Ioniserende stråling-induceret hjernecelleældning og de potentielle underliggende molekylære mekanismer Del 2

2. Strålingsinduceret ældning af forskellige typer hjerneceller

Forståelsen af, hvordan IR påvirker hjernens aldring, begynder med en belysning af dens indflydelse på individuelle CNS-celletyper. CNS-celler er bredt klassificeret i to kategorier, gliaceller - inklusive mikroglia, astrocytter og oligodendrocytter - og neuroner [45].

Centralnervesystemet er en vigtig del af den menneskelige krop og spiller en afgørende rolle i vores tænkning og handlinger. Samtidig er centralnervesystemet også tæt forbundet med vores hukommelse.

Centralnervesystemet omfatter hjernen og rygmarven og er den menneskelige krops "kommandocenter". Vores tænkeaktiviteter, opfattelser, bevægelser osv. stammer alle fra centralnervesystemet. Samtidig er centralnervesystemet ansvarlig for at overføre information til andre organer og opretholde den koordinerede drift af hele kroppen. Derfor er centralnervesystemets normale funktion meget vigtig.

Centralnervesystemet spiller en meget vigtig rolle, når vi husker ting. Vores hjerner danner komplekse neurale netværk gennem en række neuronforbindelser, der kan transmittere og lagre information mellem dem. Samtidig er hukommelsesevnen også relateret til vores nervesystems sundhed.

Forskning viser, at der er en stærk sammenhæng mellem sundheden i centralnervesystemet og hukommelsen. Neuronal degeneration og skader kan påvirke vores evne til at tænke og huske. Når vores nervesystem er beskadiget, kan det føre til problemer som hukommelsestab og kognitiv svækkelse. Derfor er det meget vigtigt at bevare centralnervesystemets sundhed, som kan beskyttes ved at træne, opretholde en god livsstil og rettidig behandling af neurologiske sygdomme.

Samtidig har forskere også i forskning fundet ud af, at vores hukommelsesevne kan forbedres gennem specifik træning og motion. Disse træninger fremmer forbindelser og informationsoverførsel mellem neuroner og forbedrer derved vores hukommelse. Kontinuerlig træning og motion kan hjælpe os med at opnå bedre resultater med at lære ny viden og huske kompleks information.

Kort sagt er centralnervesystemet en vigtig del af os og er tæt forbundet med vores tænkning og handlinger. Samtidig kan det at holde centralnervesystemet sundt hjælpe os med at forbedre vores hukommelse og forbedre vores kognitive evner. Vi bør tage aktive foranstaltninger for at beskytte og forbedre centralnervesystemets funktion og derved forbedre vores indlærings- og hukommelsesevner. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på kender måder at forbedre hjernens funktion

Cerebrale blodkars endotelceller er også tæt forbundet med hjernen; de fører til dannelsen af ​​blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​og er vigtige for at opretholde CNS-integriteten [46].

IR har vist sig at forårsage aldring i alle disse celletyper, især mikroglia, astrocytter, cerebrale vaskulære endotelceller og neuroner (tabel 2). De kumulative virkninger af senescens i disse celler kan føre til hjernealdring, relaterede neurologiske og neuropsykologiske lidelser og en forkortet levetid [40].

2.1. Microglia

Microglia er blommesæk-afledte fagocytter placeret i CNS [51]. Disse celler er involveret i immunresponser og vedligeholdelsen af ​​hjernens homeostase. Microglia reagerer også på ændringer i vævsmiljøet ved at opregulere forskellige celleoverfladereceptorer og producere et væld af udskilte faktorer [52]. Som sådan er denne klasse af gliaceller blevet påvirket af en mængde neurologiske sygdomme.

Under normale fysiologiske forhold er der balance mellem pro- og anti-inflammatoriske mediatorer i hjernen [53]. Dog observeres et skift mod den pro-inflammatoriske tilstand under hjernens aldring. Interessant nok er dette skift også observeret efter strålingseksponering [54].

Strålingsinduceret neuroinflammation kunne således være en potentiel bidragyder til udviklingen af ​​hjernealdring og kognitiv svækkelse [55]. Selvom mikroglial aktivering er nødvendig for beskyttelse mod fremmede stoffer, ud over en vis tærskel, kan en sådan aktivering være skadelig. Aktiverede mikroglia udviser en neurotoksisk fænotype og kan forårsage neuronal skade og død.

Denne fænotype har været impliceret i forskellige neurodegenerative sygdomme, strålingsinduceret hjerneskade og hjernealdring [47,56]. Adskillige træk ved denne neurotoksiske fænotype minder om ældning. I mikroglia fra gamle mus opreguleres pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-6, IL-1 og tumornekrosefaktor- (TNF-) [57 ], og telomerer ser ud til at være forkortet [58].

