (RCC). I denne gennemgang opsummerer vi tarmmikrobiota-afledte ligander, der inducerer AhR-aktivitet hos patienter medkronisk nyresygdom. CVD, diabetisk nefropati og RCC kan give en ny diagnostisk og prognostisk tilgang til kompleks nyreskade. Vi fremhæver yderligere polyfenoler fra naturlige produkter som AhRagonister eller antagonister, der regulerer aktiviteten. En bedre forståelse af strukturelt forskellige polyphenoler og AhR biologiske aktiviteter ville give os mulighed for at belyse deres molekylære mekanisme og opdage potentielle terapeutiske strategier rettet mod AhR-aktivering.Cistancheer en velkendt styrkende urt, der kan nære og beskytte nyrerne. I traditionel kinesisk medicin teori,Cistancheer den bedste urt til nyrerne.Cistancheer rig på echinacosid, acteosid og flavonoider. Disse effektive ingredienser iCistanchekan reducere nyrecelleapoptose og øge nyrecelleproliferation. Derfor,Cistancheer et naturligt nyretilskud.

Nøgleord:Aryl carbonhydrid receptor, Kronisk nyresygdom, Tarmmikrobiota, uræmiske toksiner, nyrecellekarcinom, naturlige produkter, Cistanche

Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya-Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao-Li Liu, Qing-Quan Liu, Yan Guo og Ying-Yong Zhao

nyreskadeog sygdom kan forebygges vedcistanche

Baggrund

Induktionen af ​​et batteri af gener, der koder for xenobiotiske-metaboliserende enzymer som reaktion på kemisk skade, er en adaptiv reaktion i mange organismer. Detaryl carbonhydrid receptor(AhR) er en mediator af den toksiske reaktion fra allestedsnærværende miljøforurenende stoffer såsom halogenerede aromatiske carbonhydrider, polycykliske aromatiske carbonhydrider og koplanære polychlorerede biphenyler [1-3], herunder 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p- dioxin (TCDD), som har kræftfremkaldende og teratogene effekter [4]. AhR beskrives som en miljøsensor periode-aryl carbonhydrid receptornuklear translokator-single minded (Per-ARNT-Sim) protein, der tilhører et medlem af familien af ​​basale helix-loop-helix transkriptionsfaktorer [5].

AhR-signalering og dens ligander

AhR-signalering

AhR er en ligand-medieret transkriptionsfaktor impliceret i den biologiske afgiftning af ligander [6]. Som vist i fig. 1 er AhR under basale betingelser placeret i cytoplasmaet i en inaktiv tilstand som en del af et kompleks dannet med stabilisatorproteiner, herunder 2 molekyler af varmechokprotein 90 (HSP90), et molekyle cochaperone p23 (P23) ) og et molekyle af X-associeret protein 2 (XAP2) [1]. Når en ligand binder til AhR, translokerer AhR/ligand/Hsp90/XAP2 komplekset ind i kernen og dimeriserer med AhR nuklear translokator (ARNT). AhR aktiveres af en konformationel ændring, der blotlægger dens nukleare lokaliseringssekvens. Efter at AhR er phosphoryleret af proteinkinase C, translokeres AhR-komplekset ind i kernen [7]. I kernen frigiver komplekset proteinet, så det kan binde til ARNT gennem dets Per-ARNT-Sim-domæne, hvilket fører til AhR-ARNT-dimeren. Denne AhR/ARNT-heterodimer genkendes af et DNA-specifikt sted, 5′-GCGTG-3′, DRE- eller XRE-sekvensen (dioxin- eller xenobiotikum-responsive element) placeret i målgeners promotorer og udløser deres transkription, såsom cytochrom P450, familie 1, medlem 1A (CYP1A1); cytochrom P450, familie 1, medlem 2A (CYP1A2); cytochrom P450, familie 1, underfamilie B (CYP1B1); AhR-repressor (AhRR); og cyclooxygenase-2 (COX-2). AhR inducerer ekspressionen af ​​xenobiotiske enzymer, såsom cytochrom P450-gener, der er nødvendige for afgiftningen af ​​AhR-toksiske ligander [1].

AhR-aktivering er primært anerkendt for at mediere ekspressionen af ​​fase I- og fase II-lægemiddelmetabolismegener, herunder CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 og sulfotransferase (SULT)1A1. Monteringsstudier har vist, at AhR-vejen er forbundet med forskellige fysiologiske funktioner og sygdomsprocesser, såsom regulering af T-celledifferentiering og embryonal/føtal udvikling, mediering af oxidativ stress og inflammatoriske reaktioner [8-13]. Traditionel AhR-signalering kan ikke forklare alle de cellulære funktioner, der tilskrives AhR. Ud over den kanoniske genreguleringsvej er ikke-kanonisk AhR-signalering blevet beskrevet, der inkluderer krydstale med andre transkriptionsfaktorer, herunder nuklear faktor kappa B (NF-KB), nuklear faktor-erythroid-2-relateret faktor 2 (Nrf2), programmeret dødsligand 1 og aktivatorprotein 1 (især RelA-underenheden), hypophosphoryleret retinoblastomprotein, corepressorøstrogenreceptoren og progesteronreceptoren [14-16] (fig. 1 og 2). Ydermere kan cytosolisk AhR aktivere et utal af andre cytosoliske proteiner, herunder -catenin, Smads, mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) familie p38, ekstracellulær signalreguleret kinase (ERK) og Jun-NH2-terminal kinase (JNK) [17] (Fig. 2).

Ligander af aktiveret AhR-signalering

Der er nye beviser for, at kronisk eksponering for miljøkemikalier via luft og kost, især persistente organiske sammensatte forurenende stoffer såsom TCDD eller dioxin, forårsager bivirkninger ved ligand-aktiveret induktion af AhR-vejen [18-20] (fig. 1). Desuden er der også et utal af endogene AhR-ligandkandidater, såsom eicosanoider (f.eks. lipoxin A4, bilirubin og lipopolysaccharider), og et utal af naturligt forekommende flavonoider (f.eks. resveratrol og quercetin). Disse endogene metabolitter er blevet identificeret som svage AhR-ligander på grund af deres lave affinitet for AhR (f.eks. bilirubin og indirubin). Bilirubin kan dog aktivere AhR ved en vis koncentration i visse sygdomstilstande, såsom gulsot [21]. Human AhR binder fortrinsvis til indirubin sammenlignet med muse AhR [22].

AhR-aktivering gennem uremiske toksiner med lav molekylvægt Metabonomics, der er blevet defineret som "den kvantitative måling af levende organismers dynamiske multiparametriske metaboliske respons på fysiopatologisk stimulering eller genetiske modifikationer" [23, 24], bruges som en omfattende metode til at adresserer ændringer i lavmolekylære metabolitter (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

