Intim kommunikation inden for tumormikromiljøet: Stromale faktorer fungerer som et orkester

Abstrakt

Omfattende undersøgelser af tumormikromiljøet (TME) i det sidste årti har reformeret synet på kræft som en tumorcellecentreret sygdom. Tumormikromiljøet, især kaldet "frø og jord"-teorien, er dukket op som nøgledeterminanten i kræftudvikling og terapeutisk resistens. TME består hovedsageligt af tumorceller, stromale celler såsom fibroblaster, immunceller og andre ikke-cellulære komponenter. Inden for TME bestemmer intim kommunikation mellem disse komponenter i høj grad tumorens skæbne. De centrale roller af stroma, især cancer-associerede fibroblaster (CAF'er), den mest almindelige komponent i TME, er blevet afsløret i tumorigenese, tumorprogression, terapeutisk respons og tumorimmunitet. En bedre forståelse af funktionen af ​​TME kaster lys over tumorterapi. I denne gennemgang opsummerer vi den nye forståelse af stromale faktorer, især CAF'er, i cancerprogression, lægemiddelresistens og tumorimmunitet med vægt på deres funktioner i epigenetisk regulering. Desuden vil betydningen af ​​epigenetisk regulering i omformningen af ​​TME og de grundlæggende biologiske principper, der understøtter synergien mellem epigenetisk terapi og immunterapi, blive diskuteret yderligere.

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Nøgleord: Tumormikromiljø, Kræftassocierede fibroblaster, Epigenetisk regulering, Immunterapi

Baggrund

Kræft er en af ​​de største livstruende sygdomme på verdensplan. Selvom der er opnået væsentlige forbedringer i tidlig detektion og behandlingsparadigmer, er tumorgentagelse, metastaser og terapeutisk resistens fortsat de største udfordringer i næsten alle former for cancer. En bedre forståelse af den underliggende mekanisme for tumorudvikling og -progression kan give muligheder for kræftbehandling. Genomisk ustabilitet og mutation i cancerceller er blevet betragtet som de grundlæggende drivende egenskaber under cancerprogression; derfor har væsentlige undersøgelser stort set været begrænset til epitelkomponenten af ​​tumorer. Imidlertid er en tumor ikke en ø, der stammer fra kræftceller, men snarere et komplekst cellulært økosystem. Teorien om "frø og jord" blev først foreslået af Stephen Paget i 1889 for at fortolke kræftcellers præferencer, når de metastaserer til organer [1, 2]. For første gang understreger denne teori vigtigheden af ​​værtsmiljøet for fremkomsten af ​​tumormetastaser ud over kræftcellernes iboende egenskaber. Det har også vigtig referencebetydning for forståelsen af ​​tumorigenese, tumorprogression og lægemiddelresistens i cancer. Vedligeholdelse og progression af tumorer er stærkt understøttet af tumormikromiljøet (TME), også kaldet tumorstroma, som hovedsageligt omfatter fibroblaster, immunceller, basalmembranen, den ekstracellulære matrix og vaskulaturen [3]. Som den mest udbredte celletype i TME spiller cancerassocierede fibroblaster, som transdifferentierer sig fra deres vigtigste prækursorer, normale fibroblaster, en central rolle i tumorprogression. Samspillet mellem kræftceller og CAF'er, som påvirker tumorgenese og tumorudvikling fra næsten alle aspekter, er blevet mere og mere afsløret i de senere år.

Epigenetiske reguleringer, herunder DNA-methylering, histonmodifikation, kromatin-ombygning og ikke-kodende RNA-regulering, ændrer genekspression uden at påvirke kimlinje-DNA-sekvenser. Ud over genetiske mutationer er epigenetisk dysfunktion anerkendt som et vigtigt kendetegn for kræft. Det er blevet almindeligt anerkendt, at epigenetiske ændringer kan drive onkogenese og fremme cancerprogression ved i vid udstrækning at regulere den afvigende ekspression af cancer-associerede og immun-relaterede gener. I cancerceller er transkriptionen af ​​proto-onkogener almindeligvis boostet som et resultat af promotorhyperacetylering, mens tumorsuppressorgener undertrykkes af protomotorhypoacetylering og DNA-hypermethylering. Mange kræftformer viser et globalt tab af DNA-methylering på tværs af genomet, med gevinster af DNA-methylering primært på CpG-øerne, hvilket undertrykker gener, der styrer cancerprogression [4]. Som en af ​​de vigtigste mekanismer omformer epigenetisk dysfunktion fundamentalt tumormikromiljøet ved at ændre fænotyperne af cancerceller, tumorassocierede stromale celler og immunceller. Reversibiliteten af ​​epigenetiske modifikationer har muliggjort farmakologiske indgreb med potentielle terapeutiske strategier som enten monoterapi eller i kombination med andre terapier. Især epigenetiske midler har vist et stort potentiale for synergi med cancerimmunterapi, såsom immun checkpoint blokade (ICB), på grund af deres potente evne til at omdanne TME til en mere immunopermissiv type.

I denne gennemgang opsummerer vi den seneste forståelse af stromale faktorer, især CAF'er, i cancerprogression, terapeutisk resistens og tumorimmunitet med særlig vægt på deres funktioner i epigenetisk regulering. Derudover vil betydningen af ​​epigenetisk regulering i omformningen af ​​TME og de grundlæggende biologiske principper, der understøtter synergien mellem epigenetisk terapi og immunterapi, blive diskuteret yderligere.

Fordele ved cistanche tubulosa-Antitumor

CAF-tumorcelleinteraktion regulerer tumorprogression og terapeutisk respons

Som en hovedbestanddel af tumorstroma spiller CAF'er en central rolle i krydskommunikation mellem celler i tumorer. I dette afsnit vil vi hovedsageligt fokusere på kolorektal cancer, der repræsenterer solide tumorer, hvor transkriptionelle signaturer af CAF'er snarere end tumorceller var robust forbundet med dårlig sygdomsprognose og tilbagefald på tværs af de forskellige klassifikationer [5, 6]. I klassificeringen af ​​konsensus molekylær subtype (CMS), som beskrev en grundigt undersøgt og robust stratificeringsstrategi for CRC i store patientkohorter, var CAF'er tæt forbundet med CRC-udvikling [7, 8]. Subtype 4 (CMS4), den mesenkymale subtype, med overrepræsentation af den stromale signatur, forudsagde mere aggressive tumorstadier og dårligere prognose.

Udskilte effektorer og onkogen signalering

Den protumorigene funktion af CAF'er i CRC kan hovedsageligt udøves via secernerede faktorer såsom vækstfaktorer, cytokiner, kemokiner eller exosomer, herunder den transformerende vækstfaktor (TGF-) familie, interleukin (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, hepatocytvækstfaktor (HGF), IL-17A, Netrin-1, leukæmihæmmende faktor (LIF), udskilt glycoprotein stanniocalcin-1 (STC1), fbroblast vækstfaktor 1 (FGF1), stromal celle-afledt faktor -1 (SDF-1) og knoglemorfogenetiske proteiner (BMP'er) [9-15].

I et ikke-kontakt samkultursystem blev et konditioneret medium fra CAF'er snarere end normale fibroblaster fundet at fremme spredning [16], migration og invasion [17, 18] af CRC-celler. TGF- er et af de vigtigste cytokiner, der hovedsageligt udskilles af CAF'er og er stærkt udtrykt ved tumorinvasive marginer. Interessant nok blev fremtrædende TGF-aktivering også fundet i CRC subtype CMS4 [7]. Aktiveringen af ​​TGF-/Smad2-signalering i CAF'er stimuleret af CRC-celler øger ekspressionen af ​​-SMA og differentiering af CAF'er til en myofibroblastisk fænotype, hvilket resulterer i ekspressionen af ​​invasionsrelaterede proteiner såsom matrixmetalloproteinaser (MMP'er) [19]. Ved at udvikle patientafledte modeller til at dissekere den mikromiljømæssige interaktion mellem CAF'er og tumorceller, beskrev vi også CAF-udskilt TGF- 2, et medlem af TGF-familien, der inducerer ekspressionen af ​​GLI Family Zinc Finger 2 (GLI2) , en vigtig effekt af Hedgehog-signalering, som en fremherskende vej til at fremme CRC-stamme og kemoresistens [20] (fig. 1). Endoglin, en transmembran accessorisk receptor af TGF-, der udtrykkes i CAF'er i CRC og dets metastatiske prøver, er impliceret i CAF-medieret invasion og metastasering via TGF-signalaktivering [21]. Derudover var integrin 6 udtrykt af CRC'er i stand til at øge CAF-aktivering gennem aktiv TGF-, og aktiverede CAF'er blev fundet at fremme CRC-celleinvasion [11].

