Intranasal insulinadministration for at forhindre forsinket neurokognitiv restitution og postoperativ neurokognitiv lidelse del 2

Klinisk evidens

Hormonet insulin blev isoleret fra hunde for første gang i 1921 af Dr. Frederick Banting, en canadisk lægekirurg, og Charles Best, en medicinstuderende [27] (tabel 2). Det blev efterfølgende injiceret intravenøst ​​eller subkutant i dyre- og menneskemodeller. Kliniske observationer rapporterede følgende konklusioner: reduktion i blodsukkerkoncentrationen, afskaffelse af glykosuri, forsvinden af ​​acetonelegemer fra urinen og øget brug af kulhydrater. Brugen af ​​insulin som ikke-glykæmibehandling går tilbage til 1930'erne, hvor Manyfreed Sakel brugte det, med intravenøs administration, til at behandle morfinafhængighed og skizofreni [28]. Sakels metode bestod i en firefaset tilgang, der førte til insulin-induceret koma: den forberedende fase, shockfasen, hvilefasen og terminalfasen. Patienter med skizofreni rapporterede en reduktion i eller forsvinden af ​​alle slags hallucinationer under insulin-induceret hypoglykæmi og protraktion af den klare fase', hvilket beviser de kliniske beviser for en psykotropisk effekt af insulin [28]. Ydermere blev hypoglykæmi-chok induceret af insulin brugt til demens praecox-patienter [29]. Alle disse tilgange blev opgivet efter introduktionen af ​​antipsykotiske lægemidler (såsom chlorpromazin) i klinisk praksis [30].

Plasmainsulin ankommer til hjernens interstitielle væske og cerebrospinalvæske (CSF) via en IR-medieret transcytosemekanisme gennem endoteliale BBB-celler [31]. Derudover er det vist, at nogle hjerneområder, såsom hypothalamus, hippocampus og hjernestamme, selvstændigt producerer insulin [32]. Intranasal insulinadministration hos mennesker har vist sig at være gennemførlig, sikker, effektiv og uafhængig af BBB [33]. Administrationen gennem denne vej bruger olfaktoriske og trigeminusneuroner, der passerer gennem den cribriforme plade og inducerer hurtig distribution til CNS (inden for få minutter) [33]. Peptidhormonet kan påvises i CSF i mindst 80 minutter, og mindre end 3 procent af den administrerede insulin når den systemiske blodbane uden at forårsage systemisk hypoglykæmi eller hepatisk first-pass metabolisme [33].

Intranasal insulinadministration har vist sig at have pleiotropiske virkninger under akutte, subakutte og kroniske faser efter akutte iskæmiske slagtilfælde [34]. Under den akutte fase undertrykker insulin det pro-inflammatoriske transkriptionsrespons, inducerer vasodilatoriske virkninger ved at fremme aktivering af endotelnitrogenoxidsyntase, forstærker virkningerne af trombolyse og reducerer det endelige infarktvolumen. Ud over den akutte fase strækker insulins virkninger sig til de subakutte og kroniske faser gennem en anti-apoptotisk effekt, fremme af neuritregenerering, neurotransmission og funktionel forbindelse [33,34]. Effekter på neurokognitiv og hukommelsespræstation var positiv ifølge resultaterne opnået hos 38 raske individer uden hukommelsessvækkelse, evalueret med en dobbeltblind og mellem-emne-sammenligning, der viste forbedret ordgenkaldelsesevne og selvtillid i kognitive opgaver efter {{9 }}uges behandling [35]. En anden systematisk gennemgang viste, at kun høje doser af intranasal insulin (160 IE/død) sammenlignet med lavere doser (Større end eller lig med 60 IE/død) inducerede potentielle gavnlige effekter hos raske mennesker, med større forbedringer hos kvinder sammenlignet med mænd [ 36].

