Interaktioner mellem cytokiner, medfødte anomalier i nyrer og urinveje og kronisk nyresygdom

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ana Cristina Simões e Silva, et al

Føtal hydronefrose er den mest almindelige anomali, der påvises på antenatal ultralyd, og påvirker 1-5 procent af graviditeterne. Den postnatale undersøgelse har som hovedformål at opdage spædbørn med sværeurintraktatobstruktion og klinisk signifikante urinvejsanomalier blandt det heterogene univers af patienter. Medfødte uropatier er hyppige årsager til pædiatriskkronisknyresygdom(CKD). Billeddannelsesteknikker bidrager klart til dette formål; Men nogle gange er disse undersøgelser invasive, meget dyre og ikke tilstrækkelige til præcist at definere den bedste tilgang såvel som prognosen. For nylig er biomarkører blevet et fokus for klinisk forskning som potentielt nyttige diagnostiske værktøjer i pædiatriske urologiske sygdomme. I denne henseende tyder nyere undersøgelser på en rolle for cytokiner og kemokiner i patofysiologien af ​​CAKUT og for progressionen til CKD(kronisknyresygdom). Nogle forfattere foreslog, at evalueringen af ​​disse inflammatoriske mediatorer kunne hjælpe med håndteringen af ​​postnatale uropatier og påvisning af patienter med høj risiko for at udviklekronisknyresygdom. Derfor er formålet med dette papir at revidere generelle aspekter af cytokiner og sammenhængen mellem cytokiner, CAKUT og CKD ved at inkludere eksperimentel og klinisk evidens.

Cistanchekan behandlekronisk nyresygdom

1. Introduktion

Føtal hydronefrose er den mest almindelige anomali, der påvises på antenatal ultralyd, og påvirker 1-5 procent af graviditeterne [1, 2]. På trods af deres høje hyppighed af forekomst er der ringe konsensus om behandling af spædbørn med prænatal hydronefrose (PNH) [3]. Der har været en række undersøgelser, der diskuterer betydningen af ​​føtal nyrebækkenudvidelse (RPD) som en indikator forurintraktatanomalier [4-7]. Graden af ​​PNH varierer fra mild til svær, og intuitivt bør graden af ​​PNH korrelere med sværhedsgraden af ​​den underliggende ætiologi [1, 2, 8]. Mere specifikt steg risikoen for ureteropelvic junction obstruktion (UPJO) signifikant med større grader af PNH [9], men risikoen for vesicoureteral refluks (VUR) var ikke signifikant forskellig blandt alle sværhedsgradsgrupper. De fleste undersøgelser har også vist, at en enkelt postnatal UL ikke er i stand til at forudsige tilstedeværelsen eller sværhedsgraden af ​​VUR [6, 10, 11]. Følgelig er postnatal behandling heterogen, hvor nogle centre går ind for detaljerede undersøgelser, herunder tømningscystouretrografi (VCUG) i alle tilfælde, og andre indikerer en mindre intensiv tilgang [12-16]. På trods af fremskridt er spørgsmålet om postnatal diagnostisk behandling af antenatal hydronefrose derfor stadig et udfordrende problem [17, 18].

RPD kan være et tidligt sonografisk tegn påurintraktatobstruktion eller som en markør for andre abnormiteter såsom renal duplikation eller VUR, som ikke let kan identificeres af USA under graviditet. Derfor præsenterer patienten nu for urologen eller pædiatrisk nefrolog, før barnet overhovedet er født, med en formodet diagnose snarere end et symptom [19]. Som følge heraf gennemgår spædbørn diagnosticeret med PNH rutinemæssigt postnatal billeddannelsesevaluering. Klassisk fører den prænatale diagnose af hydronefrose til postnatale undersøgelser, herunder sonografi, VCUG og isotopisk renografi [17, 20]. Den postnatale undersøgelse har som hovedformål at opdage spædbørn med sværeurinobstruktion i kanalen og klinisk signifikante medfødte anomalier i nyrerne og urinvejene (CAKUT) blandt det heterogene univers af patienter. Billedbehandlingsteknikker bidrager klart til dette formål. Nogle af disse undersøgelser er dog invasive og meget dyre. Ydermere er billeddannelsesteknikker nogle gange ikke tilstrækkelige til præcist at definere indikationen af ​​kirurgisk tilgang samt til at bestemme prognosen [21].