Interleukin-6/signaltransducer og aktivator af transkription 3 (IL-6/STAT3)-signalering er en afgørende og velkendt vej, der medierer malign progression i CRC [22, 23]. CAF'er i tumormikromiljøet spiller en aktiv rolle i at opretholde STAT3-aktivering i CRC. Heichler et al. fandt, at niveauet af p-STAT3 aktiveret af CAF-udskilt IL-6/IL-11 var tæt korreleret med CRC patientoverlevelse [24]. TGF- -stimulerede CAF'er aktiverer STAT3-signalering i cancerceller og medierer tumormetastaser gennem sekretion af IL-11 [25]. Ydermere fremmer STAT3-aktivering i fibroblaster ekspressionen af ​​periostin, et multifunktionelt ekstracellulært matrixprotein, som i sidste ende letter CRC-udvikling ved Integrin-FAK-Src pathway-medieret YAP/TAZ-aktivering [26]. For nylig har vores arbejde vist, at IL-6 kunne fremme epitel-mesenkymal overgang (EMT), migration og invasion af CRC-celler gennem opregulering af leucinrigt -2 glycoprotein 1 (LRG-1 ), som blev fundet at være et direkte transkriptionelt mål for STAT3 [18]. Blokering af IL-6/LRG-1-aksen dæmper metastaser bemærkelsesværdigt i xenograft CRC-musemodellen. IL-6-aktiveret STAT3 i CAF'er regulerer også transkriptionelle mønstre forbundet med angiogenese. I en gensplejset musemodel fremmer den konstitutive aktivering af STAT3 i fibroblaster CRC-vækst, som er blokeret af hæmningen af ​​proangiogen signalering [24]. Det blev også rapporteret, at sekretionen af ​​IL-6 fra CAF'er fremmer angiogenese ved at øge produktionen af ​​den angiogene nøglefaktor, vaskulær endotelvækstfaktor A (VEGFA) fra endotelceller [27]. IL-6 blev også rapporteret at fremme stammelignende egenskaber for kolorektal cancer via induktion af fos-relateret antigen 1 (FRA1) deacetylering [28]. Målretning af mikromiljøet gennem STAT3 og dets relaterede signalering kan således give en lovende terapeutisk mulighed for CRC-behandling. Sanchez-Lopez et al. rapporterede, at målretning mod insulinlignende vækstfaktor-1-receptor (IGF-1R) og STAT3 reducerede CRC-proliferation og øgede apoptose ved at hæmme CAF-aktivering og -inflammation [29].

Fig. 1 CAF'er regulerer tumorprogression og terapeutisk respons. Vores seneste arbejde viste, at CAF'er fremmer tumorprogression og terapeutisk resistens gennem forskellige mekanismer. CAF'er udskiller IL6 og IL8, som aktiverer JAK2-STAT3-stien. JAK2-afhængig phosphoryleret BRD4 interagerer med STAT3 for at modulere chromatin-remodellering (enhancer/super-enhancer-omprogrammering) og fremme onkogenekspression, hvilket fører til BETi-resistens og tumorprogression. IL6 inducerer også LRG1-ekspression gennem STAT3-afhængig transaktivering, hvilket fremmer EMT og metastase. CAF-udskilt TGF- 2 inducerede ekspressionen af ​​GLI2, som synergerer med hypoxi-induceret HIF1 for at fremme CRC-stammen og kemoresistens

Wnt/beta-catenin-signaleringen, en af ​​de mest aktiverede veje i CRC, blev fortrinsvis observeret i tumorceller placeret tæt på stromale myofibroblaster. Myofbroblast-udskilte faktorer, specifikt hepatocytvækstfaktor (HGF), aktiverer beta-catenin-afhængig transkription og genopretter efterfølgende cancerstamcellefænotypen i mere differentierede tumorceller både in vitro og in vivo [30]. Derudover har Straussman et al.

fandt, at CAF-udskilt HGF aktiverer MAPK- og PI3K-AKT-signalvejene, hvilket resulterer i resistens over for RAF-hæmmere i BRAF-mutante cancerceller [31]. Derudover kan CAF-afledt Wnt2 øge tumorangiogenese [32] gennem opregulering af nogle proangiogene proteiner og fremme celleinvasion og migration i CRC [33].

Epigenetisk regulering

Ledsager omfattende regulering af signaltransduktion og tumorcelle-transkriptomet kan omledning af det epigenetiske landskab i tumorceller eller CAF'er også modulere omfanget og kvaliteten af ​​antitumorbehandlingsresponsen og det overordnede sygdomsudfald. Agrawal et al. opdagede, at fibroblaster fremmer celleproliferation og variabelt påvirker ekspressionen af ​​DNA-methyleringsregulerende enzymer, hvilket forbedrer decitabin-induceret demethylering i CRC-celler og øger deres stamness [34]. Bromodomain-holdigt protein 4 (BRD4), en epigenetisk læser af histonacetylering, er stærkt udtrykt i forskellige typer tumorceller, og det kan beskytte disse tumorceller mod målrettet terapi [35-38] og immunogen celledød [39-41] . Vores seneste arbejde demonstrerede en tumormikromiljømekanisme, hvorved CAF-associeret inflammatorisk parakrin IL6/IL8-JAK2-signalering inducerer BRD4-aktivering ved fosforylering i CRC, hvilket fører til kromatin-omprogrammering gennem øget enhancer- og super-enhancer-aktivitet. Interessant nok blev kromatin-omdannelsen induceret af CAF-afledt IL6/IL8 etableret gennem konvergensen af ​​p-BRD4 og STAT3 co-occupancy på et sæt af afgørende onkogener forbundet med tumorvækst og metastase, såsom MYC, CXC motiv kemokinligand (CXCL) )1 og CXCL2. Derudover er ikke-kodende RNA'er også involveret i CAF-medieret tumorprogression og terapeutisk resistens. Adskillige undersøgelser har rapporteret, at CAF'er udøver deres roller ved direkte at overføre exosomer til CRC-celler, hvilket fører til en signifikant stigning i ikke-kodende RNA-niveauer i CRC-celler [42-44]. Det blev fundet, at alt CAF-afledt lncRNA CCAL (kolorektal cancer-associeret lncRNA) [44], lncRNA H19 [43] og miR-92a-3p [42] overført via exosomer kan aktivere Wnt/ - catenin pathway i CRC, undertrykker derefter celleapoptose, fremmer cellestamhed og/eller giver resistens over for kemoterapi.

cistanche planteforøgende immunsystem

Ud over kræftceller er CAF'er også i vid udstrækning reguleret af epigenetiske mekanismer i TME. Leukæmi-hæmmende faktor (LIF) er et cytokin højt udtrykt i CRC-celler, der kan hæmme celleapoptose og fremme kemoresistens via aktivering af STAT3-signalering [45]. Interessant nok blev LIF også rapporteret at aktivere hvilende CAF'er ved en epigenetisk switch. Mekanistisk kan DNA-methyltransferase 3 beta (DNMT3B), en de novo DNA-methyltransferase, der aktiveres på en LIF/STAT3--afhængig måde, methylere CpG-steder og dæmpe ekspressionen af ​​SHP-1-phosphatase, hvilket fører til aktiveringen af ​​CAF'er [46]. Adenosin-til-inosin (A-til-I) RNA-redigering er en nyligt beskrevet epigenetisk modifikation, der menes at repræsentere en afgørende kræftfremkaldende mekanisme i humane maligniteter. En undersøgelse med en stor kohorte af 627 kolorektal cancer (CRC) prøver af Takeda et al. afslørede, at adenosindeaminase, der virker på RNA (ADAR), nøgleenzymet involveret i A-til-I RNA-redigering, var opreguleret i både cancerceller og cancerassocierede fibroblaster, hvilket øgede RNA-udgaveniveauet af antizymhæmmer 1 (AZIN1). Interessant nok førte konditioneret medium fra cancerceller til både induktion af ADAR1-ekspression og aktivering af AZIN1 RNA-redigering i CAF'er, hvilket resulterede i det øgede invasive potentiale af CAF'er i TME i tyktarmen [47].