Disse faktorer er også opreguleret i murine modeller af accelereret senescens [59]. Derudover producerer mikroglia unormalt aktiveret af stråling kontinuerligt neurotoksiske cytokiner, herunder IL-1, TNF og IL-6 [60].

Desuden viser disse celler forhøjede niveauer af reaktive iltarter (ROS), hvilket inducerer oxidativt stress og deraf følgende DNA-skade [61]. Desuden udviser in vitro kronisk aktiverede mikroglia adskillige træk ved aldring, hvilket fører til SA- -galaktivitet, metakromatisk fokusdannelse og vækststop [62]. Kronisk aldring anses for at være drivkraften for aldersrelateret vævsdysfunktion.

Undersøgelser viser, at SA- -Gal og p16INK4a, nøglemarkører for alderdom, er opregulerede inmicroglia behandlet med bestråling. Derudover er disse markører fortsat udtrykt selv en måned efter bestråling. Ældrende celler udskiller ofte store mængder cytokiner og matrixmetalloproteinaser (MMP'er) og viser vedvarende oxidativ og genotoksisk skade, hvilket i sidste ende fører til svækkelse af væv og aldring [63].

IR fører til progressiv DNA-skade; desuden kan den deraf følgende induktion af oxidativ stress udløse ældning af normale celler [64]. Undersøgelser har vist, at IR kan inducere senescens i mikroglia [65], karakteriseret ved inflammation, DDR og metaboliske ændringer [66]. Bestrålede mikroglia er involveret i patologien af ​​strålingsinduceret hjerneskade [56] og aldringsrelaterede sygdomme [48].

2.2. Astrocytter

Astrocytter, en af ​​de mest almindelige hjerneceller, blev tidligere betragtet som ikke-funktionelle celler, der leverer pakning til hjernenetværk. Ikke desto mindre har nyere forskning vist deres funktionelle roller i flere processer.

Tidligere undersøgelser har rapporteret, at mikroglia og astrocytter interagerer med hinanden, og astrocytter er kendt for at deltage i immunaktivitet [67]. Astrocytter giver osmotisk balance og bidrager derfor til opretholdelsen af ​​CNS-homeostase [68].

De giver også metaboliske støttetoneuroner [69] og hjælper med etablering og vedligeholdelse af BBB [70]. Astrocytter fremmer neuronal kommunikation og er involveret i neurotransmittergendannelse. 

De hjælper også med at beskytte hjernen mod traumer, infektioner og neurodegeneration og bibeholder dermed dens sundhed og funktion [71]. Med alderen stiger antallet af astrocytter, der udtrykker p16INK4a og MMP3 (protease tæt forbundet med den senescens-associerede sekretionsfænotype) [72]. Primære astrocytter isoleret fra menneskelige hjernevæv opnår alderdomsrelaterede karakteristika efter flere passager [48].

I øvrigt har eksponering for IR også vist sig at inducere den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP) og aldring i bestrålede humanastrocytter, sandsynligvis på grund af overdreven DNA-skadeakkumulering [73]. I en musemodel af strålingsinduceret hjerneskade er ændringer i ekspressionen af ​​TNF- og IL-1 mRNA og relaterede signalveje blevet observeret i hippocampus.

Det er også blevet observeret, at frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmning af hippocampalneurogenese kan være relateret til aktiveringen af ​​mikroglia og kan spille en kritisk rolle ved strålingsinduceret hjerneskade [74]. Derudover viste bestrålede astrocytter en stigning i ekspressionen af ​​de alderdomsrelaterede markører p16INK4a og p21, cellestørrelse og antal multinukleære celler [75].

I modsætning hertil viste de et fald i celleantal og ekspression af glial fibrillært surt protein (GFAP), som også observeres under aldring [76]. Alt i alt tyder disse resultater på, at bestrålede astrocytter ikke kun fremmer euroinflammation, men også bidrager til strålingsinducerede accelerationer i hjernens aldring.

2.3. Endotelceller i hjernen

Strålingsinduceret senescens observeres også i hjernens mikrovaskulære endotelceller [49]. Celleoverfladeproteiner på hjerneendotelceller kommunikerer med både blodet og hjernen.

Disse celler er således involveret i signaltransmission og transduktion over BBB. Eksponering for IR kan forårsage for tidlig degeneration af endotelceller og udtynding af de cerebrale blodkar, hvilket resulterer i et midlertidigt tab af kontekstuel læring, afbrydelse af arbejdshukommelsen, gradvise rumlige indlæringsvanskeligheder og en øget risiko for demens [77].