Biomarkører er for nylig blevet et fokus for klinisk forskning som potentielt nyttige diagnostiske værktøjer i pædiatriske urologiske sygdomme [22]. Biomarkører er enhver test, der hjælper med at skelne mellem to eller flere biologiske tilstande og guider yderligere klinisk beslutningstagning [23]. I denne henseende har Muller et al. har rapporteret, at føtalt serum ss2-mikroglobulin og cystatin C er gode markører for postnatal nyrefunktion ved bilateral nyrehypoplasi og dysplasi [24]. For nylig har Mersobian et al. [25] søgte efter specifikke proteiner ændret i UPJO afurinproteomanalyse og fandt en statistisk signifikant forskel i udtrykket af en række afurinproteiner og polypeptider mellem patienter med UPJO og kontroller. Disse forskelle varede ved præsentationen og gennem tiden, selvom profilen af ​​kandidatbiomarkørerne varierede afhængigt af patientens alder. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at identificere, blandt denne gruppe af proteiner og polypeptider, hvilken potentiel biomarkør der kan hjælpe med kliniske beslutninger [25]. For eksempel har foreløbige undersøgelser, der ser på urinkoncentrationerne af transformerende vækstfaktor-beta (TGF-) antydet, at dette cytokin kan være nyttigt til at påviseurintraktatobstruktion og klinisk relevanturintraktatanomalier blandt det heterogene univers af patienter [26].

Obstruktiv nefropati er ikke et simpelt resultat af mekanisk svækkelse af urinstrømmen, men et komplekst syndrom, der resulterer i ændringer af både glomerulær hæmodynamik og tubulær funktion forårsaget af interaktionen mellem en række vasoaktive faktorer og cytokiner, der aktiveres som reaktion på obstruktion. Cytokinerne spiller en rolle i udviklingen og progressionen af ​​fibrotiske og sklerotiske forandringer i det obstrueredenyre[27]. Et stort antal faktorer kan initiere apoptose, hvoraf flere kan være relateret til obstruktive nefropatier, såsom hypoxi, iskæmi, cytokiner, vækstfaktorer, angiotensin II, endotelin-1, thromboxan, prostaglandiner og mekanisk stræk [28– 30]. Det skal dog påpeges, at de biokemiske, cellulære og molekylære mekanismer af obstruktive uropatier stadig stort set er ukendte [28, 31]. Forståelsen af ​​denne proces vil helt sikkert hjælpe i håndteringen af ​​føtal hydronefrose og i påvisningen af ​​patienter med høj risiko forkronisknyre sygdom(CKD). I denne henseende tyder nyere undersøgelser på en rolle for cytokiner og kemokiner i patofysiologien af ​​føtal hydronefrose [28, 31, 32]. Faktisk tror vi, at evalueringen af ​​disse inflammatoriske mediatorer kan hjælpe med behandlingen af ​​CAKUT. Formålet med denne artikel er at revidere generelle aspekter af cytokiner og sammenhængen mellem cytokiner, CAKUT og CKD(kronisknyresygdom)ved at inkludere eksperimentelle og kliniske undersøgelser. Til dette formål har vi søgt efter artikler på PubMed og Scopus ved at bruge kombinationen af ​​ord: "UPJO", "VUR" eller "CAKUT" og "kemokiner" eller "cytokiner." Efter dette første trin har vi udvalgt de artikler, der evaluerede cytokiner som potentielle markører for klinisk forløb,urintraktatobstruktion og/eller CKD hos pædiatriske patienter. På den måde har vi sammensat listen over artikler præsenteret i denne anmeldelse.

Cistanchekan behandlekronisk nyresygdom

2. Cytokiner: Generelle begreber og karakteristika

Cytokiner er overflødige udskilte proteiner med vækst-, differentierings- og aktiveringsfunktioner, der regulerer og bestemmer arten af ​​immunresponser og kontrollerer handel med immunceller og det cellulære arrangement af immunorganer. Disse mediatorer er involveret i stort set alle facetter af immunitet og inflammation, herunder medfødt immunitet, antigenpræsentation, knoglemarvsdifferentiering, cellulær rekruttering og aktivering og adhæsionsmolekyleekspression. En kaskade af responser udløses som reaktion på cytokiner, og flere cytokiner, der virker sammen, er nødvendige for at udtrykke deres optimale funktion. Talrige cytokiner har proinflammatoriske egenskaber såsom interleukin-6 (IL-6) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-), mens andre modulerer det inflammatoriske respons-lignende interleukin-10 (IL{{ 6}}) og transformerende vækstfaktor-beta (TGF-𝛽) [33].