Disse undersøgelser viste tydeligt, at tumormikromiljøet er et omfattende økosystem, hvor intim kommunikation mellem kræftceller og CAF'er fundamentalt regulerer tumorudvikling og -progression. Disse undersøgelser styrkede også, at de terapeutiske strategier, der hovedsageligt retter sig mod tumorceller, kan være utilstrækkelige til at opnå et helbredende resultat i cancer, hvilket gentagne gange er blevet observeret i klinisk praksis. Tumorstromaen understøtter cancercelleoverlevelse og lægemiddelresistens efter eksponering for disse tumormålrettede terapier, hvilket fører til fatal progression. Interessant nok, Lotti et al. opdagede en betydelig stigning i antallet af CAF'er hos CRC-patienter, når kemoterapi blev givet. Disse CAF'er opretholder cancer-initierende celle-selvfornyelse og fører til øget modstand mod kemoterapi [48]. Målretning af CAF'er skal således overvejes for at eliminere kræft. Især er der udviklet flere strategier i prækliniske og kliniske modeller for at målrette CAF'er og deres relaterede veje [49, 50]. Ikke desto mindre er det usandsynligt, at målretning af CAF'er alene vil være effektivt til at eliminere hele tumoren. Kombinationsstrategier, der målretter mod tumorceller og CAF'er, kan fremkalde tumorudryddelse. Dette er afhængigt af både mekanistiske undersøgelser, der dissekerer det komplekse samspil mellem celler i tumoren og opdagelsen af ​​pålidelige biomarkører til at stratificere patienter, som kan have gavn af behandlingen.

Det er værd at bemærke, at den ovennævnte stromale mekanisme til at regulere tumorprogression og terapeutisk respons også dybt modulerer tumorimmunitet inden for TME, hvilket vil blive diskuteret nedenfor. For eksempel, ud over vores finansiering af, at CAF-udskilt TGF-signalering og hypoksisk miljø-induceret HIF-1 synergistisk inducerer GLI2-ekspression for at regulere tumorstamhed og kemoresistens, er det velkendt, at TGF-signalering spiller en afgørende rolle i tumorimmunitet i TME ved at undertrykke antitumorfunktionerne i forskellige immuncellepopulationer, herunder T-celler og naturlige dræberceller [51]. Interessant nok har GLI2 og HIF-1 også vist sig at regulere T-celle- og NK-celle-infiltration og aktivitet i tumorer [52-59]. Igen, spændende, ud over direkte regulering af angiogenese og metastase [18, 60], har LRG1 vist sig at fremme ekstravasation og aktivering af neutrofiler samt at regulere NETose [61], som er impliceret i tumorimmunsuppression og neutrofil ekstracellulær fælder (NET)-afhængige metastaser [62, 63]. Derfor er en mere omfattende forståelse af kommunikationen inden for tumormikromiljøet nødvendig for kræftbehandlinger.

Stromale mekanismer, der omformer TME og tumorimmunrespons

Immunterapi, specifikt immun checkpoint blokade (ICB), har været det mest lovende paradigme inden for kræftbehandlinger i det sidste årti. Ifølge overfloden af ​​tumor-oppustelige lymfocytter blev tumorer vilkårligt klassificeret som "varme tumorer" eller "kolde tumorer" med henholdsvis højt oppustede eller lavt oppustede lymfocytter [64]. Mens ICB har vist effektivitet i flere kræftformer, såsom melanom og lungekræft, kan de fleste patienter ikke drage fordel af behandlingen, især dem med kolde tumorer, såsom CRC og brystkræft. I disse "kolde tumorer" udløser ICB-behandling på grund af manglen eller mangel på tumor-T-celleinfiltration sjældent et stærkt immunrespons, hvilket fører til ICB-svigt [65]. Baseret på den underliggende mekanisme for ICB-virkning foreslås adskillige potentielle træk at være relateret til immunterapirespons, herunder programmeret dødsligand 1 (PD-L1) ekspressionsniveau, immunsammensætning inden for TME (immunscore), neoantigener og tumormutationsbyrde [ 66]. Disse træk ved tumorer bestemmes ikke kun af tumorcellernes genetiske status (såsom genetiske mutationer relateret til tumorantigener og mutationsbyrde), men også af de stromale mekanismer, hvorved CAF'er omformer TME gennem samspil med immunceller. I mellemtiden er den epigenetiske mekanisme i TME, der kontrollerer disse hændelser, også blevet omfattende dokumenteret, hvilket antyder, at visse epigenetiske ændringer kunne bruges som potentielle mål for immunterapi.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Samspillet mellem CAF'er og immunceller for at modulere tumorimmunitet

Nylige undersøgelser har antydet, at CAF'er i TME er forbundet med immunterapirespons ved forskellige mekanismer. For eksempel tjener CAF'er og udskilt ECM som en fysisk barriere for at forhindre lægemiddellevering og infiltration af immunceller og dermed begrænse effektiviteten af ​​immunterapi [67, 68]. Desuden inducerer induktionen af ​​immuncheckpoint-molekyler såsom PD-L1, PD-L2 og B7-H3 af CAF-sekreterede faktorer, exosomer i cancerceller eller CAF'er i sig selv væsentligt T-celleudmattelse og deaktivering, hvilket fører til iboende modstand mod immunterapi [69]. Derudover er cytokiner såsom IL-1, IL-6 og TGF-, der kan produceres af aktiverede immunceller, bredt impliceret i CAF-aktivering [19, 70, 71]. Ved at interagere med immunceller såsom T-lymfocytter, myeloid-afledte suppressorceller, dendritiske celler og andre inden for TME, kan CAF'er etablere det såkaldte immunsuppressive mikromiljø (fig. 2).

CAF'er og T-lymfocytter

T-lymfocytter fungerer som essentielle modulatorer, der medierer immunresponset, som omfatter forskellige undertyper såsom cytotoksiske CD8+T-lymfocytter (CTL'er), Fox3p+regulatoriske T-celler (Tregs) og CD4+T-hjælper (T) ) celler. CTL'er, de mest kritiske immunceller for antitumorimmunitet, moduleres væsentligt af CAF'er for at reducere deres inflammation, vækst og antitumoraktivitet. CAF-udskilt TGF-hæmmer ekspressionen af ​​cytolytiske gener i CTL'er, som er ansvarlige for CTL-medieret tumorcytotoksicitet [72]. Overraskende nok har Lakins et al. fandt, at CAF'er isoleret fra murine melanom og lungetumorer direkte kan deltage i antigenpræsentation, hvilket fører til antigenmedieret aktiveringsinduceret celledød (AICD) af tumorreaktive CD8+T-lymfocytter via engagement af PD-L2 og Fas ligand for at fremme immunundvigelse fra cancer [73]. Desuden blev CAF'er rapporteret til markant at stimulere Treg-cellemigration og øge deres infiltration i tumorsteder i CRC [74]. CAF-afledte secernerede faktorer såsom TGF- eller CCL5 er også ansvarlige for rekruttering af Tregs og differentiering af naive T-celler til Tregs, hvilket i sidste ende inducerer immunsuppression [75-77]. Adskillige undersøgelser har indikeret den betydelige indflydelse af CAF'er på T-cellepolarisering. For eksempel reducerede laktatfrigivelse fra CAF'er procentdelen af ​​antitumorale T1-celler og øgede samtidig Tregs, hvilket drev immunsuppression ved prostatacancer [78]. Som en af ​​de hyppigst udskilte cytokiner af CAF'er kan TGF- undertrykke type 2-immunitet ved at undertrykke T2-celleresponser i cancer [79].

CAF'er og MDSC'er

Myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er) er veldokumenterede for deres immunsuppressive rolle i TME. C-C motiv chemokine ligand 2 (CCL2) frigivet fra CAF'er i levertumorer blev rapporteret at fremme rekruttering af MDSC'er gennem aktivering af STAT3 [80]. På samme måde var CAF-producerede IL-6 og IL-33 i stand til at uddanne MDSC'er i TME via hyperaktivering af 5-lipoxygenase (5-LO), hvilket forstærkede MDSC'ers evne. for at øge kræftstammen [81]. Hvorimod Yang et al. fandt, at ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD)-associeret hepatocellulært karcinom (HCC) udtrykte lave niveauer af CCL2 såvel som andre cytokiner, såsom CCL4, CXCL2 og CXCL6, sammenlignet med ikke-tumorvæv [82]. Selvom det på en eller anden måde var i modstrid med den immunsuppressive funktion af CCL2, viste denne undersøgelse, at CCL4, et afgørende kemokin for T-cellemigration, er mere ansvarligt under denne omstændighed. Interessant nok øgede farmakologisk hæmning af histon deacetylase 8 (HDAC8), et histon H3 lysin 27 (H3K27)-specifikt isozym overudtrykt i en række humane kræftformer, global acetylering og forstærker acetylering af H3K27 for at reaktivere produktionen af ​​CCL4 af HCC-celler og dermed dæmpe HCC tumorigenicitet på en T-celleafhængig måde.