Både cellekultur og levende dyreforsøg har vist, at stråling fremmer stress-inducerede progeria-lignende fænotyper i endotelceller [78-80]. Undersøgelser af hjernens mikrovaskulære endotelceller fra rotter udsat for -bestråling har vist, at cerebralvaskulære endotelceller er mere strålefølsomme end mikroglia og neuroner. -bestråling er også blevet observeret at ødelægge klondannelsen og proliferative evner af cerebrale vaskulære endotelceller, som er essentielle for intrakraniel angiogenese.

Cerebralmikrovaskulær skade forårsaget af -bestråling har også vist sig at fremme den accelererede aldring af sundt væv og resultere i progressiv kognitiv nedgang i<50% of tumor patients receiving radiotherapy [81]. In addition, acute γ-irradiation leads to increased production of ROS in cerebral vascular endothelial cells, causing premature aging [82]. 

Samtidig kan IR også inducere ekspressionen af ​​p16INK4a, hoveddriveren for cellecyklusstandsning under cerebral vaskulær endotelcelle-ældning, hvilket fører til permanent cellecyklusstop [83,84]. Sådan stråling øger også andelen af ​​SA- -Gal-positive cerebrale vaskulære endotelceller [3].

Ligesom astrocytter udtrykker cerebrale vaskulære endotelceller også IR-induceret SASP, herunder en forbedring i produktionen af ​​pro-inflammatoriske molekyler, cytokiner, kemokiner, vækstfaktorer og MMP'er [85]. Derfor kan strålingsinduceret SASP fremme neuroinflammation og forårsage neuronal skade ved at ændre mikromiljøet i endotelceller [86].

For nylig har Remes et al. undersøgte epidemiologien af ​​cerebrovaskulær sygdom hos langsigtede hjernetumoroverlevere i barndommen 20 år efter afslutningen af ​​strålebehandling.

De fandt, at forekomsten af ​​iskæmisk infarkt, mikroblødning og lakunær infarkt i denne population svarede til eller højere end den, der blev observeret i den generelle befolkning over 70 år [87]. Sådanne kliniske data understøtter hypotesen om, at stråling udløser den accelererede aldring af det cerebrovaskulære system.

2.4. Neuroner

Neuroner er den mest grundlæggende strukturelle og funktionelle enhed i nervesystemet. De interagerer med andre funktionelle celler i hjernen og påvirker hinanden. Mikroglial senescens har en dybtgående effekt på neuronal aktivitet og kognition under naturlig aldring [88].

I en undersøgelse af virkningerne af alder på responsen på stråling blev det observeret, at selvom antallet af umodne neuroner hos gamle rotter ikke faldt kontinuerligt efter helhjernebestråling, var den inflammatoriske reaktion større end hos yngre rotter.

Således kan denne reaktion have et større bidrag til udviklingen af ​​strålingsinducerede kognitive svækkelser hos ældre voksne [50]. Desuden er neuroner en af ​​de højest oxygenerede celler og oplever oxidativ genomisk skade efter langvarig eksponering for endogen ROS, en bi- produkt af cellulær respiration [88]. Disse celler er ekstremt sårbare over for DNA-skader induceret af genotoksiske stoffer som oxidativt stress og IR.

Når DNA-skade opstår, aktiveres kraftfulde DNA-reparationsmekanismer for at begrænse ophobningen af ​​oxidativ skade [89]. Imidlertid kan akkumulering af ikke-repareret DNA forårsage aldring og flere neurodegenerative sygdomme [90]. Kronisk lav-dosis-rate-bestråling kan inducere hjernedannelse og reducere neuronal tæthed [34].

I museundersøgelser blev højdosis-bestråling vist at reducere aktiviteten af ​​superoxiddismutase og øge mængden af ​​frie radikaler, som kan være relateret til aldring [91].

Hos mus observeres flere timer efter bestråling af hele kroppen (100 mGy), ekspressionsniveauændringer i molekyler og netværk involveret i kognitiv funktion, fremskreden aldring, Alzheimers sygdom og neuropsykiatriske sygdomme [35,36].

Tang et al. undersøgte ekspressionen af ​​H2AX i hjernen hos mus udsat for stråling på forskellige postnataldays. De foreslog, at vedvarende strålingsinduceret DNA-skade 120 dage og 15 måneder efter bestråling i det tidlige liv af mus kan være forbundet med hjernealdring og forkortet forventet levetid [92].