Kemokiner udgør en stor familie af lavmolekylære cytokiner, hvis hovedfunktion er rekruttering og aktivering af leukocytundergrupper i forskellige inflammationsmodeller - ordet "kemokin" er en sammentrækning af udtrykkene "kemoattraktant" og "cytokin" [34]. Tubulære epitelceller kan være en rig kilde til inflammatoriske kemokiner, herunder reguleret ved aktivering, normalt T udtrykt og udskilt (CCL5/RANTES), monocytkemotaktisk protein-1 (CCL2/MCP-1), inflammatorisk makrofagprotein 1 alfa (CCL3/MIP-1𝛼), CX3CL1/fractalkine og interleukin-8 (CKCL8/IL-8) [35]. Tubulære epitelceller er også mål for kemokiner, da disse celler reagerer på CCL2/MCP1-stimulering ved at frigive IL-6 og intracellulært adhæsionsmolekyle-1 [36]. Messenger-RNA for kemokinreceptorer kan også påvises i podocytter og glomeruli [34].

3. Cytokiner i nyresygdomme relateret til CAKUT

En række undersøgelser har vist sammenhængen mellem nyresygdomme og cytokinproduktion [28, 34, 37-40]. Faktisk er målingen afurin, plasma og nyrevævsniveauer af cytokiner er blevet brugt til at overvåge og diagnosticere forskellige urologiske ognyresygdomme[34, 40, 41]. I dette afsnit rapporterede vi undersøgelser, der associerede cytokiner med relevante kliniske konsekvenser af CAKUT såsom akut pyelonefritis,urintraktatobstruktion og nyre ardannelse.

Akut pyelonefritis ses oftest hos pædiatriske patienter med CAKUT, som resulterede iurintraktatobstruktion. Imidlertid forbliver forudsigelige faktorer for nyreardannelse hos patienter med akut pyelonefritis ukendte. I denne henseende har Sheu et al. [38, 39] evaluerede serum ogurinniveauer af interleukin-1𝛽 (IL-1𝛽), IL-6 og CXCL8/IL-8 hos børn med akut pyelonefritis. I den første undersøgelse rapporterede disse forfattere, at niveauerne af IL1-𝛽 var signifikant reduceret hos børn med nyrear, hvilket sandsynligvis indikerer en beskyttende funktion for dette cytokin [38]. IL-1𝛽 syntetiseres primært af celler af den mononukleære fagocyt-linje, men endotelceller og neutrofiler producerer også dette cytokin. Den vigtigste biologiske aktivitet er dens evne til at aktivere T-lymfocytter og øge B-celleproliferation og dermed øge immunglobulinsyntesen [33]. Disse virkninger kan være ansvarlige for beskyttelse mod nyreardannelse hos patienter med akut pyelonefritis. På den anden side har den samme forskergruppe tidligere fundet, at der er en signifikant stigning i serum- og urinniveauer af IL-6 og CXCL8/IL-8 hos børn med akut pyelonefritis sammenlignet med børn med lavere urinveje luftvejsinfektion [39]. Dette fund understøtter hypotesen om, at frigivelsen af ​​IL-6 og af CXCL8/IL-8 fra urinvejene fører til systemiske værtsresponser [39], eftersom IL-6 er et proinflammatorisk cytokin, der er ansvarligt til pyreksi og produktion af akut-fase proteiner [33], hvorimod CXCL8/IL -8 er et kemokin, der er ansvarlig for neutrofil infiltration i urinvejene med en vigtig rolle i akut inflammation [39]. Derudover ser genpolymorfismer af CXCL8/IL-8 ud til at øge modtageligheden for akut pyelonefritis. For eksempel har tilstedeværelsen af ​​IL-8-251A-allelen i genotypen af ​​børn med urinvejsinfektion uden vesicoureteral refluks øget risikoen for pyelonefritis [42].