Fig. 2 CAF'er modulerer det immunsuppressive mikromiljø. CAF'er fremmer immunundertrykkelse og afskaffer immunovervågning i TME. CAF'er udskiller TGF og CCL5 for at differentiere naive T-celler til Tregs og rekruttere Tregs. CCL2, IL6 og IL33 udskilt af CAF'er hjælper med at rekruttere MDSC'er og styrke deres immunsuppressive funktion. CAF'er fremmer NETosis og M2 polarisering af TMA'er i TME ved at frigive amyloid eller IL8. TGF-udskilt af CAF'er undertrykker imidlertid Th-cellefunktionen og reducerer CTL-infiltration. Ekspressionen af ​​PD-L2 og FasL inducerer AICD i CTL'er. CAF'er kan undertrykke det DC-medierede antitumor-T-celle-respons og inaktivere NK-celle-medieret tumordrab ved PGE2- og IDO-sekretion. TME: tumormikromiljø; Th: T-hjælpercelle; Treg: regulatorisk T-celle; MDSC: myeloid-afledt suppressorcelle; TAM: tumor-associeret makrofag; NK-celle: naturlig dræbercelle; AICD: aktiveringsinduceret celledød

CAF'er og andre immunceller

Mange rapporter har også afsløret vigtigheden af ​​CAF'er i at mediere tumorimmunundvigelse ved at regulere medfødte immunceller, såsom dendritiske celler (DC'er), tumorassocierede makrofager (TAM'er), neutrofiler, naturlige dræberceller (NK) og myeloidceller. I CRC førte CAF-udskilt Wnt2 til unddragelse af immunovervågning ved at undertrykke det DC-medierede antitumor-T-cellerespons gennem SOCS3/p-JAK2/p-STAT3-signalkaskaderne [83]. Desuden er et omfattende kort til at udarbejde interaktionen mellem forskellige typer celler i TME af CRC for nylig blevet afbildet ved at drage fordel af scRNA-seq ved hjælp af kliniske prøver [84]. Det skal bemærkes, at SPP1+TAM'er viste direkte interaktion med CAF'er, hvilket kan skyldes bindingen af ​​MMP2 produceret fra CAF'er og SDC2, som fortrinsvis blev udtrykt i SPP1+TAM'er [84]. I tråd med dette, et andet værk af Zhang et al. bekræftede også, at CAF'er fremmede TAM-infiltration og efterfølgende M2-polarisering i CRC via IL-8 [85]. Ydermere kunne TAM'er synergi med CAF'er for at undertrykke evnen til at dræbe NK-celler og derfor fremme CRC-progression. Neutrofiler frigiver histonbundet nuklear DNA og cytotoksiske granula som ekstracellulære fælder (NET). Et nyt fund viste, at CAF-udskillet amyloid driver dannelsen af ​​tumorassocierede NET'er (t-NET'er), hvilket understøtter tumorprogression [86]. Mere interessant blev det også observeret, at t-NET'er gensidigt kunne aktivere CAF'er ved at fremme deres ekspansion, kontraktilitet og aflejring af matrixkomponenter [86]. CAF'er hæmmer NK-celler gennem en række forskellige mekanismer. CAF'er reducerer for eksempel ekspressionen af ​​NK-celleaktiverende receptorer, herunder NKp30 og NKp44, og overfører NK-celler til en inaktiveret tilstand ved at udskille prostaglandin E2 (PGE2) og indolamin 2,3-dioxygenase (IDO) [87, 88]. Overraskende nok kan NK-celler forbedre denne undertrykkende loop ved at øge frigivelsen af ​​PGE2 af CAF'er [87]. Det er også blevet rapporteret, at CAF'er indirekte reducerer NKG2D-afhængig cytotoksisk aktivitet og interferon (IFN) sekretion af NK-celler ved at reducere liganderne af NK-aktiverende receptorer på melanomceller [89]. Tidligere forskning har vist, at forskellige myeloidcelleundergrupper udvider sig i CRC-kræft. Imidlertid har disse tumor-oppustelige myeloidceller både pro- og antitumorroller i CRC-progression. Salman et al. opdagede, at CD33+-myeloidceller fra patienter med fremskredne stadier udtrykte flere pro-angiogene og hypoxi-relaterede gener, men færre immun- og inflammatoriske responsgener sammenlignet med dem med sygdomme i tidlige stadier [90]. Denne undersøgelse antyder, at rekruttering og aktivering af immunceller kan blive kompromitteret under TME, som dynamisk udvikler sig sammen med tumorprogression. Disse værker fremhævede, at CAF'er og immunceller dannede en intim forbindelse inden for TME, hvilket indebar en lovende potentiel strategi til at omforme immunmikromiljøet ved at forstyrre krydstale mellem de to cellepopulationer.

Epigenetiske mekanismer i TME modulerer immunterapiens effektivitet

Det komplekse samspil mellem stroma-, immun- og cancerceller ændrer hinandens epigenom, hvilket er vigtigt for antitumorimmunitet. Ideen om at konvertere ikke-betændte kolde tumorer til varme tumorer ved hjælp af epigenetisk intervention kan hjælpe med at opnå en bedre respons på immunterapi [91]. Tidlig testning af det terapeutiske potentiale ved at kombinere epigenetiske midler og immunterapier viste forhøjet immunrelateret genekspression og et varigt respons på anti-CTLA4 eller anti-PD1 behandling [92-94]. Epigenetiske modifikationer af immunrelaterede gener kan styrke immunovervågningen og øge effektiviteten af ​​immunterapi ved tre nøglemekanismer (fig. 3): (1) aktivering af immunveje eller omprogrammering af tumormikromiljøet for at modvirke immunsuppression. (2) Forøgelse af tumorantigeniciteten ved at forbedre bearbejdningen og præsentationen af ​​tumorantigener (3) ved at vende udmattelsen af ​​infiltrerede cytotoksiske immunceller i tumoren.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Modulation af centrale immunsignalveje i TME

Som det fremgår af eksistensen af ​​en IFN-responsiv genprofil i nogle tumorer, er en betændt "varm" TME kompatibel med effektive IFN-medierede antitumorimmunresponser. IFN-signalering, herunder type I IFN (IFN og IFN) og type II IFN (IFN-), er et velkontrolleret molekylært netværk, der spiller en central rolle i tumorimmunitet. Type I interferoner kontrollerer udviklingen af ​​medfødte og adaptive immunresponser ved at aktivere intracellulære virale forsvarsveje. Viralt dobbeltstrenget DNA (dsDNA) eller dsRNA kan aktivere produktionen af ​​type I-interferoner, når de fanges af deres sensorer. Det er værd at bemærke, at den cytosoliske dsDNA-sansningsvej, især den cykliske GMP-AMP-syntase og stimulator af interferon-gener (cGAS-STING)-vejen, normalt er epigenetisk dæmpet i humane kræftformer gennem DNA-hypermethylering i deres promotorregioner [95-98]. Reaktiveringen af ​​ældgamle endogene retrovira (ERV'er) og retrotransposoner i vores genom, der typisk dæmpes (såkaldt viral mimik), er dukket op som en robust strategi til at booste immunresponset i cancer [99, 100] ved at inducere type I IFN-aktivering efter at være blevet genkendt af sensorer af dsRNA, såsom RIG-I og MDA5. Nylige undersøgelser har vist, at ERV'er kan genoplives af lægemidler rettet mod epigenetiske modulatorer, herunder DNMT'er, HDAC'er eller HMT'er. I mange kræftformer, herunder CRC, kan DNA-methyltransferase-hæmmere (DNMTis) inducere dsRNA-ekspression hovedsageligt afledt af ERV'er og efterfølgende udløse cytosolisk sensing af dsRNA, hvilket forårsager en type I interferon-respons og apoptose [93, 101]. Interessant nok, i lighed med DNMT1-hæmning, forbedrer ablation af histon-demethylase LSD1, som er forhøjet i forskellige kræftformer, tumorimmunogenicitet ved samtidig at aktivere dsRNA-IFN-vejen ved at stimulere ERV-ekspression og nedregulere det RNA-inducerede silencing-kompleks (RISC) [102]. Disse fund kan give mulighed for at reaktivere pathwayen og fremme immunresponset ved at målrette mod specifikke epigenetiske regulatorer.