Faldende nyrefunktion fører til tilbageholdelse af forskellige metabolitter [41-45], som tilbageholdes i blodet og forskellige væv i stedet for at blive udskilt af nyrerne [46]. Retentionen af ​​disse metabolitter bidrager således til en række sygdomme, isærkronisk nyresygdomog kardiovaskulær sygdom (CVD) [47-50].Kronisk nyresygdomfører til tilbageholdelse af en af ​​de vigtigste metabolitter, såkaldte uremiske opløste stoffer. I 2003 klassificerede European Uremic Toxin Work Group 90 uremiske forbindelser [51]. Antallet af forbindelser/metabolitter er siden blevet udvidet [51]. Uræmiske toksiner er klassisk kategoriseret efter de fysisk-kemiske egenskaber, der påvirker deres clearance ved dialyse: lavt vandopløselige molekyler (MW)<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da) og proteinbundne molekyler [52]. Proteinbundne uremiske opløste stoffer fjernes dårligt gennem konventionel dialyse. Blandt de uremiske toksiner er tryptofan-afledte uremiske toksiner af særlig interesse, fordi de er impliceret i kardiovaskulær toksicitet og har vist sig at være potente AhR-ligander [53, 54]. Tryptofan er en essentiel aminosyre, der findes i kosten. Som vist i fig. 3 kan 95 procent tryptofan metaboliseres via kynurenin-vejen, som medieres af de hastighedsbegrænsende enzymer tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) og indolamin 2,3-dioxygenase ( IDO) [55]. TDO er stærkt udtrykt i leveren. IDO har to isoenzymer, IDO1 og IDO2. IDO1-ekspression er blevet påvist i de fleste væv [55]. Aktiviteten af ​​IDO, der fører fra tryptofan til kynurenin, afspejles af tryptofan/kynurenin-forholdet [56]. Serum tryptofan er nedsat ikronisk nyresygdompatienter, hvorimod metabolitter fra kynurenin-vejen, herunder kynurenin, kynureninsyre, 3-hydroxykynurenin, anthranilsyre og quinolinsyre, øges. To andre tryptophan-metaboliske veje er serotonin-vejen, som producerer melatonin, og den indoliske metaboliske vej, som producerer indoliske forbindelser, herunder indoxylsulfat (IS), indol-3-eddikesyre (IAA) og indoxyl{{2} }d glucuronid (IDG) (fig. 3). I den indoliske vej omdannes tryptofan til indol gennem tarmmikrobiota og absorberes i blodcirkulationen [57] (fig. 3). For eksempel metaboliserer tryptophanase produceret fra Escherichia coli kosten tryptofan til indol og dets derivater [58]. I leveren metaboliseres bakterie-afledt indol yderligere til IS via human SULT1A1 [59]. Desuden oxideres indol til IS af mikrosomalt CYP2E1 [60]. IAA produceres direkte i tarmen ved tryptofanmetabolisme eller endogent i væv gennem tryptamin [60]. For eksempel omdanner tryptophanmonooxygenase produceret af Arthrobacter-passager, og tryptophan-decarboxylase produceret af Clostridium sporogenes tryptophan til AhR-liganderne henholdsvis IAA og tryptamin [61-63]. I en sund tilstand udfører den menneskelige tarmmikrobiota flere aktiviteter i kroppen. Tarmmikrobiota lever i et kommensalt forhold til deres vært, beskytter mod patogener, modulerer immunsystemet og regulerer endogene lipid- og kulhydratmetabolisme og opretholder således ernæringsbalancen [64]. Et stigende antal nyere undersøgelser har vist, at ændringer i tarmmikrobiota er forbundet med et utal af sygdomme, såsom kræft, fedme, diabetes, kardiovaskulær sygdom, inflammatorisk tarmsygdom og nyresygdom [65]. Det er i stigende grad anerkendt, at tarmmikrobiotametabolisme bidrager til dannelsen af ​​enorme uremiske toksiner [66-69].

Selvom uremiske toksiner bidrager til forskellige sygdomme forbundet med en række forskellige virkningsmekanismer, er nogle metabolitter, såsom aromatiske carbonhydridmetabolitter og indolderivater, blevet påvist som endogene AhR-ligander og kan således fremkalde AhR-aktivering [70]. Yderligere undersøgelse indikerede, at AhR synes at fornemme mikrobielle fornærmelser og bakterielle virulensfaktorer, hvilket udgør en ny AhR-ligand [71]. Stigende evidens har også vist, at tryptofan-metabolisme-afledte uremiske toksiner såsom IS, IAA og IDG er anerkendt som de vigtigste endogene AhR-ligander og dermed kan udløse AhR-aktivering [72, 73] (fig. 3). IS, IAA og IDG kan aktivere AhR-signalering via direkte binding til AhR/Hsp90/XAP2-komplekset. Både IS og IAA opregulerer otte gener af AhR, inklusive CYP1A1 og CYP1B1 [74].

IS er blevet rapporteret som et af de vigtigste uremiske toksiner. Et panel af indolderivater inklusive tryptophan, indol, IS, IAA og indol 3-methanol som AhR-ligander er blevet undersøgt [59]. IS er blevet påvist som en potent endogen ligand, der selektivt aktiverer human AhR på et nanomolært niveau i primære humane hepatocytter, der medierer transkriptionen af ​​flere AhR-gener, herunder CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, interleukin 6 og A1-amyloid. Ydermere udøver IS en 500- gange større styrke i transkriptionel aktivering af human AhR sammenlignet med muse AhR [59]. Struktur-funktionsfund har indikeret, at sulfatgruppen er en vigtig faktor for effektiv AhR-aktivering. Ligandkonkurrencebindingsanalyser har indikeret, at IS er en direkte AhR-ligand [59]. Tidligere undersøgelser har vist, at IS undertrykker endotelproliferation, hæmmer sårreparation og udløser oxidativ stress [72]. IS har været impliceret i kardiovaskulær dødelighed og klassiske risikofaktorer iKronisk nyresygdompatienter. Basale AhR-niveauer regulerer podocytfunktionen under normale omstændigheder, og opregulering af AhR-aktivering i podocytter med IS bidrager til glomerulær skade [75]. Aktiveret AhR af IS udløser en pro-inflammatorisk fænotype, podocytskade og glomerulær skade både in vivo og in vitro [75]. En anden undersøgelse rapporterede, at øget IS påvirkede jernmetabolismen hos adenin-induceretKronisk nyresygdommus ved at deltage i hepcidinregulering via AhR og oxidative stressveje [76]. Desuden medierede aktiveringen af ​​AhR den IS-medierede opregulerede ekspression af monocyt kemoattraktant protein -1 (MCP-1) i humane navlevene-endotelceller (HUVEC'er) [77]. IAA er et andet vigtigt uremisk toksin. IAA aktiverer AhR/p38MAPK/NF-KB-signalvejen, som inducerer COX-2-ekspression, og IAA øger produktionen af ​​reaktive oxygenarter både in vivo og in vitro [78]. Derfor kan serum IS eller IAA være en uafhængig indikator for kardiovaskulære hændelser og dødelighed ikronisk nyresygdompatienter.

Andre toksiner fra tryptofanmetabolisme rapporteret som AhR-ligander er fra kynurenin-vejen. Kynurensyre kan inducere AhR-signalvejen hos patienter medkronisk nyresygdom[79]. Desuden udviser 5/6 Nx-rotter høje niveauer af serum kynurenin og 3-hydroxykynurenin og signifikant opreguleret AhR- og CYP1A1-mRNA-ekspression i knoglevæv sammenlignet med kontrolrotter [80]. Navnlig er serum-kynurenin-niveauet, serum-kynurenin/tryptofan-forholdet og AhR- og CYP1A1-mRNA-ekspression lavere hos 3-måned gamle 5/6 Nx-rotter sammenlignet med 1-måned gamle 5/6 Nx rotter [80].

AhR-aktivering medierer nyreskade AhR-banen aktiveres iKronisk nyresygdomPatienter medKronisk nyresygdom are exposed to a high level of uremic toxins, causing an increased risk of cardiovascular disease. Several uremic toxins, such as IS, IAA, and IDG, are agonists of AhR. The latest study demonstrated that AhR was activated in patients with kronisk nyresygdomtrin 3 til 5D [81]. AhR-aktiverende potentiale (AhR-AP) korrelerer stærkt med eGFR og IS koncentration. Ekspressionen af ​​blod-AHR-målgener, herunder CYP1A1 og AhRR, er opreguleret iKronisk nyresygdompatienter sammenlignet med raske kontroller [81]. Yderligere undersøgelse viste, at 5/6 nefrektomiserede (5/6 Nx) mus udviste en stigning i serum AhR-AP og en induktion af CYP1A1 mRNA-ekspression i hjertet og aorta, der var fraværende i AhR-/-Kronisk nyresygdommus [81]. Forøget serum AhR-AP-niveau og opreguleret CYP1A1-mRNA-niveau i aorta og hjerter fra WT-mus er blevet observeret efter seriel IS-injektion, men ikke i AhR-/- mus [81]. Tilsammen tyder disse resultater på, at AhR-signalvejen er aktiveret hos både mus og patienter medkronisk nyresygdom.

En anden undersøgelse viste, at indoliske uremiske stoffer opregulerede vævsfaktorekspression af en AhR-afhængig vej hos patienter medkronisk nyresygdom(stadier 3-5D) sammenlignet med sunde kontroller, hvilket fremkalder en 'dioxinlignende' effekt. Forhøjede vævsfaktorer var positivt korreleret med serum IS- og IAA-koncentrationer hos patienter medkronisk nyresygdom(stadier 3-5D) [74]. I HUVEC'er opregulerede IS- og IAA-behandling ekspressionen af ​​otte AhR-gener yderligere: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, transformerende vækstfaktor -3, prostaglandin G/H-syntase og cyclooxygenase, CDD-inducerbar poly(ADP-ribose) polymerase, kemokin (C-C motiv) receptor 7 og AhRR, repressoren af ​​AhR [74]. Involveringen af ​​AhR-aktivering i vævsfaktorproduktion er blevet afklaret ved siRNA-hæmning og med AhR-hæmmeren geldanamycin [74]. Disse fund blev amplificeret i perifere mononukleære blodceller. Ekspressionen og aktiviteten af ​​vævsfaktorer blev også forstærket af TCDD. Derudover er IS-niveauet signifikant korreleret med både AhR og vævsfaktoraktiviteter hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) [82]. IS aktiverer AhR-vejen i primære humane aorta vaskulære glatte muskelceller, og AhR interagerer direkte med og stabiliserer vævsfaktorer. Te AhR-antagonisten hæmmer vævsfaktor, øger vævsfaktor ubiquitination og nedbrydning og hæmmer trombose og endovaskulær skade [82]. Desuden reagerer monocytter på IS gennem AhR-signalering og opregulerer følgelig tumornekrosefaktor-alfa-ekspression hos ESRD-patienter [83]. Tilsammen indikerer disse resultater, at aktiveringen af ​​AhR er en nøglemekanisme forbundet med skadelig kardiovaskulær sygdom ikronisk nyresygdom.