Strålingsinduceret oxidativ stress og inflammation forhindrer neurogenese i den subgranulære zone og inducerer ældning af granulacellesamlingen, hvilket fører til kognitiv svækkelse [93-95].

3. Effekt af strålingsinduceret hjernealdring

Med en stigning i forventet levetid på grund af forbedringer i medicinske interventioner er det blevet afgørende at forstå fordelene ved strålebeskyttelse blandt ældre individer. Øget inflammation, tab af redoxbalancen, fortsat telomer-slidning, nedsat effektivitet af DDR, mitokondriel dysfunktion og autofagi er alle ændringer, der opstår under aldring og kan påvirke genomets integritet negativt (figur 1).

Yderligere, da stråling kan forværre disse ændringer, er det vigtigt at forstå de mekanismer, der er involveret i virkningerne af strålingseksponering og hjernealdring. Strålingsinduceret ROS kan direkte forårsage mitokondriel respirationskædebrud og vandmolekylær nedbrydning, hvilket inducerer respiratorisk kædedysfunktion og reduceret antioxidantkapacitet.

NADPHoxidase er en familie af multi-subunit komplekse enzymer, der aktiverer omdannelsen af ​​oxygen til superoxidanioner (O2−) med NADPH som elektronkilden og findes i vaskulære endotelceller. Derudover katalyserer cyclooxygenaser-2 (COX-2) og 5-lipoxygenase (5-LPO) produktionen af ​​prostaglandin H2 (PGH2) og dannelsen af ​​ROS under arachidonsyremetabolisme.

Celler udsat for IR kan ødelægges direkte af sekundære elektroner og/eller indirekte af ROS, hvilket resulterer i DSB'er [18] efterfulgt af DDR [19,20,96-100]. Begyndelsen af ​​dette respons overstiger generelt ikke et par minutter efter DNA-skade.

Det beskadigede DNA rekrutteres af et komplekst reaktionsnetværk, der afhænger af beskadigede celler. Responsen produceret af cellen afhænger af typen af ​​DNA-skade og miljøfaktorer.

For eksempel en respons gennem forbigående aktivering af cellecykluskontrolpunkter og DNA-reparation, nemlig celleoverlevelse. [101]. DSB'er repareres normalt af fejltilbøjelige ikke-homologe terminalforbindelser, som koordineres af DNA-afhængige proteinkinaser. Homolog rekombination udføres kun under S- eller G2-faserne af cellecyklussen [101].

Ikke-reparerede og/eller forkert reparerede DSB'er kan føre til genomisk ustabilitet og celledød eller celleældning (en irreversibel tilstand af cellecyklusstop) [19,102]. Strålingseksponering ændrer direkte mitokondrielt DNA, især den almindelige deletionsmutation. IR ændrer også indirekte mitokondriel dysfunktion ved at producere ROS, hvilket resulterer i afbrydelse af elektrontransportkæden og øger produktionen af ​​antioxidantenzymer gennem nuklear faktor E2-relateret faktor 2 (Nrf2) [103].

Celler går i ældning med forkortede telomerer, og korte telomerer øger cellernes følsomhed over for stråling, mens humane celler, der er følsomme over for stråling, har kortere telomerer end normale celler [104]. Personer med korte telomerer har en højere frekvens af strålingsskader end personer med lange telomerer [105]. Mekanismen for telomervedligeholdelse er direkte eller indirekte relateret til DNA-skade [106]. Telomereshortening er et vigtigt tegn på aldring.

Under normale forhold associerer nuklear faktor κB (NF-κB) med det hæmmende protein (IKB) for at sammensætte et proteinkompleks og forbliver søvnig. Men når celler udsættes for IR, øges NADPH-oxidaseaktivitet og andre oxidative stressreaktioner, forringes mitokondriel elektronoverførsel og sker hurtigt.

ROS er overgenereret i oxidative stressreaktioner, og IL-1 og TNF produceres af inflammatoriske celler til at linke til henholdsvis IL-1-receptoren og TNF-receptoren, hvilket igen aktiverer downstreamNF-κB-signalering og fører til transskription af inflammationsrelaterede gener.

Aktiveret NFκB inducerer COX-2 og 5-LPO-ekspression, hvilket fører til ROS-produktion, som danner en positiv feedback-loop for at øge inflammation og oxidativt stress. Intracellulær ROS stimulerer direkte NF-KB, som kan opregulere ekspressionen af ​​cytokiner inklusive IL-1 og TNF. Disse cytokiner øger inflammation ved at tiltrække hvide blodlegemer og aktivere NF-KB.

For more information:1950477648nn@gamil.com