Klik her for at fåCistanche-fordele til at forbedre hukommelsen

Nylige kliniske beviser understøtter intranasal insulinadministration også hos patienter med hukommelsessvigt, såsom dem med mild kognitiv svækkelse (MCI), AD, Parkinsons sygdom (PD) og multipel systematrofidiagnose [37-43]. De terapeutiske virkninger af intranasal insulinadministration hos 26 hukommelsessvage personer (13 med tidlig AD og 13 med amnestisk MCI) og 35 kontroller blev evalueret [37]. Insulinbehandling lettede genkaldelse af verbal hukommelse med stærkere virkninger hos patienter med hukommelsessvigt apolipoprotein E4 (APOE) sammenlignet med APOE4 plus. En anden systematisk gennemgang inklusive syv undersøgelser og i alt 293 patienter viste, at intranasal insulinadministration hos patienter med MCI eller AD forbedrede verbal hukommelse og historiegenkaldelse, især for APOE4-patienter [38]. Det er uklart, om forskellen skyldes den stærkere sammenhæng mellem insulinresistens og AD hos patienter uden sammenlignet med dem med risikoallelen, eller om insulinadministration forværrer svækkelse af hjernens glukosemetabolisme hos bærere af APOE4 plus genotypen [39]. Endvidere var der positive resultater i funktionsstatus og daglig aktivitet. Daglig intranasal insulinbehandling i 4 måneder hos patienter med MCI og AD forbedrede forsinket hukommelse og bevarede hjernevolumen ved at reducere progressionen af ​​hjernens hypometabolisme [40]. Rollen af ​​intranasal insulinadministration blev undersøgt i to randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), der indrullerede henholdsvis 104 og 60 MCI- eller AD-patienter [18,41]. I den første blev insulin administreret i 4 måneder, mens der i den anden blev administreret langvarig insulin detemir i 21 dage. Insulinadministration forbedrede verbal, visuospatial og arbejdshukommelse og bevarede den generelle kognition og funktionelle evner, mens placebo-tildelte deltagere viste nedsat fludeoxyglucose 18-optagelse i parietotemporal-, frontal-, precuneus- og cuneus-regionerne. En prospektiv, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, pilotundersøgelse af 16 indskrevne patienter (15 med Parkinsons sygdom og 1 med diagnose af multipel systematrofi) rapporterede, at intranasal insulinadministration i 4 uger forbedrede kognitiv og motorisk ydeevne hos PD-patienter, mens der var mangel på sygdomsprogression i tilfælde af multipel systematrofi sammenlignet med intranasal steril saltvandsadministration [42].

Diskussion

Denne narrative gennemgang er beregnet til at rapportere tilgængelige prækliniske og kliniske beviser for implikationen af ​​intranasal insulin til at forhindre ændringer i hjernens molekylære mønster og/eller neuroadfærdsnedsættelse, som påvirker anæstesi-induceret DNR/NCD.

Indsamlet præklinisk evidens viser, at anæstesiadministration øger phosphoryleringsstatus for tau-protein i hjernen, reducerer ekspressionen af ​​hjernesynaptiske proteiner og BDNF og inducerer kognitiv tilbagegang både i vildtype- og AD-modeller, inklusive voksne og gamle mus; Langsigtede neuroadfærdsmæssige virkninger påvises også, når anæstesi administreres til neonatale mus. Som antydet af prækliniske beviser, kan insulin sløve bedøvelsesinduceret apoptose og tau-phosphorylering på forskellige niveauer (figur 1). Mens biokemiske ændringer, herunder hyperphosphorylering af tau-protein, rapporteres at være forbigående, er langvarige kognitive og neuroadfærdsmæssige virkninger blevet rapporteret og bekræftet af adskillige undersøgelser. Intranasal administration af insulin har vist sig effektiv til at forhindre biokemiske, kognitive og neuroadfærdsmæssige ændringer, der induceres af anæstesi.

Generelle anæstetika bidrager til DNR/pNCD ved indirekte at fremme neuronal apoptose og ved at interferere med synaptisk proteinsyntese. Neuronal apoptose begunstiges af hyperphosphorylering af tau-protein hovedsageligt af kinasen GSK-3, som stimuleres af bedøvelsesmidler. Desuden fører inhiberingen af ​​mTOR-eEF2-vejen til en reduktion i specifikke synaptiske proteiner og BDNF-syntese. Intranasal administration af insulin har vist sig at reducere GSK-3-aktivitet gennem aktivering af PI3K/PDK1/AKT-signalvejen og at stimulere mTOR-eEF2-vejen, hvilket resulterer i at modvirke de skadelige virkninger af generel anæstesi.