Imidlertid fører knockouten af ​​AhR til ændrede nyre- og leverfænotyper hos både mus og rotter [84]. AhR knockout-mus viser ændringer i leverfunktion og leverpatent ductus venosus. AhR-knockout-rotter udviser ændringer i urinvejene, herunder bilateral nyreudvidelse (hydronefrose), sekundære tubulære og uroepitheliale degenerative ændringer og bilateral ureterudvidelse (hydroureter) [84]. En anden undersøgelse indikerede, at aromatiske kulbrinter kan kompensere for nyrecellefunktionen ved at intervenere med mitokondriel funktion og glutathion-homeostase og er involveret i både mesenkymale og epiteliale populationer i nefrotoksicitet for denne heterogene klasse af kemikalier [85]. Derudover kan AhR-stimulering repræsentere en ny genbeskyttende effekt, der sandsynligvis involverer mobilisering og rekruttering af Tregs og stamceller til den skadede nyre [86].

Serum IS-niveauet er mellem 7 og 343 μM (middelværdi: 120-140 μM) hos kroniske hæmodialysepatienter [87]. IS cirkulerer i albumin-bundne og frie former. Hos hæmodialysepatienter er cirka 90 procent af IS bundet til serumproteiner, hvilket indikerer, at det frie serum IS-niveau er 12 μM, et effektivt niveau, der i høj grad fører til induktion af AhR-aktivitet i dyrkede celler [88]. Te IS niveau er højest i nyrerne og lavere i lunge, lever og hjerte hos nefrektomiserede rotter [89]. Rotter med kronisk nyresvigt viste seks gange højere IS-niveauer i nyrevæv og 71 μM IS i nyrehomogenat. Hvis disse fund afspejler IS-niveauet i nyrevævet hos patienter med ESRD, ville det forventes, at AhR kunne aktiveres fuldt ud, og at AhR-aktivering yderligere ville øge ekspressionen af ​​AhR-målgener, såsom CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 og COX{{ 17}}. En anden undersøgelse viste, at CYP1A2-proteinekspression i nyre og lever var stærkt opreguleret hos rotter med kronisk nyresvigt [90]. Derudover kan TCDD mediere hydronefrose hos mus [91]. TCDD-toksicitet er udelukkende induceret af AhR og kan således give sporene for de hæmmende effekter af forhøjet AhR-aktivitet medieret af høje IS-niveauer.

Fri IS, ikke albuminbundet IS, kan aktivere AhR. En undersøgelse undersøgte effekten af ​​albumin-bundet og fri IS på AhR-aktivering ved hjælp af IS-niveauer observeret i forskellige stadier af patienter med kronisk nyresygdom. Et AhR-drevet reporterassay viste, at begge IS danner medieret dosisafhængig AhR-transkription i vaskulære glatte muskelceller [82]. IS-niveau svarende til dem fundet i de tidlige stadier af patienter med kronisk nyresygdom øgede også AhR-transkriptionen, som blev dosisafhængigt hæmmet af AhR-antagonisten CB7993113. På samme måde opregulerede IS ekspressionen af ​​endogene AhR-målgener CYP1A1, CYP1A2 og AhRR, som alle blev ophævet af AhR-antagonisten [82]. Imidlertid har få undersøgelser undersøgt effekten af ​​IS på AhR-aktivitet i renale proksimale tubulære celler. Tilsammen viser disse resultater, at opreguleret AhR-aktivitet i nyren kan være forbundet med det høje IS-niveau ved nyresygdom.

AhR-vejen aktiveres ved diabetisk nefropati Diabetisk nefropati er blevet et stort globalt sundhedsproblem. Det er blevet rapporteret, at serum AhR transaktiverende aktivitet er højere hos type 2 diabetiske patienter med diabetisk nefropati med mikroalbuminuri, mikroalbuminuri og ESRD end hos personer med normoalbuminuri [92]. Serum AhR-ligander er korreleret med den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR), serumkreatininniveauet, systolisk blodtryk, glykeret hæmoglobin og diabetisk varighed. Høj AhR transaktiverende aktivitet er en uafhængig risikofaktor ved diabetisk nefropati [92]. Et studie på streptozotocin-inducerede diabetiske mus viste, at AhR-mangel reducerede induktionen af ​​COX-2/prostaglandin E2, NADPH-oxidaseaktivitet, oxidativt stress, lipidperoxidation og N-Ɛ-carboxymethyllysin [93]. N-Ɛ-carboxymethyllysin forbedrede signifikant AhR/COX-2 DNA-bindingsaktivitet, protein-DNA-gensidighed, genregulering og ECM-akkumulering i renale proksimale tubulære celler og mesangiale celler, hvilket kan vendes ved siRNA-AhR-transfektion [93]. Derudover er human nyredysfunktion, der opstår som følge af diabetisk nefropati, blevet indiceret for at føre til høje serum-IS-niveauer [59].

AhR er forbundet med RAS

Renin-angiotensin-systemet (RAS) spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​kronisk nyresygdom. Adskillige undersøgelser har vist, at AhR er forbundet med RAS. For eksempel reducerer IS ekspressionen af ​​Mas-receptoren i aorta hos normotensive og hypertensive rotter [94]. En anden undersøgelse viste, at IS nedregulerede ekspressionen af ​​Mas-receptoren via AhR/NF-KB og medierede celleproliferation og vævsfaktorekspression i humane glatte muskelceller i aorta. Ang-(1-7) undertrykte IS-medieret vævsfaktorekspression og celleproliferation ved at hæmme phosphoryleret ERK1/2 og NF-KB [94]. Derudover er ekspressionen af ​​Mas-receptoren nedreguleret i nyrerne hos rotter med kronisk nyresygdom [95]. IS inducerer nedreguleringen af ​​ekspressionen af ​​Mas-receptoren gennem OAT3/AhR/STAT3-signalvejen i proksimale tubulære celler [95]. Te IS-medieret nedregulering af Mas-receptoren er involveret i opreguleringen af ​​transformerende vækstfaktor-beta 1 i proksimale tubulære celler. En anden undersøgelse indikerede, at IS inducerede aortaekspressionen af ​​proreninreceptor og renin/prorenin via organisk aniontransporter 3-induceret optagelse, produktion af reaktive oxygenarter og AhR og NF-KB p65-aktivering i vaskulære glatte muskelceller [96]. Te IS-induceret aktivering af proreninreceptoren fremmer vævsfaktorekspression og celleproliferation i vaskulære glatte muskelceller [96].

AhR-vejen aktiveres i urinsystem-associerede kræftformer

AhR-vejen er involveret i carcinogenese [97]. Det er blevet påvist, at AhR hovedsageligt udtrykkes i kernerne af fremskreden clear cell renal cell carcinoma (RCC) og tumorinfiltrerende lymfocytter, og dets ekspression korrelerer med stadiet af den patologiske tumor og den histologiske grad [98]. Matrix metalloproteinaser (MMP) tilhører en familie af zinkafhængige endopeptidaser og betragtes som terapeutiske mål for nyresygdomme [99]. AhR-aktivering opregulerer mRNA-ekspressionen af ​​dets målgener CYP1A1 og CYP1B1 og fremmer invasion ved at opregulere mRNA-ekspressionen af ​​MMP-1, MMP-2 og MMP-9 og nedregulere mRNA-ekspressionen af ​​E -cadherin i humane RCC-cellelinjer, herunder 786-O og ACHN [98]. Desuden nedregulerede et siRNA for AhR CYP'er og hæmmede cancercelleinvasion ledsaget af nedregulering af MMP i 786-O-celler [98]. Disse resultater indikerer, at AhR regulerer celle RCC-invasion involveret i tumorimmunitet. Den samme undersøgelsesgruppe viste, at nukleær AhR-ekspression også var signifikant relateret til patologisk T-stadium, histologisk grad, invasion og lymfeknudeinvolvering hos patienter med urotelcarcinom i øvre urinveje [100]. AhR-ekspression betragtes som en uafhængig prædiktor for sygdomsspecifik overlevelse. T24 UC-celler induceret af TCDD viste den opregulerede mRNA-ekspression af AhR, CYP1A1 og CYP1B1 ledsaget af den opregulerede mRNA-ekspression af MMP-1 og MMP-9 og forbedret T24-celleinvasion [100]. Desuden viste T24-celler transficeret med et siRNA for AhR den nedregulerede mRNA-ekspression af AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 og MMP-9 og indikerede nedsat invasionsevne [100]. Tilsammen indikerer disse resultater, at AhR spiller en vigtig rolle i invasiviteten af ​​kræftceller og kan tjene som en prognostisk biomarkør og potentielt terapeutisk mål for patienter med urinsystem-associerede kræftformer.