Desuden har Morel et al. demonstreret, at EZH2 undertrykker produktionen af ​​dsRNA og gener, der er impliceret i IFN-responset, antigenpræsentationen og T-celletiltrækningen gennem dets katalytiske funktion i prostatacancer [103]. Som en histonmethyltransferase blev SETDB1 først fundet at blive ved med at dæmpe de transposable elementer (TE'er), der fører til produktionen af ​​dsRNA'er i akut myeloid leukæmi (AML) [104]. SETDB1 er lokaliseret ved et hyppigt forstærket kromosomområde i mange andre solide tumorer, kromosom 1q21.3, som også var impliceret i dårligere tumorprognose ved brystkræft [105]. Amplifikationen af ​​SETDB1 (1q21.3) i tumorer er forbundet med immunudelukkelse og resistens over for immun checkpoint blokade [106]. SETDB1-tab undertrykker latente TE-afledte regulatoriske elementer, immunstimulerende gener og TE-kodede retrovirale antigener i disse regioner og udløser TE-specifikke cytotoksiske T-celle-responser in vivo. Ved at bruge melanom og tyktarmskræft som modeller, Zhang et al. afsløret, at KDM5B-en H3K4-demethylase-rekrutterer H3K9-methyltransferase SETDB1 for at undertrykke endogene retroelementer på en demethylase-uafhængig måde [107]. Selvom det stadig skal afgøres yderligere, om disse epigenetiske reguleringer almindeligvis forekommer i tyktarmskræft, giver den virale mimik induceret af epigenetisk intervention en tilsyneladende strategi til at udløse et robust IFN-respons og antitumorimmunitet i TME. Påfaldende nok bestemmer ERV-regulering også T-hjælpercelleafstamningens integritet. I immune T-hjælperceller kontrollerer SETDB1 aflejringen af ​​det restriktive H3K9me3-mærke ved et begrænset og celletypespecifikt sæt af endogene retrovira placeret i nærheden af ​​gener impliceret i immunologiske processer [108]. Disse retrotransposoner fungerer som T1-genforstærkere eller påvirker T1-genets cis-regulerende elementer. Ved at undertrykke en række ERV'er til at forme og styre T1-gen-netværket, sikrer H3K9me3-aflejring af SETDB1 T-cellelinjetroskab.

Fig. 3 Epigenetisk regulering af immunresponset i tumormikromiljøet. DNA-methylering og histonmodifikation regulerer tumorimmunresponset i TME. De epigenetiske mekanismer for DNA-methylering induceret af DNMT, transkriptionel undertrykkelse af EZH2 og HDAC spiller afgørende roller i immunrelateret signalinaktivering, immuncellerekruttering, antigenbehandling og præsentation og immuncelleudmattelse ved at undertrykke ekspressionen af ​​ERV'er, MHC I gener , antigenbehandlingsmaskineri og cancertestis-antigener i TME. TME: tumormikromiljø; IFN'er: interferoner

IFN- binder til interferon-gamma-receptorer (IFNGR'er) og aktiverer Janus kinase (JAK)-signaltransduceren og transkriptionsaktivatoren (STAT), som modulerer immunresponset ved at aktivere et IFN-stimuleret gen (ISG) transkriptionsprogram. Tilstedeværelsen af ​​en IFN- --responsiv gensignatur forudsiger et bedre respons på immunterapi sammenlignet med tumorer, der mangler IFN-signaturen [109]. Epigenetiske histonmodifikationer og DNA-methylering er tæt involveret i reguleringen af ​​IFN-signalvejen i kolorektal cancer. Tumorproduktion af CXCL9 og CXCL10, som er T1--type kemokiner, kan undertrykkes af enten forstærker af zest-homolog 2 (EZH2, en kerne af PRC2-komplekset)-medieret histon H3 lysin 27 trimethylering eller DNA-methyltransferase 1 ( DNMT1)-induceret DNA-methylering, hvilket efterfølgende resulterer i mindre rekruttering af IFN- -producerende immunceller [110]. Omvendt fremmer ARID1A, et kernemedlem af SWItch/Saccharose Non-Fermentable (SWI/SNF)-komplekset, tumorekspression af CXCL9 og CXCL10 [111]. Genetisk mangel i ARID1A er blevet rapporteret at resultere i en reduktion i kromatin-tilgængelighed ved disse kemokin-loci i kolorektale cancerceller. ARID1A interagerer med EZH2 gennem sin carboxylterminal, hvilket forhindrer EZH2 i at hæmme IFN-signalmedieret genekspression. Desuden opdagede vores tidligere arbejde, at EZH2 kan undertrykke IFN-signalvejen ved direkte at dæmpe ekspressionen af ​​interferon-receptor 1 (IFNGR1) [112] og ISG-aktivering [113], hvilket førte til, at kræftceller var ufølsomme over for IFN-behandling eller resistente over for trastuzumab-behandling hhv. Forbedringer af tumorantigenicitet Aberrante epigenetiske mekanismer, der driver dysreguleringen af ​​gener involveret i bearbejdningen eller præsentationen af ​​tumorantigener, som er afgørende for T-celleaktivering, er en tilbagevendende egenskab ved cancerceller, der undslipper immunovervågning. Ud over at aktivere IFN-signalering øger DNMT såsom 5-azacytidin, decitabin og guade cita bine, som inducerer global hypomethylering, markant ekspressionen af ​​MHC klasse I-gener og PD-L1 [114, 115]. Derudover kan DNMTi også øge ekspressionen af ​​cancer-testis-antigener (CTA'er), lovende immunterapimål såsom MAGE-11 og NY-ESO-1, der udtrykkes i tidlige embryonale celler, men undertrykkes i modne somatiske celler på grund af promotor-CpG-ø-DNA-methylering [116, 117]. I kræftceller er deacetylering af histonlysinrester ofte forbundet med hypermethylerede og undertrykte gener. Histon-deacetylaseinhibitorer (HDACis), såsom trichostatin A (TSA), genopretter genekspression ved at målrette mod disse regioner. HDAC'er har vist sig at booste ekspressionen af ​​forskellige antigenbearbejdningsmaskinerikomponenter, såsom TAP-1, TAP-2, LMP-2 og tapa sin. Behandling af metastatiske cancerceller med TSA øger MHC klasse I-ekspression på celleoverfladen, hvilket funktionelt oversættes til øget sårbarhed over for drab af antigenspecifikke CTL'er [118]. PRC2 blev også rapporteret at dæmpe MHC-I-antigenbehandlings- og præsentationsvejen og unddrage sig immunovervågning. Farmakologisk hæmning af EED eller EZH2 og EZH1 reverserer dæmpningen af ​​disse veje, hvilket fører til genetablering af effektiv T-celle-medieret antitumorimmunitet.

Omvendt immunudmattelse

Tumorinfiltrerende lymfocytter, især cytotoksiske CD8+T-celler (CTL'er), viser ofte dysfunktion og udmattelse på grund af den vedvarende eksistens af antigenstimulering og andre faktorer i TME, såsom hypoxi og metabolisk stress [119]. De mister ofte kapaciteten til at producere cytokiner såsom tumornekrosefaktor-, IFN- og interleukin (IL)-2, men bevarer ekspressionen af ​​hæmmende receptorer såsom programmeret celledødsprotein (PD)-1, lymfocytaktiveringsgen (LAG)-3 eller T-celle-immunoglobulin og mucin-domæne-indeholdende (TIM)-3 [120, 121]. Specifikke kromatin-tilgængelige områder forbundet med en ændret transkriptionel profil findes i CD8+T-celleudmattelse, herunder berigelse af gener i interferonsignalering, PD-1-signalering og cytokin-IL-10-responsen [122]. Blokering af immuncheckpoint, såsom anti-PD-1 antistofbehandling, har vist sig delvist at vende udmattelse af CD8+T-celler; omfattende epigenetisk omprogrammering under udmattelse af T-celler, som adskiller sig væsentligt fra effektor- og hukommelses-T-cellers, begrænser immunterapiernes varige succes [123]. Ved at karakterisere de kritiske epigenetiske omprogrammeringsmekanismer for T-celleudmattelse, kan udmattelsesstatus være reversibel [124-127]. Ghoneim et al. demonstreret, at epigenetiske ændringer introduceret af DNA-methyltransferase DNMT3A er nødvendige for at erhverve en udmattet fænotype[126]. DNMT3A methylerer tusindvis af gener de novo, hvoraf mange er afgørende for effektor CD8+T-cellefunktion. En undersøgelse af udmattede CD8+T-celler hos mennesker og en musemodel for kronisk virusinfektion af Sen et al. afslørede, at et tilstandsspecifikt epigenetisk landskab organiseret i funktionelle moduler af forstærkere er påkrævet for udmattelse [124]. Ved at bruge et in vitro-system, der modellerer human T-celleudmattelse, rapporterede vores data for nylig, at hypoxi i TME inducerer transkriptionel undertrykkelse af immuneffektorerne IFN-, tumornekrosefaktor (TNF) og granzym B, hvilket resulterer i immuneffektorcelledysfunktion og -resistens. til immunterapi [128]. Ydermere identificeres kromatin-omdannelsen fremtvunget af HIF1-interaktion med HDAC1 og efterfølgende afhængighed af PRC som en afgørende epigenetisk mekanisme, der giver immuneffektorundertrykkelse. Derudover inducerer hypoxi under kontinuerlig stimulering med tumorantigen TIM-3 og ITGIT til at forstærke T-celleudmattelse på en HIF-1 -uafhængig måde. Derudover kan mikromiljøstressorer koordineret med T-cellereceptorstimulering og PD-1-signalering fremme terminal udmattelse af T-celler gennem epigenetisk omprogrammering som et resultat af mitokondriel dysfunktion [129].