Insulin er et peptidhormon, og blodsukkerkoncentrationen er den vigtigste regulator af dets sekretion [13]. IR'er findes i mange væv i forskellige koncentrationer og præsenterer en intracellulær tyrosinphosphoryleringstransduktion, der definerer to vigtige insulinsignalveje: (1) PI3K/PDK1/AKT, som fremmer intracellulær glucosetransport, glykogen, protein og lipidsyntese; stimulerer aksonal udvækst; og har en anti-apoptotisk vej, der hæmmer proapoptotiske proteiner, og (2) mTOR/eEF2K/eEF2, som fremmer mitose ved gentranskription, celleproliferation, overlevelse, motilitet og proteinsyntese. Der er en vis krydstale mellem disse to intracellulære veje. CNS-IR'erne har en karakteristisk fordeling i hjernen med den højeste koncentration i thalamus, caudate-putamen, hippocampus, amygdala og parahippocampus gyrus; mellemliggende koncentration i cerebellum, cerebral cortex og caudate nucleus; og den laveste koncentration i substantia nigra, rød kerne, hvid substans og cerebrale peduncles. Denne specifikke fordeling og den anti-apoptotiske og celleproliferationsvirkning af den intracellulære signalvej tyder på, at CNS-IR-funktion kan relateres til kognitiv ydeevne, hukommelse og neuromodulation på grund af insulinets virkning på neuronal metabolisme, neuronal funktion og neurotransmission. Insulin udøver en trofisk funktion i CNS ved at regulere cellevækst, differentiering og neuronal overlevelse. Desuden har insulin en neuromodulerende rolle, da det deltager i synaptisk plasticitet ved at modulere aktiviteterne af excitatoriske og hæmmende receptorer.

Cistanche piller

Forekomsten af ​​DNR/pNCD er blandt de mest alvorlige uønskede komplikationer efter operation og anæstesi, der forårsager dårlig restitution, øget brug af social-økonomisk bistand og en højere dødelighed [7,43]. Det er forbundet med hukommelses- og sprogsvækkelse og kan vare i måneder eller endda år [9]. Patogenesen er stadig uklar, men risikofaktorer såsom fremskreden alder, lav baseline kognition, uddannelsesniveau, historie med DM, dehydrering, underernæring, større operationer (hjerte og ortopædiske), intraoperativt blodtryksfluktuation og hyperglykæmi, postoperative respiratoriske komplikationer, type og dybde af anæstesi osv. har vist sig at bidrage [8]. Anæstesi viste sig at fremkalde et systemisk og neuroinflammatorisk respons, akkumulering af A-proteiner, stigning i tau-proteinfosforylering, mitokondriel dysfunktion og calciumdysregulering [44].

For at forhindre denne alvorlige komplikation er flere farmakologiske og ikke-farmakologiske strategier blevet testet [8,43]. En systematisk gennemgang testede 16 lægemidler til at forhindre DNR/pNCD, og ​​kun 3 af dem viste sig at være forbundet med fordele: lidocain, magnesiumsulfat og ketamin [43]. I de oprindelige undersøgelser blev lidocain og magnesiumsulfat administreret intra- og postoperativt, mens ketamin blev testet som en enkelt dosis under induktion af generel anæstesi [45-48]. Den ikke-farmakologisk testede tilgang omfatter miljøtilpasninger (såsom normal døgnfunktion og god søvnkvalitet), adfærdsmæssige interventioner, intraoperativ overvågning af anæstesidybden med det bispektrale indeks (BIS) eller cerebral oximetri, postoperativ rehabilitering, psykologisk og social støtte og komplementære og alternativ medicin [8].