Naturlige produkter såsom AhR-agonister eller antagonister ved nyresygdom og nyrecellekarcinom

Organiske aniontransporterende polypeptider og organiske aniontransportører spiller en nøglerolle i renal uremisk toksin-eliminering. Familiemedlem 4C1 (SLCO4C1) er det eneste organiske aniontransporterende polypeptid udtrykt på den basolaterale side af humane proksimale tubulære celler, og det modulerer uremisk toksinudskillelse. Human SLCO4C1-overekspression i rottenyrer fremmer renal uremisk toksinudskillelse og sænker kardiomegali, hypertension og nyrebetændelse ved nyresvigt [101]. Statin inducerer SLCO4C1-ekspression via AhR ved at binde til XRE ved dets promotorregion [101]. Statinadministration fremmer elimineringen af ​​uremiske toksiner og mindsker organskader i en model med nyresvigt hos rotter. MikroRNA'er spiller en vigtig rolle i den cellulære forsvarsmekanisme. Det er blevet rapporteret, at miR-125b er transkriptionelt aktiveret af Nrf2 og kunne være en hæmmer af AhR-repressoren i cisplatin-inducerede mus, hvilket bidrager til at beskytte nyren mod akut nyreskade [102].

Naturlige produkter i klinikken er blevet betragtet som en alternativ terapi til forebyggelse og behandling af et utal af sygdomme verden over [103-107]. Naturlige produkter fortsætter også med at give en protean og unik kilde til nye bioaktive ledende kandidater til lægemiddelopdagelse [108-115]. Talrige undersøgelser har vist en række naturlige produktafledte forbindelser, der direkte kan aktivere eller hæmme AhR [116-119]. Så tidligt som i 1970'erne rapporterede adskillige undersøgelser, at liganderne af AhR fra vegetabilske ekstrakter eller vegetabilsk-afledte materialer medierer CYP1A1-aktivitet [120, 121]. Som vist i fig. 3 har medlemmer af korsblomstfamilien, såsom broccoli, rosenkål, hvidkål og blomkål, rige kilder til glucobrassicin eller glucosinolatkonjugater, der producerer indol-3-carbinol (I3C) og indol{{ 16}}acetonitril (I3AC) ved at bruge enzymatisk spaltning under tygning [122, 123]. I3C og I3AC kan binde til og aktivere AhR. Indolo[3,2,-b]carbazol (ICZ) og 3,3'-diindolylmethan (DIM) er to vigtige sure kondensationsprodukter af I3C. ICZ har en højere affinitet for AhR-liganden sammenlignet med andre naturlige produkter [124]. 3,3'-Diindolylmethan er en etableret AhR-agonist [124]. Glucosinolatkonjugater kan aktivere AhR i mus og mennesker [121, 125]. Efter indtagelse gennemgår glucosinolater hydrolyse og overfører I3C, ICZ, DIM og ([2-(indol-3- ylmethyl)-indol-3-yl]indol-3-ylmethan (LTr1) , som tjener som AhR-agonister [121]. Disse forbindelser er involveret i tarm AhR-ekspression, der er nødvendig for vedligeholdelsen af ​​medfødte lymfoide celler og intraepiteliale lymfocytter. Disse fund viser en vigtig sammenhæng mellem kostfaktorer, AhR, og tarmimmunitet. Efterfølgende viste undersøgelser at flere forbindelser fra naturlige produkter, såsom I3C, curcumin, quercetin, resveratrol, 7,8-dihydrorutacarpin, dibenzoylmethan og carotenoider (canthaxanthin, astaxanthin og -apo-8′-carotenal), kunne binder kompetitivt til AhR og/eller medierer ekspressionen af ​​AhR-afhængige gener [116, 117, 123, 126].

Polyfenoler er udbredte forbindelser i hele planteriget [127]. Det er kendetegnet ved at bruge en klassisk phenolring kemisk struktur. Ifølge mængderne af phenolringe i forbindelser og den tilgang, de bruger, er polyphenoler opdelt i 5 kategorier: flavonoider, phenolsyrer, stilbener, lignaner og tanniner [128]. Flavonoider og phenolsyrer er de mest udbredte polyphenoler i den daglige kost og kan yderligere opdeles i flere kategorier baseret på oxidationsgraden af ​​oxygenheterocyklussen, herunder flavonoler, flavonoler, flavanoner, flavoner, isoflavoner, proanthocyanidiner og anthocyaniner [128]. Flavonoider fra naturlige produkter udgør den største kategori af AhR-ligander [117, 129, 130]. Flavonoider, såsom kaempferol, (–)-epigallocatechin gallat, luteolin, myricetin, epigallocatechin, morin, galangin, eriodictyol, tangeritin, apigenin og naringenin, er for det meste AhR-antagonister, men nogle af dem, herunder chrysin, baicalein, quercemintin, querceintin icariin, tangeritin og tamarixetin er AhR-agonister [116, 117, 126]. Ud over at spille sammen med AhR er mange flavonoider også substrater for CYP1A1. Disse flavonoider er vidt udbredt i medicinske planter, frugter, grøntsager og teer, og flavonoidkoncentrationer i humant blod er i det lave mikromolære område, niveauer tilstrækkelige til at hæmme/aktivere AhR [116]. Det er således ikke overraskende, at ekstrakterne af mange naturlige produkter udviser AhR-agonist- og/eller antagonistaktivitet. Derfor inkluderer naturlige produkter almindeligvis AhR-ligander eller naturlige produkter, der kan omdannes til AhR-ligander, og som sådan er flavonoider den største klasse af naturlige AhR-ligander, der er tilgængelige for mennesker og dyr. Flere beviser har vist, at polyphenoler, især flavonoider, som modulatorer af AhR, er meget brugt til regulering af tarmens immunsystem og tumorbehandling [116-118, 131, 132], men kun adskillige undersøgelser har rapporteret, at naturlige produkter regulerer AhR ved nyreskade.

Aristolochic syrer, såsom aristolochic acid I (AAI) og aristolochic acid II, med strukturen af ​​nitrophenolthren carboxylsyrer, er den vigtigste aktive komponent i Aristolochia arter [133]. Aristolochic syrer var kendt for at have anti-inflammatoriske egenskaber, indtil den første årsag til nefropati blev fundet i Belgien, som nu betragtes som aristolochic acid nefropati (AAN) [134].

AA eksponering blev for nylig impliceret i Balkan endemisk nefropati og forbundet med urotelial cancer [135, 136]. Mekanismen afslørede, at AAI-medieret nefrotoksicitet er forbundet med mangelfuld leverspecifik NADPH-cytochrom P450-reduktase, og induktionen af ​​CYP1A sænker signifikant AAI-induceret nyretoksicitet [134]. Baicalin lindrer signifikant AAI-medieret nyretoksicitet via AhR-afhængig CYP1A1- og CYP1A2-induktion i leveren [137]. Tanshinon I fremmer AAI-metabolisme og forhindrer AAI-medieret nyreskade ved induktion af hepatisk CYP1A1 og CYP1A2 in vivo [138].

Cistancheer en af ​​ni udødelige lægemidler mod kronisk nyresygdom

Det er blevet registreret som et nærende medicinsk materiale af højeste kvalitet siden oldtiden. Og det er blevet brugt som en medicinsk ingrediens i menneskehedens historie i mere end 2,000 år. kan fremme spredningen af ​​nyreceller og reducere nyrecelleapoptose.Cistanchehar virkningerne af at styrke nyrerne, behandle nyreinfektioner, behandle nefritis og nyresvigt. Baseret på dets effektivitet er det blevet meget brugt i medicinal-, sundheds- og kosmetikindustrien.

Afsluttende bemærkninger

Oprindeligt blev AhR opdaget som et kemisk-sansende signalmolekyle, der medierede de giftige reaktioner fra miljøforurenende stoffer. I de senere år har stigende undersøgelser af AhR-ligander vidnet om en uovertruffen udvidelse fra eksogene toksiske reaktioner til mange biologiske og medicinrelaterede områder, såsom cancer, immunitetsregulering, hjerte-kar-sygdomme og nyresygdom, AhR-signalering udviser en række biologiske funktioner som har udvidet sin klassiske transkriptionelle funktion til reguleringen af ​​den cytosoliske signalvej og besidder nye endogene ligander, der kan binde til og aktivere AhR-afhængig genekspression. Selvom de nyligt rapporterede AhR-ligander er udvidet meget, er mange relaterede undersøgelser af AhR stadig meget udfordrende, og der bør gøres en stor indsats i fremtiden.

For det første kunne den strukturelle identifikation af AhR-ligander give indsigt i nye eksogene og endogene ligander af AhR, selvom fraktioneringstilgange af biologiske prøver ikke kunne identificere mange endogene ligander i fortiden, giver den seneste udvikling af høj-throughput, hurtige og følsomme metabolomiske tilgange veje til identifikation, isolering og karakteristika af nye AhR-ligander fra spormængder af komplekse matricer og biologiske prøver. Metabolomics og lipidomics er med succes blevet brugt til at opdage og identificere en række nye endogene AhR-ligander, især aromatiske kulbrinteholdige metabolitter (uremiske toksiner), i både dyremodeller og patienter med kronisk nyresygdom [50,139-143]. Samlet set vil karakterisering af spektret af endogene AhR-ligander give nye molekylære og biokemiske mekanismer, hvorved ligander kan inducere AhR-aktivering.

For det andet er naturlige produkter blevet brugt i vid udstrækning til forebyggelse og intervention af et utal af sygdomme verden over. Efterforskere afslørede en spændende tendens i lægemiddeludvikling, der begyndte i det 2. århundrede: en tilbagevenden til naturen som en kilde til nye potentielle midler [144,145]. Naturlige produkter besidder en bred vifte af bioaktiviteter og var en kontinuerlig kilde til nye lægemidler, der bidrog til cirka 46 procent af lægemidler godkendt af Food and Drug Administration fra 1981 til 2014 [146-149]. De ovennævnte undersøgelser har vist, at flavonoider er AhR-antagonister eller -agonister. Flavonoider er vidt udbredt i naturlige produkter såsom lægeplanter, frugter, grøntsager og te. Til dato er mere end 15,000 flavonoider blevet identificeret fra naturlige produkter[150]. På grund af deres betydning i reguleringen af ​​AhR-aktivitet bør der gøres en stor indsats for yderligere at undersøge reguleringen af ​​flavonoider på AhR-aktivitet. En bedre forståelse af deres kemiske strukturer og AhR biologiske aktivitet vil være af betydning for at afdække deres videre potentiale som terapeutiske lægemidler og deres molekylære mekanisme.

For det tredje aktiverer uremiske toksiner fra tryptofanmetabolisme og dioxiner fra miljøforurenende stoffer AhR-signalvejen. Disse toksiner inducerer leukocytaktivering og endothelial dysfunktion, hvilket forårsager trombose og inflammation samt øget vaskulær oxidativ stress. Uremiske toksiner fra tryptofanmetabolisme, der aktiverer AhR, forklarer, hvordan disse toksiner bidrager til CVD hos patienter med kronisk nyresygdom. Disse mekanismer for toksicitet af uremiske toksiner kan give nye potentielle terapeutiske tilgange rettet mod AhR-aktivering. Selvom flere eksperimenter har undersøgt forholdet mellem AhR-aktivitet og forskellige nyresygdomme ved at analysere målgenerne for AhR i både dyremodeller og patienter med kronisk nyresygdom, er AhR i nyresygdom stadig i sin vorden sammenlignet med cancer og immunsygdom. Et stort antal metabolitter, især uremiske toksiner, er blevet identificeret ved high-throughput metabolomics, selvom antallet er utilstrækkeligt. Der bør udføres yderligere undersøgelser af virkningen af ​​nye metabolitter på AhR-aktivitet. Derudover kan AhR-vejen interagere med Wnt/-catenin, transformerende vækstfaktor-/knoglemorfogenetisk protein og Notch-signalveje samt tyrosinkinase-receptorveje, herunder vaskulær endotelvækstfaktorreceptor, keratinocytvækstfaktorreceptor og epidermal vækst faktor receptor, i flere humane sygdomme [118]. Mange undersøgelser har veldokumenteret, at det transformerende vækstfaktor-/knoglemorfogenetiske protein, Wnt/-catenin, Notch-signalering og tyrosinkinasereceptorveje er involveret i kronisk nyresygdom[151,152]. Få undersøgelser har vist, om AhR kan interagere med disse signalveje ved nyresygdom.

Endelig, uanset de lovende translationelle og kliniske anvendelser af AhR, er det meste af den viden, der i øjeblikket er tilgængelig om dets fysiopatologiske funktion, blevet demonstreret ved at bruge dyremodeller, hvilket har ført til visse begrænsninger for den direkte overførsel af resultater til patienter. En stor indsats vil helt sikkert fokusere på validering af data fra dyreforsøg til klinisk anvendelse i fremtiden, og systembiologi, herunder genomik, transkriptomik, proteomik, metabolomik og lipidomik, vil højst sandsynligt spille en vigtig rolle i studier af AhR. Det er spændende områder for fremtidige studier. Det er meget sandsynligt, at fremtidige undersøgelser vil give nye diagnostiske og prognostiske tilgange til komplekse menneskelige sygdomme og kan etablere nye terapeutiske strategier rettet mod AhR-aktivering.

cistanchekanbehandle nyresygdom forbedre nyrefunktionen

Finansiering

Denne undersøgelse blev støttet af NationalNaturaScience Foundation of China (Nos81673578,8187298S5).

Tilgængelighed af data og materialer

Ikke anvendelig

Etisk godkendelse og samtykke til deltagelse

Ikke anvendelig

Samtykke til offentliggørelse

Ikke anvendelig

Konkurrerende interesser

Forfatterne diskuterer, at de har konkurrerende interesser

Referencer

1. Denison MS, Nagy SR. Aktivering afaryl carbonhydrid receptoraf strukturelt forskellige eksogene og endogene kemikalier. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:309-34.

2. Roger HM, Licht TR. Mikrobielle tryptofankatabolitter i sundhed og sygdom. Nat Commun. 2018;9:3294.

3. Tete A, Gallais I, Imran M, Chevonne M, Liamin M, Sparfel L, Bucher S, Burel A, Podechard N, Appenzeller BMR, et al. Mekanismer involveret i døden af ​​steatotiske WIF-B9 hepatocytter co-eksponeret for benzo[a] pyren og ethanol: en mulig nøglerolle for xenobiotisk metabolisme og nitrogenoxid. Free Radic Biol Med. 2018;129:323-37.

4. Denison MS, Vella LM. Den hepatiske Ah-receptor for 2,3,7,8-tetrarch-rodibenzo-p-dioxin: artsforskelle i subunit-dissociation. Arch Biochem Biophys. 1990;277:382-8.

5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. Elimination af dysfunktionelle mitokondrier gennem mitofagi undertrykker benzo[a]pyren-induceret apoptose. Free Radic Biol Med. 2017;112:452–63.

6. Forman HJ, Finch CE. En kritisk gennemgang af assays for farlige komponenter af luftforurening. Free Radic Biol Med. 2018;117:202-17.

7. Hankinson O. Thearyl carbonhydrid receptorkompleks. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:307-40.

8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. Transskriptionsfaktoren EPAS1 forbinder DOCK8-mangel med atopisk hudbetændelse via IL -31 induktion. Nat Commun. 2017;8:13946.

9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. Den fedme-relaterede patologi og Th17-celler. Cell Mol Life Sci. 2017;74:1231-45.

10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Z, Han ZG, Tong L, Fan Z. WASH opretholder NKp46(plus ) ILC3-celler ved at fremme AHR-ekspression. Nat Commun. 2017;8:15685.

11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. Beskyttende virkninger af kaffe mod oxidativ stress induceret af tobakskræftfremkaldende stof benzoapyren. Free Radic Biol Med. 2017;108:66–76.

12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Enkeltcelleanalyse af kynurenin og System L aminosyretransport i T-celler. Nat Commun. 2018;9:1981.

13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M, et al. RORgammat-hæmning retter sig selektivt mod IL-17-producerende iNKT- og gamma-delta-T-celler beriget i spondyloarthritis-patienter. Nat Commun. 2019;10:9.

14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Forbedring af tarmbarrierens integritet af en mikrobiel metabolit gennem Nrf2-vejen. Nat Commun. 2019;10:89.