I relation til nyreardannelse er TGF-𝛽 et fibrogent cytokin, der stimulerer ekstracellulære matrixproteinaflejring og ardannelse inyreparenkym. På den anden side, hvad angår immunsystemregulering, udøver TGF-𝛽 antiinflammatoriske virkninger ved at hæmme spredningen af ​​mange forskellige celletyper [33]. Udover nyreardannelse synes TGF-𝛽 også at være relateret tilurintraktatobstruktion. I denne henseende har Monga et al. [43] har undersøgt 17 mænd med blæreudløbsobstruktion og 6 ikke-obstruerede forsøgspersoner og viste, at hos de obstruerede var urinniveauerne af TGF-𝛽 signifikant højere end hos ikke-obstruerede.

Cistanche kan behandlekronisk nyresygdom

4. Cytokiner i CAKUT: Eksperimentelle undersøgelser

Dyremodeller er ofte blevet brugt til at forstå histopatologiske ændringer, mekanismer og terapeutiske tilgange til obstruktive nefropatier [41, 44-46]. Størstedelen af ​​de rapporterede dyremodeller brugte rotter og mus, men kaniner, grise og får blev også brugt [31].

Modeller af eksperimentel postnatal unilateral ureteral obstruktion er blevet udviklet i nyfødte rotteunger, der fortsætter med at udvise aktiv nefrogenese i den postnatale periode [31]. En delvis unilateral ureteral obstruktion blev kirurgisk skabt ved at fange urinlederen i dyrenes psoas-muskel, hvorimod den fuldstændige obstruktion blev frembragt ved kirurgisk fastklemning og okkludering af urinlederen [31]. Hos rotter forekommer størstedelen af ​​nefrogenesen inden for 7 til 10 dage efter fødslen [47, 48]. Nogle modeller har brugt dyr med medfødte uropatier, mens andre har evalueret dyr, der er blevet opereret efter fødslen [47]. Induktionen af ​​ureteral obstruktion hos nyfødte rotter interfererer klart med igangværende nefrogenese, og denne procedure fører normalt til betydelig nyreskade [47].

Denne form for eksperimentel model efterligner menneskelig ureteral obstruktion i andet og tredje trimester af graviditeten; betydelig nyreskade er dog mindre almindelig hos spædbørn [49]. Hovedtræk fundet i obstruktive modeller er tubulær celleapoptose, mesenkymal myocyttransformation, nedsat glomerulær begavelse og glomerulær skade [28, 48, 50]. Forståelsen af ​​de patofysiologiske mekanismer og de molekylære begivenheder er vigtig for at definere tidspunktet for intervention [31]. Figur 1 viser de vigtigste mekanismer involveret i modeller af obstruktive uropatier.

Hindretnyrerudviste en stigning i angiotensin II-aktivitet, hvilket igen nedsætter nyreblod og forårsager iskæmi og nyrevækststop. Selvom renal blodgennemstrømning normalt normaliseres 6 uger efter lindring af midlertidig obstruktion, forbliver nyrevæksten ændret, hvilket tyder på, at andre faktorer er ansvarlige for vækstforringelse [47], såsom reduktionen i celleproliferation, stigningen i celleapoptose og progression af interstitiel fibrose [48].

Chevalier et al. [48] ​​har undersøgt neonatale rotter underkastet en unilateral ureteral obstruktion eller simuleret operation på én dag, med lindring fem dage senere. I yderligere grupper af neonatale rotter var operationen efter 14 dage, med lindring efter 19 dage [48]. Tre måneder efter lindring af unilateral ureteral obstruktion i dag 14 til 19, blev nyrevæksten reduceret med 50 procent sammenlignet med en 30 procent reduktion efter lindring af unilateral ureteral obstruktion i dag 1 til 5. Antallet af glomeruli blev reduceret med cirka 50 procent uanset tidspunktet for obstruktion, men den glomerulære størrelse blev kun reduceret hos rotter med unilateral ureteral obstruktion fra dag 14 til 19 [48]. Denne undersøgelse viser, at i perioden umiddelbart efter nefrogenesenyreer særligt modtagelig for langvarig skade fra midlertidig ensidig obstruktion. Dette tyder på, at en forsinkelse i lindring af signifikant ureteral obstruktion bør undgås, hvis diagnosticeret i den perinatale eller neonatale periode [48]. Den samme gruppe har også evalueret neonatale rotter, der gennemgik ensidig ureteral obstruktion på én dag, hvis obstruktion blev frigivet på dag 1, 2, 3 eller 5 efter operationen [51]. De blokeredes vækstnyrefaldt lineært i henhold til varigheden af ​​ureteral obstruktion, mens den kontralaterale nyre udviklede kompensatorisk hypertrofi [51]. Faktisk bør kontralateral nyrehypertrofi betragtes som et vigtigt tegn på fremskreden obstruktiv uropati [52]. Sammenfattende afslører disse dyremodeller, at nyrernes vækst og funktion er svækket i forhold til sværhedsgraden og varigheden af ​​obstruktion.

