Journal of Toxicologic Pathology

AbstraktI den langsigtede sikkerhedstest af kemikalier for kræftfremkaldende egenskaber skal toksikologen være opmærksom på en række scenarier, hvor der opstår nyretubulitumorer eller deres forstadier, som ikke skyldes en kræftfremkaldende virkning af testartiklen. Situationer, der giver falsk positive resultater i nyrerne, omfatter forværring afkronisk progressiv nefropati(CPN) hos rotter, forvirring afatypisk tubuli hyperplasi(den obligatoriske forløber fornyretubuli tumor) med foci af benign CPN-relateret nyretubulicelleproliferation, inklusion af spontane tumorentiteter, såsom den amfofile-vakuolære tumor, i testartiklens tumortælling, muligheden for en sammenhæng mellem spontane former for tubulidilatation og nyretubulitumordannelse hos mus, og den formodede forudsigelse af kemisk induceret karyomegali for nyrekræft hos både rotter og mus. Eksempler på disse vildledende situationer beskrives og diskuteres.

NøgleordMus,nyretubuli tumorer, virkemåder, forchlorfenuron,cystiske tubuli.

KLIK HER FOR AT FÅ NATURLIGE ØKOLOGISKE CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREFUNKTION

Introduktion

I den langsigtede sikkerhedstest af kemikalier for kræftfremkaldende egenskaber, hvad enten det er nye lægemidler, medicinsk udstyr, industrikemikalier, agrokemikalier eller fødevaretilsætningsstoffer/ingredienser, bør toksikologen være opmærksom på flere situationer, hvor nyretubulitumorer eller deres forstadier opstår, ikke på grund af en kræftfremkaldende virkning af testartiklen. Situationer med potentiale til at producere falske positive resultater i gnaverens nyre omfatter forværring afkronisk progressiv nefropati(CPN) hos rotter; forvirring afatypisk tubuli hyperplasi, den obligatoriske forløber for nyretubulitumor, med foci af benign CPN-relateret nyretubulicelleproliferation; inklusion af spontane tumorentiteter såsom den amfofile vakuolære tumor i testartikeltumortællingen, herunder muligheden for en forbindelse mellem spontane former for tubulidilatation og renal tubulitumordannelse hos mus; og den formodede forudsigelse af kemisk induceret karyomegali for renal carcinogenicitet hos både rotter og mus.

En enhed, der ikke tages i betragtning her, er alfa-2u-globulin nefropati hos rotter. Mange forskellige kemikalier kan inducere nyretubulitumorer gennem induktion af øget ekspression og hepatisk sekretion af alfa-2u-globulin, som, når det bindes til det xenobiotiske middel, akkumuleres i den proksimale tubuli for at forårsage vedvarende epitelcelleskade og kompenserende celleomsætning . I dette tilfælde er tumorerne virkelig induceret af kemikaliet, men mekanismen, der understøtter nyretumorinduktionen, nemlig den ikke-kovalente binding af kemikaliet til alfa-2u-globulin, gælder ikke for mennesker, fordi mennesker gør ikke har et tilsvarende protein, som testartiklen kan binde sig til.

Undersøgelsen, der vil blive brugt til reference, er 1992 National Toxicology Program 2-år carcinogenicitetsbioassay af quercetin i gnavere1. Quercetin er en udbredt planteflavonol, som mennesker indtager. I denne undersøgelse var der en lav stigning i foci af renal tubuli hyperplasi og adenomer, og signifikant et enkelt carcinom, i højdosis hanrotter. Disse resultater førte til, at NTP klassificerede quercetin som tegn på kræftfremkaldende aktivitet hos hanrotter. Dette er i konflikt med de talrige publikationer, der udforsker de gavnlige hæmmende virkninger af quercetin.

1). Forværring af kronisk progressiv nefropati

Kronisk progressiv nefropatier en spontan sygdom, der almindeligvis påvirker rottenyre. Sygdommen begynder i en tidlig alder, sandsynligvis inden for et par måneder efter fødslen identificeres som sporadiske foci (figur 1) af basofile tubuliceller med iøjnefaldende basalmembran og overfyldte kerner2. Især hos hanrotter udvikler det sig ubønhørligt gennem midten af ​​livet for at optage mere og mere af nyreparenkymet, hvilket ofte forårsager kronisk nyresygdom i slutstadiet, når rotten bliver gammel. Avanceret, og især slutstadiet CPN, kan repræsentere en risikofaktor for udviklingen af ​​en lav til marginal forekomst af nyretubulitumorer. Dette er blevet påvist i kontrolrotter af Hard et al3.

Udviklingen af ​​CPN er markant påvirket af kost og kønshormoner. Højt proteinindhold i kosten og androgener er begge befordrende for CPN-sværhedsgraden. Der synes ikke at være nogen streng pendant til CPN hos mennesker, hverken patologisk eller biologisk. Fordi CPN så let påvirkes af kost og kønshormoner, kan det diskuteres, om kemisk forstærkning af spontan sygdoms sværhedsgrad kan betragtes som en bivirkning, der er relevant for risikovurdering.

Kemisk behandling kan forværre udviklingen af ​​CPN ved at øge den hastighed, hvormed sværhedsgraden af ​​sygdommen skrider frem 3 . Fordi antallet af rotter med meget fremskreden CPN til slutstadiet øges ved alvorlig CPN-eksacerbation, ledsager denne forværring af sygdomsprogression en yderligere øget risiko for at udvikle renale tubuli-adenomer. Traditionelt er den marginale stigning i nyretubuli-tumorer blevet skylden på testkemikaliet, men dette overser testmidlets potentielle CPN-forværrende egenskaber. Hvis sværhedsgraden af ​​CPN øges i undersøgelsen til hyppige tilfælde af CPN i slutstadiet, og forekomsten af ​​nyretubulitumor er marginal til lav, bør en virkningsmåde, der involverer CPN-eksacerbation, overvejes.