15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Aktivering af Nrf2 dæmper forsinket gastrisk tømning i fedme-induceret diabetiske (T2DM) hunmus. Free Radic Biol Med. 2019;135:132-43.

16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C, et al. Detaryl carbonhydrid receptormedierer tobaksinduceret PD-L1-ekspression og er forbundet med respons på immunterapi. Nat Commun. 2019;10:1125.

17. Jaeger C, Tischkau SA. Rolle afaryl carbonhydrid receptori døgnrytmeafbrydelse og metabolisk dysfunktion. Sundhedsindsigt i miljøet. 2016;10:133–41.

18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray IA, Tanaka N, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, et al. Persistente organiske forurenende stoffer modificerer tarmmikrobiota-værts metaboliske homeostase hos mus igennemaryl carbonhydrid receptor aktivering. Miljøsundhedsperspektiv. 2015;123:679-88.

19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano M, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski P, Goralczyk K, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP, et al. Interaktioner mellem polymorfier iaryl carbonhydrid receptorsignalvej og eksponering for persistente klororganiske forurenende stoffer påvirker menneskelig sædkvalitet. Reprod Toxicol. 2014;49:65–73.

20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. AhR og SHP regulerer phosphatidylcholin og S-adenosyl-methionin niveauer i en-carbon cyklussen. Nat Commun. 2018;9:540.

21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Aktivering af Ah-receptorsignaltransduktionsvejen med bilirubin og biliverdin. Arch Biochem Biophys. 1998;357:155-63.

22. Flaveny CA, Murray IA, Chiaro CR, Perdew GH. Ligandselektivitet og genregulering af mennesketaryl carbonhydrid receptorhos transgene mus. Mol Pharmacol. 2009;75:1412-20.

23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomics': forståelse af levende systemers metaboliske reaktioner på patofysiologiske stimuli via multivariat statistisk analyse af biologiske NMR-spektroskopiske data. Xenobiotika. 1999;29:1181-9.

24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Betydningsestimering for metabolomiske annotationer i stor skala ved spektral matchning. Nat Commun. 2017;8:1494.

25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. UPLC-baserede metabonomiske applikationer til at opdage biomarkører for sygdomme i klinisk kemi. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: ny indsigt i den biokemiske mekanisme for lipidmetabolisme og dysreguleringsassocieret sygdom. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics-applikationer til opdagelse af sygdomsbiomarkører i pattedyrsmodeller. Biomark Med. 2015;9:153–68.

28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomisk anvendelse i toksicitetsevaluering og toksikologisk biomarkøridentifikation af naturprodukt. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

29. Gar C, Rottenkolber M, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner A. Serum- og plasmaaminosyrer som markører for prædiabetes, insulinresistens og hændelig diabetes. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;55:21–32.

30. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomics ved dyslipidæmi. Adv Clin Chem. 2014;66:101-19.

31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Lipidomics-applikationer til at opdage biomarkører for sygdomme i klinisk kemi. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.

32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Ultra-performance væskekromatografi-massespektrometri er en følsom og kraftfuld teknologi til lipidomiske applikationer. Chem Biol Interact. 2014;220:181-92.

33. Zhao YY, Lin RC. UPLC-MSE-applikation i sygdomsbiomarkøropdagelse: opdagelserne i proteomik til metabolomik. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bach Mann BO. Opdagelse af humane celleselektive effektormolekyler ved hjælp af single-celle multipleks aktivitet metabolomics. Nat Commun. 2018;9:39.

.

35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. Omprogrammering af metabolomet redder retinal degeneration. Cell Mol Life Sci. 2018;75:1559-66.

36. Hayton S, Maker GL, Mullaney I, Trengove RD. Eksperimentelt design og rapporteringsstandarder for metabolomiske undersøgelser af pattedyrscellelinjer. Cell Mol Life Sci. 2017;74:4421-41.

37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R, et al. Blodmetabolomiske fingeraftryk er tydeligt ved raske koronar- og stenosing- eller mikrovaskulær iskæmisk hjertesygdom. J Transl Med. 2017;15:112.

38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Effekt af Agosta 4,6,8(14),22-terræn-3-en (en) på adenin-induceret kronisk nyresvigt rotte: en serummetabonomisk undersøgelse baseret på ultra-performance væskekromatografi/høj- følsomhedsmassespektrometri kombineret med MassLynx i-FIT-algoritme. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Urinmetabonomisk undersøgelse af overfladelaget af Poria cocos som en effektiv behandling af kronisk nyreskade hos rotter. J Ethnopharmacol. 2013;148:403-10.

40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Nyremetabolisk profilering af tidlig nyreskade og renobeskyttende effekter af Poria cocos epidermis ved hjælp af UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Anal. 2013;81–82:202–9.

41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP, et al. Identifikation af serummetabolitter associeret med kronisk nyresygdomsprogression og anti-fibrotisk effekt af 5-methoxytryptophan. Nat Commun. 2019;10:1476.

42. Zhao YY. Metabolomics ved kronisk nyresygdom. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69.

43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Kombineret klinisk fænotype og lipidomisk analyse afslører virkningen af ​​kronisk nyresygdom på lipidmetabolisme. J Proteome Res. 2017;16:1566-78.

44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Forbindelsen mellem fænotype og fedtsyremetabolisme ved fremskreden kronisk nyresygdom. Nephrol skivetransplantation. 2017;32:1154–66.

45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomics indsigt i aktiveret redox-signalering og lipidmetabolismedysfunktion i kronisk nyresygdomsprogression. Redox Biol. 2016;10:168–78.

46. ​​Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Fjernelse af uremiske retentionsprodukter ved hæmodialyse er koblet med det vilkårlige tab af vitale metabolitter. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Implikation af tarmmikrobiota-metabolitter i kardiovaskulære og metaboliske sygdomme. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3977-90.

48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Gen- og proteinekspressioner og metabolomics udviser aktiveret redox-signalering, og Wnt/-catenin-vejen er forbundet med metabolitdysfunktion hos patienter med kronisk nyresygdom. Redox Biol. 2017;12:505–21.

49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L, et al. Aktiverede NF-KB/Nrf2- og Wnt/-catenin-veje er forbundet med lipidmetabolisme hos patienter med kronisk nyresygdom med mikroalbuminuri og makroalbuminuri. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317-32.

50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Serummetabonomisk undersøgelse af adenin-induceret kronisk nyresvigt hos rotter ved ultra-performance væskekromatografi kombineret med quadrupol time-of-flight massespektrometri. Biomarkører. 2012;17:48–55.

51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Gennemgang af uremiske toksiner: klassificering, koncentration og interindividuel variabilitet. Nyre Int. 2003;63:1934-43.

52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A. Normale og patologiske koncentrationer af uremiske toksiner. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258-70.

53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Tryptophan-metabolitter kynurenin og serotonin regulerer fibroblastaktivering og fibrose. Cell Mol Life Sci. 2018;75:3663-81.

54. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Unormal kynurenin-vej for tryptofan-katabolisme i hjerte-kar-sygdomme. Cell Mol Life Sci. 2017;74:2899-916.

55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Indolamin 2,3-dioxygenase 2 (IDO2) og kynurenin-vejen: egenskaber og potentielle roller i sundhed og sygdom. Aminosyrer. 2013;45:1319–29.

56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang H, Dong W, Jin X, et al. Blokering af IDO kynurenine-AhR metaboliske kredsløb ophæver IFN- -induceret immunologisk dvale af tumorgenpopulerende celler. Nat Commun. 2017;8:15207.

57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Tarmmikrobiotaændringer i de ekstreme årtier af menneskets liv: et fokus på 100-årige. Cell Mol Life Sci. 2018;75:129–48.

58. Li G, Young KD. Indolproduktion af tryptophanase TnaA i Escherichia coli bestemmes af mængden af ​​eksogen tryptofan. Mikrobiologi. 2013;159:402-10.

59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana EM, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Det uremiske toksin 3-indoxylsulfat er en potent endogen agonist for menneskeraryl carbonhydrid receptor. Biokemi. 2010;49:393-400.

60. Addi T, Dou L, Burley S. Tryptophan-afledte uremiske toksiner og trombose ved kronisk nyresygdom. Toksiner. 2018;10:412.

61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Mikrobiom-afledte tryptofan-metabolitter og deresaryl carbonhydrid receptor-afhængige agonist- og antagonistaktiviteter. Mol Pharmacol. 2014;85:777–88.

62. Hubbard TD, Murray IA, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda K, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Tilpasning af mennesketaryl carbonhydrid receptorat fornemme mikrobiota-afledte indoler. Sci Rep. 2015;5:12689.