De mikroskopiske ændringer af obstrueretnyrerer til at begynde med øget rørformet diameter sekundært til tubulær celleproliferation og dilatation. Dernæst begynder apoptosen af ​​tubulære celler efterfulgt af apoptosen af ​​det interstitielle rum [53]. Der er en gradvis, men kontinuerlig, apoptose og

proliferation af fibroblaster og inflammatoriske celler [53, 54]. Tubulær celleapoptose bidrager til nyrevækstsvækkelse [53], hvorimod proliferation af interstitielle fibroblaster med myofibroblasttransformation fører til overskydende aflejring af den ekstracellulære matrix og nyrefibrose [50]. Den fænotypiske overgang af residente renale tubulære celler, endotelceller og pericytter er også blevet impliceret i denne proces.

En række intrarenale faktorer fører til progressiv interstitiel fibrose, herunder vækstfaktorer og cytokiner, såsom angiotensin II, MCP-1, TGF- og adhæsionsmolekyler, som produceres af den hydronefrotiske nyre [28]. Ændret renal ekspression af vækstfaktorer og cytokiner modulerer celledød ved apoptose eller fænotypisk overgang af glomerulære, tubulære og vaskulære celler. Mediatorer af cellulær skade omfatter hypoxi, iskæmi og reaktive oxygenarter, mens fibroblaster undergår myofibroblasttransformation med øget aflejring af ekstracellulær matrix. På den anden side er en række endogene antifibrotiske modregulatoriske molekyler blevet identificeret, hvilket åbner muligheden for at forbedrenyrerneeget forsvar mod progressiv fibrose [28, 55].

Cytokiner som TGF-𝛽 og TNF-𝛼 og kemokiner som CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, makrofag-inflammatorisk protein-2 (MIP-2) og 𝛾-interferon-inducerbart protein ( IP-10) er blevet evalueret i eksperimentel hydronefrose [27, 28, 31, 32].

TGF-𝛽 er meget involveret i tubulointerstitiel fibrose. Dette cytokin øger matrixsyntese, kollagenaflejring, og tubulær apoptose opregulerer integrin-matrix-adhæsionen og hæmmer matrixnedbrydning [32, 45, 56]. Residente renale tubulære celler og interstitielle celler kan være ansvarlige for TGF-𝛽-produktion; interstitielle fibroblastceller ser dog ud til at være hovedkilden til TGF-𝛽 under processen med interstitiel fibrose [57]. I denne henseende har Mizuno et al. [58] fandt, at den øgede ekspression af TGF-𝛽 var korreleret til fibrotiske ændringer i interstitielle regioner inyreraf mus udsat for ensidig ureteral obstruktion. Følgelig har Seseke et al. [50] påviste også sammenhængen mellem interstitiel fibrose og øget renal ekspression af TGF-𝛽 mRNA i en indavlet stamme af rotter med medfødt hydronefrose. Derudover har Zhou et al. [52] rapporterede en markant stigning i renalt TGF-𝛽 niveau parallelt med fibrotiske ændringer af medfødt og kirurgisk ureteral obstruktion hos rotter. Faktisk steg TGF-𝛽-ekspression signifikant efter at have afsluttet nefrogenese [47].

Cistanche kan behandlekronisk nyresygdom

Rollen af ​​TGF-𝛽 i obstruktive nefropatier blev også påvist i andre dyrearter. Seremetis og Maizels [56] har undersøgt kaninunger udsat for venstre partiel ureteral indsnævring og humane prøver af nyrebækken og ureter afledt af tilfælde af isoleret nyreobstruktion styret af pyeloplastik og nefrektomi eller af isoleret vesicoureteral refluks styret ved ureter. Disse forfattere har påvist signifikant højere ekspression af TGF-𝛽 mRNA i det obstruerede bækken end i ikke-obstruerede. Denne stigning i TGF-𝛽-mRNA-ekspression var korreleret til muskelhypertrofi og øget kollagenaflejring, der begge repræsenterer processen med nyrebækken-ombygning som reaktion på obstruktion. Det lavere niveau af TGF-𝛽-mRNA-ekspression kan være et tegn på mindre omdannelse på grund af en stabil tilstand af obstruktion. Ekspressionen af ​​TGF-𝛽 mRNA fremstår som en god forudsigelse for tidlig obstruktion [56].