Implikationer af epigenetiske modulatorer i cancerintervention

Mange undersøgelser har fokuseret på at evaluere kombinationer af immunterapier med forskellige terapier, herunder kemoterapi, strålebehandling og målrettet terapi, for at øge inflammationen af ​​CTL'er [130]. Med ideen om at konvertere "kolde tumorer" til "varme tumorer" giver epigenetisk terapi en unik mulighed for at omdanne TME fra immunsuppressiv til immunopløselig ved at regulere stromale og immunceller via flere mekanismer [91]. Flere prækliniske undersøgelser har opdaget, at epigenetiske midler kan genoplive immunresponset i forskellige tumortyper. Som diskuteret i de foregående afsnit kan DNA-hypomethylerende midler såsom DNMTi (5-AZA), EZH2-hæmmere eller HDACi (TSA) forbedre effektiviteten af ​​ICB ved at reducere immunundertrykkelse gennem initiering af type I IFN-respons via dsRNA produktion. 5-AZA øgede infiltrationen af ​​både CD8+T- og naturlige dræberceller (NK) og reducerede procentdelen af ​​makrofager og MDSC'er i TME. Det er interessant, at Zhou et al. afslørede for nylig, at p53-aktivering af MDM2-hæmmere inducerede type I IFN-responset, afskaffede tumorimmununddragelse og fremmede antitumorimmunitet på en LSD1-- og DNMT1--afhængig måde [131]. Betydningen af ​​p53 under cancerprogression er utvetydig, da mere end halvdelen af ​​alle sporadiske cancere viser p53-dysfunktion. Desuden inducerede MDM2-hæmmeren ALRN-6924 et viralt mimikrespons og tumorinflammationssignaturgener hos melanompatienter, hvilket gav en begrundelse for den synergistiske strategi for MDM2-hæmmere og immunterapi. I muse brysttumormodeller (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) og patienter med bryst- og tyktarmscarcinom reducerede behandling med CDK4/6-hæmmere DNMT1-ekspression, hvilket resulterede i hypomethylering af immunrelaterede gener, hvilket øgede antitumorimmuniteten ved både at fremme antigenpræsentation og reducere Treg-celleudvidelse [132]. Disse hændelser fremmede i sidste ende clearance af tumorceller af cytotoksiske T-celler, som kunne forbedres yderligere ved tilføjelse af immunkontrolpunktblokade (anti-PD-L1), hvilket åbnede en ny vej til behandling af cancer ved kombinationsregimer omfattende CDK4/6-hæmmere og immunterapier.

Interessant nok spiller mange epigenetiske moduleringsmidler roller i forskellige aspekter af immunmodulationer. For eksempel kan DNMTi initiere type I IFN-respons og har funktioner til regulering af tumorantigenpræsentation. HDAC'er kunne genoprette tumorantigenekspression og vende udmattelse af T-celler. Selvom disse funktioner kan spilles under forskellige sammenhænge, ​​er det interessant at bestemme, hvordan man kan udnytte dem til at øge antitumorimmuniteten. I nogle tilfælde kan kombinationen af ​​forskellige epigenetiske midler plus ICB give den bedste antitumoreffekt. For eksempel giver en tredobbelt kombination af DNMTi/HDACi plus immuncheckpoint-hæmmeren -PD-1 den mest forlængede samlede overlevelse i en ovariecancermodel [133]. Tilsvarende blev histon-deacetylase 6 (HDAC6)-hæmmere med forbedret antitumorimmunitet af antiPL-L1-immunterapi for nylig udviklet til melanombehandling [134]. En bekymring er, at mange epigenetiske inhibitorer har vist sig at begrænse T-cellevækst, hvilket kan kompromittere den langsigtede effektivitet af immunterapi, der er afhængig af en vedvarende T-cellepopulation. Hæmning af EZH2 har for eksempel vist sig at forringe T-cellefunktionen [135]. EZH2 er påkrævet for at generere og vedligeholde hukommelses-T-celler, som er ansvarlige for effektor-T-celleproduktion og antitumoraktivitet. Som konklusion er der behov for mere forskning for at afgøre, om fordelen ved at kombinere epigenetisk terapi og immunterapi er afhængig af kræfttypen eller andre omstændigheder. For nylig er mange strategier, der kombinerer epigenetisk terapi og immunterapi, blevet evalueret i adskillige kliniske forsøg (opsummeret i tabel 1), som kan forbedre klinisk praksis i fremtiden.

Afsluttende bemærkninger

Sammenfattende diskuterer denne anmeldelse bredt nyere undersøgelser, der udforsker de komplekse interaktionsnetværk på tværs af nøglecellekomponenter i TME, som består af CAF'er, tumorceller og immunceller. Gensidig krydstale mellem forskellige cellepopulationer bestemmer i sidste ende tumorprogression via forskellige "mellemliggende massageapparater". Epigenetisk dysfunktion er dukket op som et nyt kendetegn for kræft. Selvom dybdegående forskning har indikeret den kritiske indflydelse af epigenetisk regulering på kræftceller, har stigende beviser peget på de andre tiltalende egenskaber ved epigenetiske modulatorer til at omforme TME, især fra perspektivet om at skabe en tumor-favorit immunsuppressiv tilstand. Som udtømmende nævnt ovenfor bidrager forskellige epigenetiske modulatorer til immununddragelse, og derfor kan målrettes mod dem med små molekyler booste immunresponset. Disse resultater præsenterer således en lovende strategi til at kombinere epi-drugs med andre terapier, såsom immun checkpoint blokade (ICB) terapi, som kræver en immun-permissiv TME som forudsætningen for vellykket behandling. Desuden, mens ICB-terapi utvivlsomt blev et af de mest kraftfulde værktøjer til at behandle flere kræftformer med en varig respons og acceptabel toksicitet, udviste op til cirka 85% af patienterne iboende eller erhvervet resistens over for ICB, hvilket dybt begrænser dets anvendelighed i klinikken. Derfor fortjener identifikation af epigenetiske markører, der kan forudsige patienter, der drager fordel af ICB-behandling, yderligere undersøgelser i fremtiden.

Tabel 1 Klinisk forsøg, der kombinerer epigenetiske målretninger med immunterapier

Tabel 1 (fortsat)