63. Weems JM, Yost GS. 3-Methylindolmetabolitter inducerer lunge-CYP1A1- og CYP2F1-enzymer ved henholdsvis AhR- og ikke-AhR-mekanismer. Chem Res Toxicol. 2010;23:696-704.

64. Rooks MG, Garrett WS. Tarmmikrobiota, metabolitter og værtsimmunitet. Nat Rev Immunol. 2016;16:341-52.

65. Li DY, Tang WHW. Den medvirkende rolle af tarmmikrobiota og deres metabolitter mod kardiovaskulære komplikationer ved kronisk nyresygdom. Semin Nephrol. 2018;38:193-205.

66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Kronisk nyresygdom ændrer tarmens mikrobielle fora. Nyre Int. 2013;83:308–15.

67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Mikrobiom-metabolom afslører bidraget fra tarm-nyre-aksen til nyresygdom. J Transl Med. 2019;17:5.

68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. Mikrobiom-metabolomics afslører tarmmikrobiota forbundet med glycin-konjugerede metabolitter og polyaminmetabolisme ved kronisk nyresygdom. Cell Mol Life Sci. 2019.

69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. Unilateral ureteral obstruktion forårsager tarmmikrobiel dysbiose og metabolomforstyrrelser, der bidrager til tubulointerstitiel fibrose. Exp Mol Med. 2019;51:38.

70. Iu M, Zago M, Rico de Souza A, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. RelB dæmper cigaretrøgekstrakt-induceret apoptose i forbindelse med transkriptionel regulering afaryl carbonhydrid receptor. Free Radic Biol Med. 2017;108:19–31.

71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P, et al. AhR-sansning af bakterielle pigmenter regulerer det antibakterielle forsvar. Natur. 2014;512:387–92.

72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Aryl carbonhydrid receptoraktivering ved kronisk nyresygdom: rolle af uremiske toksiner. Nephron. 2017;137:1-7.

73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S. Thearyl carbonhydrid receptor-aktiverende virkning af uremiske toksiner fra tryptofanmetabolisme: et nyt koncept til at forstå kardiovaskulære komplikationer af kronisk nyresygdom. Toksiner. 2014;6:934–49.

74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier A, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, et al. Indoliske uremiske stoffer øger vævsfaktorproduktionen i endotelceller ved ataryl carbonhydrid receptorvej. Nyre Int. 2013;84:733–44.

75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosenberg AZ, Kopp JB. Podocytskade forårsaget af indoxylsulfat, et uremisk toksin og aryl-carbonhydrid-receptorligand. PLoS ONE. 2014;9:e108448.

76. Hamano H, Ikeda Y, Watanabe H, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Ishizawa K, et al. Det uremiske toksin indoxylsulfat interfererer med jernmetabolismen ved at regulere hepcidin ved kronisk nyresygdom. Nephrol skivetransplantation. 2018;33:586–97.

77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi M, Yamazaki J, Morita T. Aktivering af arylcarbonhydridreceptor medierer indoxylsulfat-induceret monocytkemoattraktant protein-1-ekspression i humane endotelceller fra navlestrengsvenen. Circ J. 2013;77:224–30.

78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fal-lague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B, et al. Den kardiovaskulære effekt af det uremiske opløste stof indol-3 eddikesyre. J Am Soc Nephrol. 2015;26:876-87.

79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Øget indolamin 2,3-dioxygenase (IDO) aktivitet og forhøjede serumniveauer af tryptophan katabolitter hos patienter med kronisk nyresygdom: en mulig sammenhæng mellem kronisk inflammation og uræmiske symptomer. Nephrol skivetransplantation. 2009;24:1901-8.

80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Forhøjede niveauer af perifert kynurenin nedsætter knoglestyrken hos rotter med kronisk nyresygdom. Front Physiol. 2017;8:836.

81. Dou L, Poitevin S, Sallee M, Addi T, Gondolin B, McKay N, Denison MS, Jourde-Chiche N, Duval-Sabatier A, Cerini C, et al. Aryl-carbonhydrid-receptor aktiveres hos patienter og mus med kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2018;93:986-99.

82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Bal-cells M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP, et al. Arylcarbonhydridreceptoren er en kritisk regulator af vævsfaktorstabilitet og et antitrombotisk mål ved uræmi. J Am Soc Nephrol. 2016;27:189-201.

83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ, et al. Indoxylsulfat (IS)-medieret immundysfunktion fremkalder endotelskader hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Sci Rep. 2017;7:3057.

84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Knockout af aryl-carbonhydrid-receptoren resulterer i forskellige hepatiske og renale fænotyper hos rotter og mus. Toxicol Appl Pharmacol. 2013;272:503-18.

85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes Iii RC, Ramos KS. Cytotoksiske responsprofiler af dyrkede nyreepitelceller og mesenkymale celler til udvalgte aromatiske kulbrinter. Toxicol in vitro. 1998;12:219-32.

86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Aryl-carbonhydridreceptoragonist, leflunomid, beskytter den iskæmisk-reperfunderede nyre: Tregs og stamcellers rolle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012;303:R1136–46.

87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Akkumulering af indoxylsulfat i OAT1/3-positive tubulære celler i nyrer hos patienter med kronisk nyresvigt. J Ren Nutr. 2006;16:199-203.

88. Niwa T, Takeda N, Tatematsu A, Maeda K. Akkumulering af indoxylsulfat, en hæmmer af lægemiddelbinding, i uremisk serum som demonstreret ved indre overflade omvendt-fase væskekromatografi. Clin Chem. 1988;34:2264-7.

89. Deguchi T, Nakamura M, Tsutsumi Y, Suenaga A, Otagiri M. Farmakokinetik og vævsfordeling af uræmisk indoxylsulfat i rotter. Biopharm Drug Dispos. 2003;24:345-55.

90. Sindhu RK, Vaziri ND. Opregulering af cytokrom P450 1A2 ved kronisk nyresvigt: spiller oxideret tryptofan en rolle? Adv Exp Med Biol. 2003;527:401-7.

91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Distinkt respons på dioxin i en arylcarbonhydridreceptor (AHR)- humaniseret mus. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:5652-7.

92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. Serum aryl carbonhydrid receptor transaktiverende aktivitet er forhøjet hos type 2 diabetes patienter med diabetisk nefropati. J Diabetes Undersøgelse. 2013;4:483-91.

93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC, et al. Aryl-carbonhydridreceptormangel dæmper oxidativ stress-relateret mesangial celleaktivering og makrofaginfiltration og ekstracellulær matrixakkumulering ved diabetisk nefropati. Antioxid redox signal. 2016;24:217–31.

94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Indoxylsulfat nedregulerer Mas-receptoren via aryl-carbonhydridreceptor/nuklear faktor-KB og inducerer celleproliferation og vævsfaktor ekspression i vaskulære glatte muskelceller. Nephron. 2016;133:205–12.

95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa T. Indoxylsulfat nedregulerer ekspression af Mas-receptor via OAT3/AhR/Stat3-vejen i proksimale tubulære celler. PLoS ONE. 2014;9:e91517.

96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. Indoxylsulfat-induceret aktivering af (pro)reninreceptor fremmer celleproliferation og vævsfaktorekspression i vaskulær glat muskelceller. PLoS ONE. 2014;9:e109268.

97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov A, Rogiers A, et al. Vedvarende aktivering af aryl-carbonhydridreceptor-transkriptionsfaktoren fremmer resistens over for BRAF-hæmmere ved melanom. Nat Commun. 2018;9:4775.

98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Aktivering af aryl-carbonhydridreceptor fremmer invasion af klarcellet nyrecellekarcinom og er forbundet med dårlig prognose og cigaret røg. Int J Kræft. 2015;137:299-310.

99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. Matrixmetalloproteinase-13-hæmmeren periodic acid ZI forbedrer nyrefibrose ved at mindske epitel-mesenkymal overgang. Mol Nutr Food Res. 2019;63:e1900132.

100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Aktivering af aryl-carbonhydridreceptorvejen øger cancercelleinvasion ved at opregulere MMP-ekspressionen og er forbundet med dårligt prognose ved urotelkræft i øvre urinveje. Karcinogenese. 2010;31:287-95.

101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Transkriptionel regulering af organisk aniontransporterende polypeptid SLCO4C1 som en ny terapeutisk modalitet til forebyggelse af kronisk nyresygdom. J Pharm Sci. 2011;100:3696-707.

102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. miR-125b transkriptionelt øget med Nrf2 hæmmer AhR-repressor, som beskytter nyren mod cisplatin-induceret skade. Celledød Dis. 2013;4:e899.

103. Zhao YY. Traditionel anvendelse, fytokemi, farmakologi, farmakokinetik og kvalitetskontrol af Polyporus umbellatus (Pers.) Fries: en gennemgang. J Ethnopharmacol. 2013;149:35–48.