De molekylære veje for TGF-𝛽-receptormedierede virkninger blev også evalueret i eksperimentel hydronefrose [31]. I denne sammenhæng er Smad 3 et protein, der er ansvarlig for signalering nedstrøms for TGF-𝛽-receptorerne [59]. Sato et al. [60] har undersøgt mus med genetisk deletion af Smad3 og vildtypekontrollerne. Den højre proksimale urinleder blev blotlagt og dobbeltligeret ved 6-8 ugers alderen. I fravær af Smad3 blev dannelsen af ​​fibroblaster blokeret, hvilket klart indikerer en forbindelse mellem fibrose og TGF-𝛽 ved obstruktive uropatier [60]. Efter vores synspunkt understøtter dyremodeller af CAKUT rollen som TGF-𝛽 som en potentiel biomarkør forurintraktatobstruktion. Vi mener også, at translationelle undersøgelser bør udføres for at fastslå rollen af ​​TGF-𝛽 i human CAKUT-patogenese og for at søge efter alternative farmakologiske mål ved at hæmme dette cytokin.

TNF-𝛼 kan spille en rolle i initiering af tubulointerstitiel skade i det obstrueredenyrer[28]. TNF-𝛼 stimulerer produktionen af ​​kemotaktiske faktorer af residente celler og opregulerer CCL2/MCP-1 i humane mesangiale celler [28]. Forøgelsen af ​​TNF-𝛼 i tidlige stadier af obstruktion stimulerer produktionen af ​​kemoattraktanter til monocytter, hvilket igen bidrager til leukocytinfiltration i obstrueredenyrer[28]. Missouri et al. [61] har undersøgt ekspressionen af ​​TNF-𝛼 mRNA hos rotter, der er udsat for progressive grader af venstre ureteral obstruktion. Renal kortikal TNF-𝛼 mRNA-ekspression og proteinproduktion nåede et højdepunkt efter 3 dage med ureteral obstruktion. TNF-𝛼-produktionen, primært lokaliseret til nyrekortikale celler, var ikke forbundet med signifikant inflammatorisk celleinfiltrat [61]. TNF- 𝛼 kan faktisk deltage i at påbegynde tubulointerstitiel skade i det obstrueredenyreved at opregulere kemoattraktanter for monocytter og ved at producere leukocytinfiltration [32]. Dataene, der evaluerer TNF-𝛼, er stadig meget begrænsede. Men i betragtning af, at TNF-𝛼 har proinflammatoriske egenskaber, forekommer det rimeligt at undersøge denne cytokins rolle på de veje, der forbinder tubulointerstitielle skader med CKD(kronisknyresygdom).

I relation til kemokiner har Vielhauer et al. [62] fandt en øget ekspression af CC-kemokinerne, CCL2/MCP-1 og CCL5/RANTES, på steder med progressiv tubulointerstitiel skade i den murine obstruktive nefropati-model. Det blev også observeret en interstitiel infiltration af makrofager og T-lymfocytter, som differentielt udtrykte CCR2-receptorerne. Disse data tyder på, at CCR2- og CCR5-positive monocytter og CCR5-positive lymfocytter tiltrækkes af lokalt frigivet CCL2/MCP-1 og CCL5/RANTES, hvilket resulterer i kronisk interstitiel betændelse [62]. Faktisk er CCL2/MCP-1 et inflammatorisk kemokin, der tiltrækker og aktiverer monocytter, T-celler og naturlige dræberceller [33, 34]. I denne henseende har Stephan et al. [49] frembragte delvis eller fuldstændig ureteral obstruktion hos 28-daggamle Wistar-rotter. Disse forfattere fandt, at mRNA-ekspression for CCL2/MCP-1 var moderat øget i partiel ureteral obstruktion, hvorimodnyreruden væsentlige skader viste ingen opregulering [49]. Undersøgelsen kvalificerer MCP-1 mRNA-ekspression som en prognostisk markør for partiel ureteral obstruktion [49]. På den anden side har Crisman et al. [63] detekterede ekspressionen af ​​CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES og IP-10 efter 1 dag med unilateral ureteral obstruktion i mus, og efter 7 dage blev RANTES det mest udbredte kemokin i den blokeredenyre[63]. Derfor skal flere undersøgelser stadig tydeligt definere rollen af ​​CC-kemokiner i obstruktive uropatier.