Genundersøgelse af nyrelæsioner i NTP-quercetin-undersøgelsen udført af forfatteren, inklusive gradering af CPN i hver rotte på en specialiseret skala af 0-8, hvor grad 8 var slutstadiet nyre, koblede foci af hyperplasi og adenomer til CPN-eksacerbation.

Et andet aspekt af slutstadie-CPN, som ofte misforstås, er såkaldt overgangscellehyperplasi af papillens slimhinde, nogle gange omtalt som urotelhyperplasi. Denne læsion er en konsekvens af CPN af fremskreden sværhedsgrad og er ikke et direkte resultat af administration af testartiklen. I Souza et al4 har vi gennemgået denne læsion og henledt opmærksomheden på de kendsgerninger, at beklædningen af ​​papillen ikke er urothelium, og selve læsionen ser ikke ud til at være hyperplasi. Læsionen ser ud til at starte som en vesikulær udposning af papillebeklædningen (figur 2), og vi foreslår, at en mere nøjagtig nomenklatur ville være "vesikulær ændring af papillebeklædningen"4. Det er vigtigt at erkende, at denne læsion kun observeres ved fremskreden CPN.

2). Diskriminering af tumorprecursorer fra godartet CPN tubuli celleproliferation

Ifølge denne konsulents erfaring er nogle langtidsstudier ret ofte blevet forvirret af manglende skelnen mellem præneoplastiske og godartede typer af nyretubulicelleproliferation. For eksempel har den tekniske rapportserie fra det nationale toksikologiske program brugt det enkelte udtryk hyperplasi, som omfatter simpel tubulushyperplasi (figur 1), en godartet type tubuluscelleproliferation og atypisk tubulushyperplasi5, som er præneoplastisk og en obligat forløber for renalt tubuli adenom (figur 3). Dette problem er især tydeligt i undersøgelser, hvor tilfælde af fremskreden til slutstadie CPN er hyppige, fordi eksempler på ikke-neoplastisk tubulicelleproliferation med en vildledende florid morfologi almindeligvis ses i nyrerne hos rotter med fremskreden CPN6.

Rottenyrer med slutstadiet CPN har meget lidt normalt parenkym. Det meste kortikale væv består af strimler af sammentrukket, atrofisk epitel vekslende med større kiler af udvidede tubuli proppet med afstøbninger af eosinofilt, hyalint materiale. Dette mønster er især mærkbart på overfladen af ​​nyren. Kanalerne af dilaterede tubuli forårsager, at slutstadiet nyren i rotte CPN er større end normal rottenyre, hvilket er en væsentlig forskel franyre i slutstadiethos mennesker 7. Slutstadiet nyre hos mennesker er krympet og mindre end normale menneskelige nyrer.

Små floride epitheliale proliferationer inden for CPN-påvirkede tubuli i cortex og ydre stribe af den ydre medulla, der involverer den proksimale tubuli, kan være almindelige i CPN-rottenyrer i slutstadiet. Disse læsioner har udgjort et diagnostisk problem for undersøgelsespatologer med hensyn til skelnen fra læsioner på vejen til tumorudvikling, det vil sige atypisk tubulushyperplasi. Seriel snit viser imidlertid, at sådanne CPN-relaterede tubulicelleproliferationer ikke er præneoplastiske, men forsvinder som atrofiske tubuli6. Florid CPN proliferative læsioner har tendens til at bestå af små, intetsigende celler uden nukleolær prominens, omgivet af iøjnefaldende basalmembranfortykkelse (figur 4). Omkransning af læsionen af ​​svækkede fibroblaster (hvilket indebærer udvidelse af læsionen) er fraværende8. CPN-proliferative læsioner kan også tage form af let dilaterede tubuli med beskeden, multicellulær tubuliforing i dele af den tværsnitsmæssige tubuli. Der er normalt en vis luminal afskalning af celler i disse berørte tubuli. I mange tilfælde repræsenterer læsionen et punkt, hvor tubuli gør en drejning til en foldning, hvor tubuliceller har tendens til at stimle sammen og hobe sig op. Seriel snit af CPN-nyre i slutstadiet viser, at disse forskellige, unormale proliferative læsioner involverer tubuli, der gennemgår atrofisk forandring6. Det kunne spekuleres i, at disse læsioner repræsenterer forsøg fra den svigtende nyre på at bevare noget tubuli-epitel og måske opretholde en vis nyrefunktion. Nogle af fokuspunkterne for hyperplasi i NTP-quercetin-undersøgelsen var CPN-relaterede tubulicelleproliferationer og var derfor ikke relevante for inklusion i neoplasi/preneoplasi-resultaterne.

3). Inkludering af tumorer af spontan oprindelse i endelige tumortællinger

Målet med at udføre 2-års bioassays er at bestemme den langsigtede sikkerhed af en testartikel, især for at eliminere muligheden for, at mennesker udsættes for midler med kræftfremkaldende aktivitet. Ved at gøre dette er det også vigtigt at undgå inklusion af eventuelle neoplasmer af spontan oprindelse i den endelige tumortælling, hvilket ville resultere i et unøjagtigt antal, fordi tumorer, der ikke er relateret til kemisk behandling, ville blive inkluderet. Følgelig henledes opmærksomheden på en fænotypisk karakteristisk tumor hos rotter og en disposition for dannelse af cystisk tubuli, som forfatteren er stødt på i CD-1-mus.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tlf.:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop