Sammenflettet og fint afbalanceret: Endoplasmatisk retikulummorfologi, dynamik, funktion og sygdomme, del 2

2.2. Strukturelle og funktionelle ER-underdomæner

Forskellige strukturelle domæner af ER, som er ansvarlige for specifikke funktioner, er blevet antaget, siden de første elektronmikroskopibilleder af ER blev opnået.

Forholdet mellem strukturelle domæner og hukommelse er et af de vigtige emner i at studere hukommelse. Strukturelle domæner refererer til områder i hjernen, der er ansvarlige for forskellige funktioner, såsom visuelle strukturelle domæner, auditive strukturelle domæner osv. Fordi forskellige strukturelle domæner svarer til forskellige sensoriske informationer, er deres behandlingsmetoder og lagringsregler i hjernen også forskellige, hvilket vil påvirke dannelsen og vedligeholdelsen af ​​hukommelsen.

Forskning har fundet ud af, at information i forskellige strukturelle domæner lagres i hjernen på bestemte tidspunkter og derefter kodes, lagres og hentes. For eksempel skal auditiv information huskes med det samme, mens visuel information kan huskes forsinket. Dette viser, at information i forskellige strukturelle domæner har forskellige hukommelseskarakteristika og kræver forskellige hukommelsesstrategier for at blive husket.

Derudover er der interaktioner mellem forskellige strukturelle domæner. Forskning viser, at visuel og auditiv information kan supplere hinanden for at forbedre hukommelsen. For eksempel, når man lærer et ord, kan observation af dets udseende og udtale gemmes i hjernen på samme tid, hvilket kan øge hukommelsesmængden og kvaliteten af ​​ordet.

Forskning har også fundet ud af, at følelser kan påvirke dannelsen og fastholdelsen af ​​minder. Det følelsesmæssige strukturdomæne og hukommelsesstrukturdomænet i hjernen hænger sammen. Følelsernes op- og nedture vil påvirke signaltransmissionen og informationsbehandlingen i hjernen og derved påvirke dannelsen og vedligeholdelsen af ​​hukommelsen.

For at forbedre hukommelsen skal vi derfor forstå forholdet mellem forskellige strukturelle domæner, vedtage tilsvarende hukommelsesstrategier og også opretholde en god følelsesmæssig tilstand. Gennem aktiv læring og livsstil kan vi løbende forbedre vores hukommelsesevner og gøre vores hjerner sundere og stærkere. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

I 1950'erne blev det bemærket af George E. Palade, at ER-ark havde en tendens til at være besat med ribosomer, kendt som ru ER, hvorimod tubuli stort set var ribosomfri eller glatte [46,47]. Denne forskel i struktur i forskellige områder af netværket udløste hypotesen om ER funktionelle underdomæner. Siden da er der blevet udført betydeligt arbejde for at korrelere morfologien af ​​ER med dens funktion.

2.2.1. Proteinfabrik og kvalitetskontrol

Den bedst forståede rolle for ER er at syntetisere og indsætte proteiner i ER-membranen eller lumen, og dette sker primært ved at ribosomer associeres med ER's cytosoliske overflade, hvor den nyligt syntetiserede polypeptidkæde translokeres gennem Sec61-translokonet, som gennemgået i denne særlige udgave af Sicking et al. [48].

InS. Cerevisiae, ark-ribosom-tæthed blev fundet at være signifikant større end tubuli-ribosom-tæthed [49]. Da ribosomer knytter sig til ER for at tillade translation af sekretoriske eller membranbundne proteiner, førte dette resultat sammen med resultaterne af elektronmikroskopiundersøgelser som dem af Palade [46,47] til ideen om, at ark er hovedstedet for proteinbiosyntese i skadestuen. Den relativt lave membrankrumning og store lumenale volumen af ​​plader er optimale til både bindingen af ​​ribosomer eller polyribosomer til dobbeltlaget og for tilgængeligheden af ​​chaperoner til begyndende peptider, der er nødvendige til foldning og post-translationelle modifikationer.

I overensstemmelse med ideen om, at ribosombesatte plader af ru ER danner et "proteinfabrik" funktionelt domæne, har celler, der er specialiseret i at udskille proteiner, såsom bugspytkirtelsekretoriske celler, en højere andel af ER-ark end celler, der udskiller meget få proteiner, f.eks. som epitelceller og neuroner [50]. Komponenter af translokonet blev også beriget i ark [13].

Tilsammen tyder disse resultater kraftigt på, at ark er den primære placering af proteinbiosyntese i ER. Nysyntetiserede membran- og lumenale proteiner skal foldes korrekt og modificeres på passende måde post-translationelt, for eksempel ved tilføjelse og efterfølgende trimning af glycankæder og dannelse af disulfidbroer (gennemgået i [51,52]).

Denne proces involverer flere ER-residente chaperoner og enzymer, der virker i rækkefølge for at hjælpe og overvåge den korrekte foldnings- og glykosyleringsstatus gennem calnexin/calreticulin-cyklussen. Eventuelle proteiner, der ikke kan foldes, genkendes og fjernes fra denne cyklus, for at blive retrotranslokeret ud af ER og nedbrudt af proteasomet i en procesbenævnt ER-associeret nedbrydning (ERAD) [51].

Belastningen af ​​fejlfoldede proteiner overvåges nøje, og hvis der opbygges for mange, udløses det udfoldede proteinrespons (UPR), hvilket fører til opregulering af de centrale ER-residente proteiner, der kræves til proteinfoldning kombineret med inhibering i proteinsyntese [53].

Mens proteinerne involveret i foldning og glycantilsætning er allestedsnærværende fordelt i hele ER, er der bevis for, at visse nøgleproteiner i kvalitetskontrol- og ERAD-vejene kan være koncentrerede i specialiserede strukturer kaldet det ER-afledte kvalitetskontrolrum (ERQC), som er lokaliseret ved siden af ​​kernen [52]. Mens den nøjagtige karakter af dette rum og hvordan det er forbundet med bulk ER forbliver uklart, afhænger dets lokalisering af det mikrotubulemotoriske dynein [54].

Interessant nok er langvarig ER-stress blevet set at inducere den reversible dannelse af hvirvler af ribosomfrie ER-membraner, der indeholdt Sec61-translokonet og keyUPR-signaleringsenzymet PKR-lignende ER-kinase (PERK), men ikke retikuloner, CLIMP63 eller thelumenal markør calreticulin [55] ]. Hvirvlerne blev dannet af vesikulære/rørformede strukturer, der spirede fra ER via COPII-vejen (se nedenfor) og efterfølgende smeltede sammen og fladede. Dette er markant anderledes end normale forhold, hvor Sec61 er udelukket fra COPII-vesikler.

Disse hvirvler kan lette to UPR-resultater: inhibering af proteintranslokation ved at segregere og inaktivere translokoner og aktivering af PERK. Hvirvlerne ligner den organiserede glatte ER (OSER), der tidligere er set, når visse ER-proteiner såsom HMG-CoA-reduktase eller cytochrom b5 er overudtrykt [56,57]. Hvordan whorls og OSER relaterer sig til ERQC er et nøglespørgsmål, der skal behandles i fremtiden.

2.2.2. ERES: Eksportchecks

Korrekt foldede lumenale og membranproteiner forlader ER ved ER-udgangssteder (ERES), som er strukturelt adskilte, ribosomfrie puncta placeret i det ru ER-netværk.

Udgangssteder består af en klynge af vesikulære-tubulære membraner [58,59], kontinuerligt med ER-membranen. I hvirveldyrceller er ERES spredt over hele netværket, og proteinoverførsel fra ER til Golgi er afhængig af mikrotubuli-afhængig transport via thedynein/dynactin motorproteinkompleks [60]. ERES selv gennemgår kortdistancebevægelser på mikrotubuli [61].

To proteinkappekomplekser, COPI og COPII, hjælper med dannelsen og organiseringen af ​​udgangsstederne samt proteintransport. COPII danner et stillads til at deformere membranen, regulerer lastens adgang til ERES [62] og forbliver lokaliseret til ERES, selv efter at lasten er forsvundet [63-65]. COPI rejser dog med lasten, da den transporteres væk fra udgangssteder [66], ligesom Rab1 [65]. De nøjagtige roller af COPI i lastsmugling væk fra akutmodtagelsen er ukendte, men det kan spille en rolle i sortering og levering af last til Golgi-apparatet [66,67].

Den højere ordens struktur af ERES er først for nylig blevet identificeret ved hjælp af FIB-SEM.Weigel et al. opdagede, at der eksisterer et sammenvævet netværk af smalle tubuli (40-60 nm i diameter) ved udgangssteder, forbundet til ER med en lidt smallere COPII-hals [63]. Lange perlerør med COPI-punctae blev også fundet at strække sig fra udgangsstederne ,langs mikrotubuli mod Golgi-apparatet.

Perlekonturer er et kendetegn for langsgående spænding i rørformede membraner [68] og kan være resultatet af kræfter påført af dynein/dynactin [60]. En sådan membranperling er blevet antaget som en forløber for fission, der transformerer tubuli til vesikler [69].

Dynein kan rekrutteres til ERES-membraner via en interaktion mellem dynactin p150 og COPII-komponenterne Sec23 og Sec24 [70], men hvordan motoren fastgøres til bærere, når pelsen er tabt, er et åbent spørgsmål. En potentiel rute er via BicD2 og Rab6, som har vist sig at rekrutteredynein til ERES og drive deres koncentration i den perinukleære region [59].

Kinesin-1 er også til stede på både ERES [61] og de transportører, de producerer [71]. Interessant nok blev udgangssteder også fundet at fordoble i diameter som svar på akkumulering af last, mens diameteren af ​​nærliggende ER-tubuli var upåvirket [63]. Tilsammen viser disse undersøgelser, at ER-udgangssteder er højt organiserede fragteksportunderdomæner, der er i stand til at reagere på ændringer i cellekrav.

2.2.3. MCS'er: Lipidfremstilling

I betragtning af at ark sandsynligvis er ansvarlige for proteinbiosyntese, kunne tubuler være ansvarlige for lipidsyntese og calciumion-homeostase? Til støtte for denne idé har celler, der er ansvarlige for steroidsyntese, såsom binyrebarkceller, proportionelt mere ribosomfri glat ER [72].

Det er også blevet foreslået, at membrankontaktsteder (MCS'er) mellem ER og andre organeller kan være mere almindelige i den ribosom-fritubulære region af netværket, især de MCS'er, der dannes med plasmamembranen, endosomer, lipiddråber og mitokondrier [73 –78]. MCS'erne og relevante proteiner, der diskuteres i denne gennemgang, er vist i figur 2.

MCS'er er forbundne forbindelser mellem organeller, hvor membranerne ikke er fusioneret, men adskilt af 5-30 nm [79-82]. En sådan nærhed af membranerne muliggør ikke-vesikulær overførsel af last mellem organellerne [83]. MCS'er er til stede mellem ER og næsten alle andre subcellulære organeller [38,81]. Deres funktion, morfologi og dynamik er forskelligartede og velgennemtænkte (f.eks. [84–86]).

Her vil vi fokusere på forbindelserne mellem MCS'er og ER-funktion og dynamik. Lipidbiosyntese er kendt for at forekomme primært i ER [87,88]. Ved hjælp af cellefraktionering blev berigelse af maskineriet involveret i lipid- og sterolsyntese opdaget i ER-membranen, der er forbundet med mitokondrier [89-91] og plasmamembranen [92]. 

For nylig er det blevet vist, at ER-plasmamembrankontaktsteder er nødvendige for syntesen af ​​phosphatidylcholin, en integreret komponent af biologiske membraner, i gær [93]. Lipidmetaboliserende maskineri er også blevet fundet i forkanten af ​​dynamiske ER-tubuli [7] og i dynamiske ER-afledte vesikler, der kommer i kontakt med mange andre organeller i Cos-7-celler [94].

ER er også ansvarlig for syntesen af ​​neutrale lipider [95]. Neutrale lipider mangler ladede grupper og kan derfor ikke nemt integreres i lipiddobbeltlag. I stedet dannes lipiddråber, som består af aphospholipid monolag, der omgiver en kerne af neutrale lipider. Præcise detaljer om dannelsen af ​​lipiddråber er stadig til debat; dog er det nu kendt, at lipiddråber dannes i ER [96-98].

Neutrale lipider samles i lipid-dobbeltlaget i ER og danner en linse mellem de indre og ydre blade [97], før de spirer ud i cytoplasmaet [99]. I planter er det også blevet foreslået, at lipiddråber dannes i specialiserede underdomæner af ER [100]. jeg

Ud over at blive dannet i akutmodtagelsen, kan lipiddråber genkontakte skadestuen, når de er skudt ud [101]. De dannede ER-lipiddråbemembranbroer foreslås for at lette udvekslingen af ​​lipidmetaboliserende enzymer, uden hvilke store lipiddråber ikke dannes [102-104].

Opdagelsen af ​​opreguleret lipidmetaboliseringsmaskineri i den tubulære ER, især ved MCS'er med plasmamembranen, mitokondrier og lipiddråber, tyder på, at disse underdomæner også deltager i lipidmetabolisme [7,89-92,94,95].

For more information:1950477648nn@gmail.com