Den kliniske brug af insulin som non-glykæmibehandling administreret intravenøst ​​blev først beskrevet til behandling af morfinafhængighed, skizofrenisymptomdæmpning og demens praecox. Hypoglykæmisk shock induceret af insulin har vist sig at have en psykotrop effekt hos disse patienter. Denne tilgang bestod af fire faser (forberedende fase, shockfase, hvilefase og terminal fase) og blev opgivet efter introduktionen af ​​antipsykotiske lægemidler. Efterfølgende viste administrationen af ​​intranasal insulin sig at være sikker og have positive effekter på neurokognitiv ydeevne, hukommelsesydelse, daglig aktivitet og hjernevolumen under akutte, subakutte og kroniske faser efter iskæmiske slagtilfælde, både hos raske personer og hos patienter med hukommelsessvækkelse såsom MCI, AD, PD og multipel systematrofi. Adskillige tilgange er blevet testet for at forhindre DNR/pNCD, og ​​disse omfatter præ-rehabilitering og forbedret restitution. Der er ingen effektive farmakologiske behandlinger, der har nået et tilstrækkeligt niveau af evidens til at berettige klinisk brug, og intranasal insulin kan repræsentere en innovativ tilgang [13,49,50]. Af interesse, når det administreres intranasalt, omgår insulin BBB og når hjernen langs de perineurale rum i olfaktoriske og trigeminusnerver [33,49]. Efterfølgende fordeles det langs cerebrale perivaskulære rum uden at hæve perifere insulinniveauer eller sænke blodsukkeret. Dette kan forklare fraværet af associerede effekter på systemisk glykæmi, hvilket gør denne terapi velegnet til perioperativ brug uden nogen relevante virkninger på blodsukkerkoncentrationen.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 måneder postoperativt og rollen af ​​intranasal insulinadministration for at forhindre indtræden af ​​DNR/NCD. En anden begrænsning er manglen på endelige indikationer af anvendeligheden og egnetheden af ​​nasale administrationssystemer til insulinadministration. Et nyligt klinisk forsøg med patienter med AD rapporterede ingen forskelle i brugen af ​​to forskellige værktøjer til intranasal insulinadministration [19]. Denne undersøgelse kan bruges til at designe kliniske forsøg i fremtiden.

Cistanche kosttilskud

Fremtidsperspektiver

Den lovende rolle, som de potentielle virkninger af intranasal insulinadministration spiller med hensyn til at mildne eller muligvis undgå indtræden af ​​DNR/pNCD og adfærdssvækkelse efter generel anæstesi, bør stimulere forskerne til at designe kliniske forsøg med det formål at bekræfte eller udelukke disse fund hos humane patienter. Da de terapeutiske virkninger af intranasal insulinadministration er blevet rapporteret i forskellige kliniske omgivelser, herunder raske individer, patienter med akut iskæmisk slagtilfælde og patienter med hukommelsessvækkelse med forskellig ætiologi og sværhedsgrad, er der plads til at teste dets virkninger også i et perioperativt miljø. Ideelt set bør forskellige befolkningsundergrupper testes i specifikt designede RCT'er, herunder raske patienter og personer med tidligere kognitive deficit, indlagt til planlagt operation og randomiseret til at modtage enten intranasal insulin eller saltvand. Blandt de relevante udfald, der bør undersøges, er der den kognitive status før og efter operation, eventuelt med langtidsopfølgning.

Konklusioner

DNR/pNCD er store komplikationer, der kan opstå efter operation og anæstesi. Adskillige farmakologiske og ikke-farmakologiske strategier er blevet testet for at forhindre deres opståen, men få viser sig at være effektive. Brugen af ​​intranasal insulin, i betragtning af de tilgængelige prækliniske forsøg og den begrænsede kliniske evidens, har potentialet til effektivt at bidrage til forebyggelsen af ​​DNR/NCD. Denne terapeutiske effekt kan forklares gennem virkningen på insulin-hjernereceptorer og interferens med molekylære mekanismer af anæstesi-induceret kognitiv tilbagegang. Desuden udfolder muligheden for, at intranasal administration af insulin kan repræsentere en forebyggende behandling, meget vigtige spørgsmål, som skal undersøges. Yderligere bekræftelse af det molekylære grundlag for denne insulin-relaterede kognition-besparende effekt kunne både styrke den hidtil indsamlede evidens og repræsentere et solidt terapeutisk mål. Fremtidige kliniske undersøgelser bør udformes passende – med udvalgte patientpopulationer, præoperativ screening og postoperativ langtidsopfølgning – for yderligere at bekræfte tilgængelig evidens for brugen af ​​intranasal insulinadministration perioperativt for at reducere eller forhindre forekomsten af ​​DNR/pNCD efter anæstesi .

tør Cistanche

Hvordan Cistanche-ekstrakt forhindrer forsinket neurokognitiv genopretning og postoperativ neurokognitiv svækkelse?

Cistanche-ekstrakt er en meget undersøgt og populær lægeurt, der har været brugt i østasiatisk medicin i årevis på grund af dens tilsyneladende antiinflammatoriske og neurobeskyttende egenskaber. Nyere forskning har vist, at Cistanche kan spille en rolle i at beskytte mod postoperativ neurokognitiv svækkelse og fremme forsinket neurokognitiv genopretning.

Postoperativ kognitiv dysfunktion, ofte omtalt som postoperativ delirium eller postoperativ neurokognitiv lidelse, er en almindelig komplikation ved kirurgiske indgreb, især blandt ældre patienter. Det er karakteriseret ved kognitive svækkelser såsom forvirring, desorientering og hukommelsestab, som kan føre til længere hospitalsophold, nedsat livskvalitet og øgede sundhedsudgifter.

Undersøgelser viser, at Cistanche-ekstrakter kan mindske inflammations-induceret hjerneskade, herunder neuronal skade og kognitiv svækkelse, hvilket gør det til en effektiv behandlingsmulighed for personer, der bliver opereret. Cistanche kan muligvis forbedre restitutionsprocessen efter operationen ved at give næringsstoffer, der er afgørende for at understøtte optimal neurologisk funktion.

Forskere hævder, at i modsætning til mange andre lægemidler har Cistanche-tilskud ubetydelige bivirkninger og anses for sikkert for de fleste mennesker, når de tages i de foreskrevne doser. Imidlertid anbefales lægeligt overvåget administration for at sikre passende terapeutisk anvendelse.

Som konklusion har Cistanche-ekstrakt vist potentiale som et neurobeskyttende middel og kan forbedre kognitiv funktion hos ældre voksne. Selvom forskning i denne henseende stadig er i gang, tyder resultaterne indtil videre på, at det kunne spille en afgørende rolle i at forhindre postoperativ kognitiv tilbagegang og forbedre restitutionsprocessen efter kirurgiske indgreb. Ikke desto mindre er der behov for yderligere undersøgelser for at fastslå den optimale dosis, der evaluerer dens effektivitet med hensyn til alder, sundhedsstatus, køn og etnicitet for at give læger mulighed for at yde ekspertrådgivning.

Referencer

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Åh, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Anbefalinger til nomenklaturen for kognitive ændringer forbundet med anæstesi og kirurgi-2018. Anesthesiology 2018, 129, 872-879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Anbefalinger for en ny nomenklatur for perioperativ kognitiv svækkelse. Alzheimers demens. 2019, 15, 1115-1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anæstesi og kognitive lidelser: En systematisk gennemgang af den kliniske evidens. Ekspert. Rev. Neurother. 2016, 16, 1311-1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Postoperativ kognitiv dysfunktion og demens: Hvad vi skal vide og gøre. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Postoperativ kognitiv dysfunktion og ikke-kardial kirurgi. Anæsth. Analg. 2018, 127, 496-505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR En gennemgang af postoperativ kognitiv dysfunktion og neuroinflammation forbundet med hjertekirurgi og anæstesi. Anesthesia 2012, 67, 280-293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Gruppe: Langsigtede konsekvenser af postoperativ kognitiv dysfunktion. Anesthesiology 2009, 110, 548-555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperativ kognitiv evaluering. Curr. Opin. Anæstesiol. 2018, 31, 756-761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Perioperativ hyperglykæmi og neurokognitivt resultat efter operation: En systematisk gennemgang. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178-1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Gauge, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Optimeret anæstesi for at reducere postoperativ kognitiv tilbagegang (POCD) hos ældre patienter, der gennemgår elektiv kirurgi, et randomiseret kontrolleret forsøg. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Forekomst og risikofaktorer for postoperativ kognitiv dysfunktion hos ældre voksne, der gennemgår større ikke-kardial kirurgi: En prospektiv undersøgelse. J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30-36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Indvirkningen af ​​generel og regional anæstesi på forekomsten af ​​postoperativ kognitiv dysfunktion og postoperativ delirium: En systematisk gennemgang med meta-analyse. J. Alzheimers Dis. 2010, 22, S67-S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, MP; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insulin og hjernen: Et sødt forhold til intensiv pleje. J. Intensive Care Med. 2017, 32, 48-58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Insulinhandling i hjernen regulerer systemisk stofskifte og hjernefunktion. Diabetes 2014, 63, 2232-2243.