Referencer

1. Paget S. Fordelingen af ​​sekundære vækster i brystkræft. Cancer Metastasis Rev. 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. Hypotesen "frø og jord" genbesøgt. Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. Anderson NM, Simon MC. Tumorens mikromiljø. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Humane DNA-methylomer ved baseopløsning viser udbredte epigenomiske forskelle. Natur. 2009;462(7271):315-22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Stromal bidrag til kolorektal cancer transkriptom. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. Stromal genekspression forsvarer dårlige prognose subtyper i kolorektal cancer. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, et al. Konsensus molekylære undertyper af kolorektal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Immun- og stromal klassificering af kolorektal cancer er forbundet med molekylære undertyper og relevant for præcisionsimmunterapi. Clin Cancer Res. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. STC1-ekspression af cancerassocierede fibroblaster driver metastasering af kolorektal cancer. Cancer Res. 2013;73(4):1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Kolorektale cancerceller aktiverer tilstødende fibroblaster, hvilket resulterer i FGF1/FGFR3-signalering og øget invasion. Am J Pathol. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, et al. Integrin v 6 spiller en tovejsreguleringsrolle mellem tyktarmskræftceller og cancerassocierede fibroblaster. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Tenascin-C og SF/HGF produceret af myofibroblaster in vitro giver konvergerende pro-invasive signaler til humane tyktarmskræftceller gennem RhoA og Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. Balancen af ​​stromal BMP-signalering medieret af GREM1 og ISLR driver kolorektal carcinogenese. Gastroenterologi. 2021;160(4):1224-39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. De alsidige roller af cancerassocierede fibroblaster i kolorektal cancer og terapeutiske implikationer. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Kræftassocierede fibroblaster producerer Netrin-1 for at kontrollere cancercellernes plasticitet. Cancer Res. 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. Rolle af cancerassocierede stromale fibroblaster i metastatisk tyktarmskræft til leveren og deres ekspressionsprofiler. Onkogen. 2004;23(44):7366-77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, Martínez Iniesta M, et al. Hepatisk carcinom-associerede fibroblaster fremmer et adaptivt respons i kolorektale cancerceller, der hæmmer proliferation og apoptose: ikke-resistente celler dør ved ikke-apoptotisk celledød. Neoplasi. 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, et al. Kolorektale cancer-associerede fibroblaster fremmer metastaser ved at opregulere LRG1 gennem stromal IL-6/STAT3-signalering. Celledød Dis. 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Interaktion med tyktarmskræftceller hyperaktiverer TGF-signalering i cancerassocierede fibroblaster. Onkogen. 2014;33(1):97-107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Hypoksisk tumormikromiljø aktiverer GLI2 via HIF-1alfa og TGF-beta2 for at fremme kemoresistens ved kolorektal cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. Endoglin-ekspression på cancer-associerede fibroblaster regulerer invasion og stimulerer kolorektal cancermetastase. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. IL-6 og Stat3 er nødvendige for overlevelse af tarmepitelceller og udvikling af colitis-associeret cancer. Kræftcelle. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Interleukin-11 er det dominerende IL-6-familiecytokin under gastrointestinal tumorigenese og kan målrettes terapeutisk. Kræftcelle. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. STAT3-aktivering gennem IL-6/IL-11 i cancerassocierede fibroblaster fremmer udvikling af kolorektal tumor og korrelerer med dårlig prognose. Tarm. 2020;69(7):1269-82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Kolorektal cancers afhængighed af et TGF- -drevet program i stromaceller til initiering af metastase. Kræftcelle. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, et al. Periostin fremmer kolorektal tumorigenese gennem Integrin-FAK-Src pathway-medieret YAP/TAZ-aktivering. Cell Rep. 2020;30(3):793-806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Interleukin-6 frigivet af tyktarmskræft-associerede fibroblaster er afgørende for tumorangiogenese: anti-interleukin-6-receptor-antistof undertrykt angiogenese og hæmmet tumor-stroma interaktion. Br J Kræft. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, et al. Det inflammatoriske cytokin IL-6 inducerer FRA1-deacetylering, der fremmer stammelignende egenskaber for kolorektal cancer. Onkogen. 2019;38(25):4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Målretning af kolorektal cancer via dets mikromiljø ved at hæmme IGF-1-receptor-insulinreceptorsubstrat og STAT3-signalering. Onkogen. 2016;35(20):2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. Wnt-aktivitet forsvarer tyktarmskræftstamceller og reguleres af mikromiljøet. Nat Cell Biol. 2010;12(5):468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. Tumormikromiljøet fremkalder medfødt resistens over for RAF-hæmmere gennem HGF-sekretion. Natur. 2012;487(7408):500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. Kræftassocieret fibroblaster-afledt WNT2 øger tumorangiogenese i tyktarmskræft. Angiogenese. 2020;23(2):159-77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Kræftassocierede fibroblaster udskiller Wnt2 for at fremme cancerprogression i kolorektal cancer. Cancer Med. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Differentiel regulering af methyleringsregulerende enzymer af senescerende stromaceller driver kolorektal cancercellerespons på DNA-demethylerende lægemidler. Stamceller Int. 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, et al. Stromal induktion af BRD4-phosphorylering resulterer i kromatin-remodellering og BET-hæmmerresistens i kolorektal cancer. Nat Commun. 2021;12(1):4441-57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, et al. Prostatacancer-associerede SPOP-mutationer giver resistens over for BET-hæmmere gennem stabilisering af BRD4. Nat Med. 2017;23(9):1063-71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. Iboende BET-hæmmerresistens i SPOP-muteret prostatacancer medieres af BET-proteinstabilisering og AKT-mTORC1-aktivering. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Modsatrettede virkninger af cancertype-specifikke SPOP-mutanter på BET-proteinnedbrydning og følsomhed over for BET-hæmmere. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, et al. BET bromodænehæmning fremmer antitumorimmunitet ved at undertrykke PD-L1-ekspression. Cell Rep. 2016;16(11):2829-37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. BET-bromdomænehæmning øger T-cellepersistens og funktion i adoptive immunterapimodeller. J Clin Invest. 2016;126(9):3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Bromodæneprotein BRD4 styrer og opretholder CD8 T-celledifferentiering under infektion. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, et al. CAF'er udskilte exosomer fremmer metastase og kemoterapiresistens ved at øge cellestamhed og epitel-mesenkymal overgang i kolorektal cancer. Mol Cancer. 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, et al. Carcinom-associerede fibroblaster fremmer stammen og kemoresistensen af ​​kolorektal cancer ved at overføre exosomal lncRNA H19. Teranostik. 2018;8(14):3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, et al. Langt ikke-kodende RNA CCAL overført fra fibroblaster af exosomer fremmer kemoresistens af kolorektale cancerceller. Int J Kræft. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, et al. LIF regulerer negativt tumor-suppressor p53 gennem Stat3/ID1/MDM2 i kolorektal cancer. Nat Commun. 2014;5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. Epigenetisk switch driver omdannelsen af ​​fibroblaster til proinvasive cancerassocierede fibroblaster. Nat Commun. 2015;6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. Aktivering af AZIN1 RNA-redigering er en ny mekanisme, der fremmer det invasive potentiale af cancerassocierede fibroblaster i kolorektal cancer. Cancer Lett. 2019;444:127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. Kemoterapi aktiverer cancerassocierede fibroblaster for at vedligeholde kolorektale cancer-initierende celler ved IL-17A. J Exp Med. 2013;210(13):2851-72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. Målretning af CAF'er for at overvinde terapeutisk resistens mod kræft. Trends Kræft. 2022;8(7):527-55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Kræft-associerede fibroblaster som medskyldige til at bibringe terapeutisk resistens ved cancer. Kræftmodstandsdygtighed. 2022;5:889-901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. TGF-biologi i cancerprogression og immunterapi. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. Den transkriptionelle aktivator Gli2 modulerer T-cellereceptorsignalering gennem svækkelse af AP-1- og NFκB-aktivitet. J Cell Sci. 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Hedgehog-signalering inducerer PD-L1-ekspression og tumorcelleproliferation i mavekræft. Oncotarget. 2018;9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 regulerer TGF- 1 i humane CD4+ T-celler: implikationer i cancer og HIV-patogenese. PLoS ONE. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI-signalering i tumorimmunitet - nye terapeutiske muligheder og kliniske implikationer. Celle Kommunikationssignal. 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. Målrettet hypoxireduktion genopretter T-celle-inflammation og sensibiliserer prostatacancer til immunterapi. J Clin Invest. 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. Enkeltcellet RNA-sekventering af tumorinfiltrerende NK-celler afslører, at inhibering af transkriptionsfaktor HIF-1alfa udløser NK-celleaktivitet. Immunitet. 2020;52(6):1075-87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. En mekanisme for hypoxi-medieret flugt fra adaptiv immunitet i cancerceller. Cancer Res. 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. Mitokondriel stress induceret af kontinuerlig stimulering under hypoxi driver hurtigt udmattelse af T-celler. Nat Immunol. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, et al. LRG1 fremmer angiogenese ved at modulere endotelial TGF-signalering. Natur. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: en ny spiller i sygdomspatogenese. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, et al. DNA fra neutrofile ekstracellulære fælder fremmer cancermetastase via CCDC25. Natur. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Neutrofiler i cancer: heterogene og mangefacetterede. Nat Rev Immunol. 2022;22(3):173-87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Karakteriserende mangfoldighed i det tumorimmune mikromiljø af forskellige underklasser af gastroøsofageale adenokarcinomer. Ann Oncol. 2020;31(8):1011-20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Kolde tumorer: en terapeutisk udfordring for immunterapi. Front Immunol. 2019;10:168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Det udviklende landskab af biomarkører til checkpoint inhibitor immunterapi. Nat Rev Cancer. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. Indvirkningen af ​​den ekstracellulære matrix på inflammation. Nat Rev Immunol. 2010;10(10):712–23.