104. Tian T, Chen H, Zhao YY. Traditionel anvendelse, fytokemi, farmakologi, toksikologi og kvalitetskontrol af Alisma Orientale (Sam.) Julep: en anmeldelse. J Ethnopharmacol. 2014;158:373-87.

105. Chen H, Tian T, Miao H, Zhao YY. Traditionel anvendelse, fermentering, fotokemi og farmakologi af Phellinus linteus en anmeldelse. Fitoterapia. 2016;113:6–26.

106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. Portikosyre A øger melatoninhæmningen af ​​AKI-til-kronisk nyresygdomsovergang ved at regulere Gas6/Axl-NF-KB/Nrf2-aksen. Free Radic Biol Med. 2019;134:484-97.

107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Nye inhibitorer af de cellulære renin-angiotensin-systemkomponenter, porikosyrer, mål Smad3-phosphorylering og Wnt/-catenin-vejen mod nyrefibrose. Br J Pharmacol. 2018;175:2689-708.

108. Gong X, Sucher NJ. Behandling af slagtilfælde i traditionel kinesisk medicin (TCM): udsigter til lægemiddelopdagelse og -udvikling. Trends Pharma‑col Sci. 1999;20:191-6.

109. Hao H, Zheng X, Wang G. Indsigt i lægemiddelopdagelse fra naturmedicin ved hjælp af omvendt farmakokinetik. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:168-77.

110. Jiang WY. Terapeutisk visdom i traditionel kinesisk medicin: et perspektiv fra moderne videnskab. Trends Pharmacol Sci. 2005;26:558-63.

111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Farmakologiske værktøjer til udvikling af traditionel kinesisk medicin. Trends Pharmacol Sci. 2013;34:620–8.

112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Naturlige produkter mod renin-angiotensin-systemet til antifibrotisk behandling. Eur J Med Chem. 2019;179:623-33.

113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Småmolekylehæmmere af epitel-mesenkymal overgang til behandling af cancer og fibrose. Med Res Rev. 2019.

114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Små molekyler fra naturlige produkter målretter Wnt/-catenin-vejen som en terapeutisk strategi. Biomed Pharmacother. 2019;117:108990.

115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Redox-signalering i aldrende nyrer og mulighed for terapeutisk intervention gennem naturlige produkter. Free Radic Biol Med. 2019;141:141-9.

116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Mekanismer og terapeutiske udsigter for polyphenoler som modulatorer af arylcarbonhydridreceptoren. Mad funktion. 2017;8:1414-37.

117. Shinde R, McGaha TL. Aryl-carbonhydridreceptoren: forbinder immunitet til mikromiljøet. Trends Immunol. 2018;39:1005-20.

118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. Aryl-carbonhydridreceptoren i krydsfeltet mellem signalnetværk med terapeutisk værdi. Pharmacol Ther. 2018;185:50–63.

119. Kalthof S, Strassburg CP. Bidrag af humane UDP-glucuronic-sialyltransferaser til antioxidanteffekterne af propolis, artiskok og silymarin. Fytomedicin. 2019;56:35–9.

120. Wattenberg LW, Loub WD. Inhibering af polycyklisk aromatisk kulbrinte-induceret neoplasi af naturligt forekommende indoler. Cancer Res. 1978;38:1410-3.

121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Aromatiske carbonhydridrespons-receptoragonister genereret fra indol- 3-carbinol in vitro og in vivo: sammenligninger med 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxin. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:9543-7.

122. Lamas B, Natividad JM, Sokol H. Aryl-carbonhydridreceptor og tarmimmunitet. Mucosal Immunol. 2018;11:1024–38.

123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. To sandsynlige mål for anti-cancer-effekten af ​​indolderivater fra korsblomstrede grøntsager: PI3K/Akt/mTOR-signalvej og aryl-carbonhydridreceptoren. Semin Cancer Biol. 2017;46:132–7.

124. Esser C, Rannug A. Arylcarbonhydridreceptoren i barriereorganfysiologi, immunologi og toksikologi. Pharmacol Rev. 2015;67:259–79.

125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Biosyntese af glucosinolater – genopdagelse og videre. Trends Plant Sci. 2010;15:283-90.

126. Mohammadi-Bardbori A, Bengtsson J, Rannug U, Rannug A, Wincent E. Quercetin, resveratrol og curcumin er indirekte aktivatorer af arylcarbonhydridreceptoren (AHR). Chem Res Toxicol. 2012;25:1878-84.

127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Systematisk analyse af indholdet af 502 polyphenoler i 452 fødevarer og drikkevarer: en anvendelse af phenol-explorer-databasen. J Agric Food Chem. 2010;58:4959-69.

128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Ændringer af diætflavonoider mod forbedret bioaktivitet: en opdatering om struktur-aktivitetsforholdet. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58:513–27.

129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS, et al. Strukturafhængig modulering af aryl-carbonhydridreceptor-medierede aktiviteter af flavonoider. Toxicol Sci. 2018;164:205-17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Naturlige flavonoider i kosten behandler kræft ved at målrette mod aryl-carbonhydrid-receptorer. Crit Rev Toxicol. 2019.

131. Androutsopoulos VP, Papakyriakou A, Vourloumis D, Tsatsakis AM, Spandidos DA. Kostflavonoider i cancerterapi og forebyggelse: substrater og hæmmere af cytochrom P450 CYP1-enzymer. Pharma-col Ther. 2010;126:9–20.

132. Chen AY, Chen YC. En gennemgang af kosten flavonoid, kaempferol om menneskers sundhed og cancer kemoforebyggelse. Food Chem. 2013;138:2099-107.

133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomisk analyse afslører sammenhængen mellem lipid-abnormiteter og oxidativt stress, inflammation, fibrose og Nrf2-dysfunktion i aristolochinsyre-induceret nefropati. Sci Rep. 2015;5:12936.

134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Aristolochic acid nefropati: et verdensomspændende problem. Nyre Int. 2008;74:158-69.

135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Naturlig forekommende aristolochinsyreanaloger og deres toksicitet. Nat Prod Rep. 2014;31:676–93.

136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Ætiologi af Balkan endemisk nefropati: en opdatering om eksponeringsmekanismer for aristolochic syrer. Chem Res Toxicol. 2018;31:1109-10.

137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin beskytter mus mod aristolochic syre I-induceret nyreskade ved induktion af CYP1A gennem den aromatiske carbonhydridreceptor. Int J Mol Sci. 2015;16:16454-68.

138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I beskytter mus mod aristolochinsyre I-induceret nyreskade ved induktion af CYP1A. Environ Toxicol Pharmacol. 2013;36:850–7.

139. Zhao YY, Lin RC. Metabolomics i nefrotoksicitet. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.

140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: ny indsigt i nyresygdom. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

141. Hocher B, Adamski J. Metabolomics til klinisk brug og forskning i kronisk nyresygdom. Nat Rev Nephrol. 2017;13:269–84.

142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Urinmetabonomisk undersøgelse af biokemiske ændringer i en eksperimentel model for kronisk nyresvigt med adenin baseret på UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012;413:642–9.

143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomiske signaturer af kronisk nyresygdom af forskellige ætiologier hos rotter og mennesker. J Proteome Res. 2016;15:3802-12.

144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Naturlige produkter som kilde til antifibrotisk terapi. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–52.

145. Moloney MG. Naturlige produkter som kilde til nye antibiotika. Trends Pharmacol Sci. 2016;37:689-701.

146. Newman DJ, Cragg GM. Naturprodukter som kilder til nye lægemidler fra 1981 til 2014. J Nat Prod. 2016;79:629-61.

147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Regner med naturlige produkter til lægemiddeldesign. Nat Chem. 2016;8:531-41.

148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. Genopkomsten af ​​naturlige produkter til lægemiddelopdagelse i genomics-æraen. Nat Rev Drug Discov. 2015;14:111-29.

149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Naturlige produkter og naturlige produkt-afledte lægemidler i kliniske forsøg. Nat Prod Rep. 2014;31:1612–61.

150. Xiao J. Diætetiske flavonoidaglyconer og deres glykosider: hvilke viser bedre biologisk betydning? Crit Rev Food Sci Nutr. 2017;57:1874-905.

151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Udviklingssignalveje i nyrefibrose: Rollerne som Notch, Wnt og Hedgehog. Nat Rev Nephrol. 2016;12:426–39.

152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. Den centrale rolle af dysregulering af TGF-/Smad i kronisk nyresygdomsprogression og potentielle mål for dets behandling. Biomed Pharmacother.

2018;101:670–81.