15. Erol, A. En integreret og samlende hypotese for det metaboliske grundlag for sporadisk Alzheimers sygdom. J. Alzheimers Dis. 2008, 13, 241-253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Lille, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Komplekse mekanismer, der forbinder neurokognitiv dysfunktion med insulinresistens og anden metabolisk dysfunktion. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. En forstyrrelse i den neuronale insulinreceptorsignaltransduktion i sporadisk Alzheimers sygdom. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290-293.

18. Craft, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Intranasal insulinbehandling for Alzheimers sygdom og amnestisk mild kognitiv svækkelse: Et klinisk pilotforsøg. Arch. Neurol. 2012, 69, 29-38.

19. Craft, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Sun, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Sikkerhed, effektivitet og gennemførlighed af intranasal insulin til behandling af mild kognitiv svækkelse og Alzheimers demens: Et randomiseret klinisk forsøg. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099-1109.

20. Chen, Y.; Løb, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin forhindrer anæstesi-induceret hyperphosphorylering af tau i 3xTg-AD mus. Foran. Aldrende Neurosci. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin forhindrer anæstesi-induceret rumlig indlæring og hukommelsessvigt hos mus. Sci. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Intranasal insulin forhindrer anæstesi-induceret kognitiv svækkelse og kroniske neuroadfærdsændringer. Foran. Aldrende Neurosci. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal administration af insulin reducerer kronisk adfærdsabnormitet og neuronal apoptose induceret af generel anæstesi hos neonatale mus. Foran. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Neonatal eksponering for anæstesi fører til kognitive underskud i alderdommen: Forebyggelse med intranasal administration af insulin hos mus. Neurotox. Res. 2020, 38, 299-311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin øger synaptisk proteinekspression og forhindrer anæstesi-inducerede kognitive underskud gennem mTOR-eEF2-vejen. J. Alzheimers Dis. 2019, 70, 925-936.

26. Li, X.; Løb, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. Intranasal insulin forhindrer anæstesi-inducerede kognitive svækkelser hos gamle mus. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8-18.

27. Banting, FG; Best, CH; Collip, JB; Campbell, WR; Fletcher, AA Bugspytkirtelekstrakter til behandling af diabetes mellitus. Kan. Med. Assoc. J. 1922, 12, 141-146.

28. Sakel, M. Oprindelsen og arten af ​​den hypoglykæmiske terapi af psykoserne. Tyr. NY Acad. Med. 1937, 13, 97-109.

29. Mack, CW; Burch, BO Insulinchokterapi ved demens praecox: En rapport om en række tilfælde. Californien West. Med. 1939, 50, 339-344.

30. Fink, M.; Shaw, R.; Gross, GE; Coleman, FS Sammenlignende undersøgelse af chlorpromazin og insulin koma i terapi af psykose. J. Am. Med. Assoc. 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Insulintransport ind i hjernen og cerebrospinalvæsken. Vitam. Horm. 2015, 98, 229-248.

32. Dorn, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Ziegler, M.; Hahn, HJ; Ansorge, S. Insulin-og glukagonlignende peptider i hjernen. Anat. Rec. 1983, 207, 69-77.

33. Lioutas, VA; Alfaro-Martinez, F.; Bedoya, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Intranasal insulin og insulinlignende vækstfaktor 1 som neurobeskyttende midler ved akut iskæmisk slagtilfælde. Overs. Slagtilfælde Res. 2015, 6, 264-275.

34. Lioutas, VA; Novak, V. Intranasal insulin neurobeskyttelse ved iskæmisk slagtilfælde. Neural. Regen. Res. 2016, 11, 400-401.

35. Benedikt, C.; Hallschmid, M.; Schultes, B.; Born, J.; Kern, W. Intranasal insulin for at forbedre hukommelsesfunktionen hos mennesker. Neuroendocrinology 2007, 86, 136-142.