68. Joyce JA, Fearon DT. T-celleudelukkelse, immunprivilegium og tumormikromiljøet. Videnskab. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Cancer-associerede fibroblaster og deres indflydelse på tumorimmunitet og immunterapi. Elife. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Cancer-associerede fibroblaster aktiveres i begyndende neoplasi for at orkestrere tumor-fremmende inflammation på en NF-kappaB-afhængig måde. Kræftcelle. 2010;17(2):135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. ROCK og JAK1 signalering samarbejder om at kontrollere actomyosin kontraktilitet i tumorceller og stroma. Kræftcelle. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta retter sig direkte mod cytotoksiske T-cellefunktioner under tumorunddragelse af immunovervågning. Kræftcelle. 2005;8(5):369-80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Kræftassocierede fibroblaster inducerer antigenspecifik deletion af CD8+T-celler for at beskytte tumorceller. Nat Commun. 2018;9(1):948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Afsløring af en CD70-positiv undergruppe af cancerassocierede fibroblaster markeret af pro-migrerende aktivitet og blomstrende regulatorisk T-celleakkumulering. Onkoimmunologi. 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Tumorinflterende regulatoriske T-celler stimulerer brystkræftmetastase gennem RANKL-RANK-signalering. Natur. 2011;470(7335):548-53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Mesenkymale stamceller i tumorstroma fremmer brystkræftmetastaser. Natur. 2007;449(7162):557-63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Konvertering af perifere CD4+CD25- naive T-celler til CD4+CD25+ regulatoriske T-celler ved TGF-beta-induktion af transkriptionsfaktor Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. Laktat modulerer CD4(+) T-cellepolarisering og inducerer et immunsuppressivt miljø, som opretholder prostatakarcinomprogression via TLR8/miR21-aksen. Onkogen. 2019;38(19):3681-95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, et al. TGF-beta undertrykker type 2-immunitet mod kræft. Natur. 2020;587(7832):115-20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, et al. FAP fremmer immunosuppression af cancerassocierede fibroblaster i tumormikromiljøet via STAT3-CCL2-signalering. Kan Res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. CAF'er former myeloid-afledte suppressorceller for at fremme stamness af intrahepatisk cholangiocarcinom gennem 5-lipoxygenase. Hepatologi. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. En selektiv HDAC8-hæmmer forstærker antitumorimmunitet og effektiviteten af ​​immunkontrolpunktblokade i hepatocellulært karcinom. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, et al. Målretning mod cancer-associeret fibroblast-udskilt WNT2 genopretter dendritisk celle-medieret antitumorimmunitet. Tarm. 2022;71(2):333-44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Enkeltcelleanalyser informerer om mekanismer for myeloid-målrettede behandlinger i tyktarmskræft. Celle. 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, et al. Kræftassocierede fibroblaster øger tumorassocieret makrofagberigelse og undertrykker NK-cellefunktion i kolorektal cancer. Celledød Dis. 2019;10(4):273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, et al. Stromal-drevet og amyloid beta-afhængig induktion af neutrofile ekstracellulære fælder modulerer tumorvækst. Nat Commun. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, et al. Kolorektale carcinom-afledte fibroblaster modulerer naturlig dræbercellefænotype og antitumor cytotoksicitet. Med Oncol. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, et al. Hepatocellulære karcinom-associerede fibroblaster udløser NK-celledysfunktion via PGE2 og IDO. Cancer Lett. 2012;318(2):154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, et al. Melanom-associerede fibroblaster modulerer NK-celle fænotype og antitumor cytotoksicitet. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Differentiel genekspression af tumorinfiltrerende CD33(+) myeloidceller i avanceret versus tidligt stadie kolorektal cancer. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(3):803-15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. At gøre kolde tumorer varme: fra molekylære mekanismer til kliniske anvendelser. Trends Immunol. 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Forbigående lave doser af DNA-demethylerende midler udøver varig antitumoreffekt på hæmatologiske og epiteliale tumorceller. Kræftcelle. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, et al. Hæmning af DNA-methylering forårsager et interferonrespons i cancer via dsRNA inklusive endogene retrovira. Celle. 2015;162(5):974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Ændringer af immunrespons af ikke-småcellet lungekræft med azacytidin. Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Undertrykkelse af STING-signalering gennem epigenetisk silencing og missense-mutation hæmmer DNA-skade-medieret cytokinproduktion. Onkogen. 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Undertrykkelse af STING forbundet med LKB1-tab i KRAS-drevet lungekræft. Cancer Discover. 2019;9(1):34–45.

97. Xia T, Konno H, Barber GN. Tilbagevendende tab af STING-signalering i melanom korrelerer med modtagelighed for viral onkolyse. Kan Res. 2016;76(22):6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. Deregulering af STING-signalering i kolorektalt karcinom begrænser DNA-skadereaktioner og korrelerer med tumorigenese. Cell Rep. 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Epigenetisk opvågning af viral mimicry i cancer. Cancer Discover. 2020;10(9):1258-60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Endogene retroelementer og det virale mimikrespons i cancerterapi og cellulær homeostase. Cancer Discover. 2021;11(11):2707-25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. DNA-demethyleringsmidler retter sig mod kolorektale cancerceller ved at inducere viral mimik ved endogene transkripter. Celle. 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. LSD1-ablation stimulerer antitumorimmunitet og muliggør blokade af kontrolpunkter. Celle. 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, et al. EZH2-hæmning aktiverer en dsRNA-STING-interferon-stressakse, der forstærker respons på PD-1 checkpoint-blokade i prostatacancer. Nat Cancer. 2021;2(4):444-56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. Silencing af retrotransposoner med SETDB1 hæmmer interferon-responset ved akut myeloid leukæmi. J Cell Biol. 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, et al. Kromosom 1q21.3 amplifikation er en sporbar biomarkør og handlingsegnet mål for tilbagefald af brystkræft. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Epigenetisk silencing af SETDB1 undertrykker tumors iboende immunogenicitet. Natur. 2021;595(7866):309-14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, et al. KDM5B fremmer immunundvigelse ved at rekruttere SETDB1 til at dæmpe retroelementer. Natur. 2021;598(7882):682-7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. Histon-methyltransferase SETDB1 kontrollerer T-hjælpercelle-linjeintegriteten ved at undertrykke endogene retrovira. Immunitet. 2019;50(3):629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. IFN-gamma-relateret mRNA-profil forudsiger klinisk respons på PD-1-blokade. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetisk dæmpning af kemokiner af TH1-typen former tumorimmunitet og immunterapi. Natur. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Epigenetiske drivermutationer i ARID1A former kræftens immunfænotype og immunterapi. J Clin Investig. 2020;130(5):2712-26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-medieret inaktivering af IFN-gamma-JAK-STAT1-signalering er et effektivt terapeutisk mål i MYC-drevet prostatacancer. Cell Rep. 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y, et al. IFI16-afhængig STING-signalering er en afgørende regulator af anti-HER2-immunrespons i HER2+ brystkræft. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Ekspression af HLA klasse I-antigener og genoprettelse af antigenspecifik CTL-respons i melanomceller efter 5-aza-2'-deoxycytidinbehandling. Int J Kræft. 2001;94(2):243–51.Side 16 af 17 Cheng et al. Journal of Biomedical Science (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. Hæmning af DNA-methylering aktiverer cancer-testis-antigener og ekspression af antigenbehandlings- og præsentationsmaskineriet i tyktarms- og ovariecancerceller. PLoS ONE. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Øget ekspression af androgenreceptor-coregulator MAGE-11 i prostatacancer ved DNA-hypomethylering og cyklisk AMP. Mol Cancer Res. 2009;7(4):523-35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Promotorafhængig mekanisme, der fører til selektiv hypomethylering i 5'-regionen af ​​genet MAGE-A1 i tumorceller. Mol Cell Biol. 2004;24(11):4781-90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. Epigenetisk forbedring af antigenbehandling og -præsentation fremmer immungenkendelse af tumorer. Kan Res. 2008;68(23):9601-7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Tumormikromiljøet er en metabolisk barriere for effektor-T-celler og immunterapi. Elife. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. Molekylær og cellulær indsigt i T-celleudmattelse. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. T-celledifferentiering ved kronisk infektion og cancer: funktionel tilpasning eller udmattelse? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Undersæt af udmattede CD8(+) T-celler medierer differentielt tumorkontrol og reagerer på kontrolpunktblokade. Nat Immunol. 2019;20(3):326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Epigenetisk stabilitet af udmattede T-celler begrænser holdbarheden af ​​genoplivning ved PD-1 blokade. Videnskab. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Det epigenetiske landskab af T-celleudmattelse. Videnskab. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, et al. Definition af T-celletilstande forbundet med respons på checkpoint-immunterapi ved melanom. Celle. 2018;175(4):998-1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. De novo epigenetiske programmer hæmmer PD-1 blokademedieret T-celleforyngelse. Celle. 2017;170(1):142–57.