36. Shemesh, E.; Rudich, A.; Harman-Boehm, I.; Cukierman-Yaffe, T. Effekt af intranasal insulin på kognitiv funktion: En systematisk gennemgang. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2012, 97, 366-376.

37. Reger, MA; Watson, GS; Frey, WH, 2.; Baker, LD; Cholerton, B.; Keeling, ML; Belongia, DA; Fishel, MA; Plymate, SR; Schellenberg, GD; et al. Effekter af intranasal insulin på kognition hos hukommelsessvækkede ældre voksne: Modulation ved APOE-genotype. Neurobiol. Aldring 2006, 27, 451-458.

38. Avgerinos, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Intranasal insulin ved Alzheimers demens eller mild kognitiv svækkelse: En systematisk gennemgang. J. Neurol. 2018, 265, 1497-1510.

39. Benedikt, C.; Frey, WH, 2.; Schiöth, HB; Schultes, B.; Born, J.; Hallschmid, M. Intranasal insulin som en terapeutisk mulighed i behandlingen af ​​kognitive svækkelser. Exp. Gerontol. 2011, 46, 112-115.

40. Chapman, CD; Schiöth, HB; Grillo, CA; Benedict, C. Intranasal insulin ved Alzheimers sygdom: stof til eftertanke. Neurofarmakologi 2018, 136, 196-201.

41. Claxton, A.; Baker, LD; Hanson, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgan, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Behl, C.; Craft, S. Langtidsvirkende intranasal insulin detemir forbedrer kognitionen for voksne med let kognitiv svækkelse eller demens i et tidligt stadium af Alzheimers sygdom. J. Alzheimers Dis. 2015, 44, 897-906.

42. Novak, P.; Pimentel Maldonado, DA; Novak, V. Sikkerhed og foreløbig effekt af intranasal insulin til kognitiv svækkelse ved Parkinsons sygdom og multipel systematrofi: En dobbeltblindet placebokontrolleret pilotundersøgelse. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilotta, F.; Gelb, AW; Stazi, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Farmakologisk perioperativ hjerneneurobeskyttelse: En kvalitativ gennemgang af randomiserede kliniske forsøg. Br. J. Anaesth. 2013, 110, i113–i120.

44. Eckenhoff, RG; Maze, M.; Xie, Z.; Culley, DJ; Goodlin, SJ; Zuo, Z.; Wei, H.; Whittington, RA; Terrando, N.; Orser, BA; et al. Perioperativ neurokognitiv lidelse: tilstand af den prækliniske videnskab. Anesthesiology 2020, 132, 55-68.

45. Mitchell, SJ; Pellett, O.; Gorman, DF Cerebral beskyttelse med lidocain under hjerteoperationer. Ann. Thorac. Surg. 1999, 67, 1117-1124.

46. ​​Mathew, JP; Mackensen, GB; Phillips-Bute, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskowitz, DT; Blumenthal, JA; Newman, MF; Neurologic Outcome Research Group (NORG) fra Duke Heart Center. Randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse af neurobeskyttelse med lidokain i hjertekirurgi. Slagtilfælde 2009, 40, 880–887.

47. Mack, WJ; Kellner, CP; Sahlein, DH; Ducruet, AF; Kim, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotar, RJ; Haque, R.; Sciacca, R.; et al. Intraoperativ magnesiuminfusion under carotis endarterektomi: Et dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg. J. Neurosurg. 2009, 110, 961-967.

48. Hudetz, JA; Iqbal, Z.; Gandhi, SD; Patterson, KM; Byrne, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Ketamin dæmper postoperativ kognitiv dysfunktion efter hjertekirurgi. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009, 53, 864–872.

49. Thorne, RG; Pronk, GJ; Padmanabhan, V.; Frey, WH, 2. Levering af insulinlignende vækstfaktor-I til rottehjernen og rygmarven langs lugte- og trigeminusveje efter intranasal administration. Neurovidenskab 2004, 127, 481-496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Perioperativ kognitiv beskyttelse. Br. J. Anaesth. 2016, 117, iii52-iii61.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 og Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Afdeling for anæstesiologi, kritisk pleje og smertemedicin, Sapienza Universitet i Rom, 00161 Rom, Italien; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)