Andre cytokiner var også blevet forbundet med eksperimentelle modeller af CAKUT. For eksempel udviklede 75 procent af transgene dyr med overekspression af IL-9 medfødt hydronefrose, og ændringen var afhængig af tilstedeværelsen af ​​IL-4 og IL-13 [64]. Derudover fandt Madsen [65] signifikant lavere niveauer af IL-10 i nyreparenkym og urin fra akutte unilateralt obstruerede dyr, mens nyreniveauer af IL-1𝛽, IL-6 og TNF -𝛼blev øget til sham-opererede dyr.

Studiet af cytokiner i hydronephrosis kan give ny indsigt i behandlingen eller nye måder at sløve nyreskader i obstruktive uropatier. For eksempel udviste dyr med højre ureterobstruktion behandlet med spironolacton mindre fibrose end kontrolgruppen [46]. Da angiotensin II i det mindste delvist bidrager til den øgede ekspression af TNF-𝛼mRNA i det obstrueredenyrer[28] viser brugen af ​​angiotensin-konverterende enzymhæmmere sig som en effektiv måde at forebygge nyrefibrose [44]. Brugen af ​​statiner dukkede også op som en potentiel behandling. I denne henseende forbedrede administrationen af ​​atorvastatin vævsskaden af ​​obstruerede urinledere i en eksperimentel model [66]. Ekspressionen af ​​TGF-𝛽1 og af de proinflammatoriske cytokiner IL-1𝛽, IL-6 og TNF-𝛼 blev nedsat efter atorvastatinbehandling [66]. En anden rationel tilgang til stump nyrefibrose er at blokere vækstfaktorernes virkninger. I denne henseende har Isaka et al. [57] viste, at interstitiel fibrose kunne blokeres af TGF-𝛽1 antisense oligodeoxynukleotider.

Derudover synes modulering af nitrogenoxid, epidermal vækstfaktor (EGF) og hepatocytvækstfaktor at være en god strategi til behandling af obstruktiv nefropati i fremtiden [55, 58, 67]. Sammenfattende er der meget få undersøgelser af immunmarkørers rolle som terapeutiske mål i eksperimentel CAKUT. Hæmningen af ​​pro-inflammatoriske og fibrogene cytokiner synes dog at være en rimelig strategi til at bevare nyrefunktionen.

5. Cytokiner i CAKUT: Kliniske studier

Det skal påpeges, at få data om cytokinernes rolle i CAKUT blev leveret af kliniske undersøgelser, og størstedelen af ​​dem evaluerede ureteropelvic junction obstruktion (UPJO) og vesicoureteral reflux (VUR).

5.1. Ureteropelvic Junction Obstruktion.

UPJO er den mest almindelige årsag til svær hydronefrose hos børn [68]. UPJO er ensidig i 90 procent af tilfældene og kan skyldes en iboende forsnævring ved overgangen mellem urinlederen og nyrebækkenet eller ydre kompression af en ekstra nedre polarterie inyre[21]. Graderne af hydronefrose varierer blandt patienter med UPJO. De histologiske ændringer kan variere fra fravær af abnormiteter til nyredysplasi med glomerulosklerose og omfattende interstitiel fibrose og tubulær atrofi [69]. UPJO-området er konsekvent betændt og har varierende grader af fibrose og muskelhypertrofi [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

Raske børn præsenterede høj ekspression af EGF-mRNA i nyrevæv, hvorimod CCL2/MCP-1-mRNA normalt ikke kunne påvises. På den anden side, hos UPJO-patienter, var CCL2/MCP-1-genekspression slående øget på tubulointerstitielt niveau, mens EGF-genekspressionen var markant reduceret. De interstitielle mononukleære celleinfiltrater hos UPJO-patienter var strengt korreleret med graden af ​​tubulointerstitiel skade [70, 71]. I overensstemmelse hermedurinkoncentrationer af EGF blev reduceret hos UPJO-patienter, hvorimod CCL2/MCP-1-niveauerne blev øget [70, 72]. Efter kirurgisk korrektion var der en betydelig reduktion iurinniveauer af CCL2/MCP-1 ledsaget af en markant stigning i EGF-koncentrationen. Derfor kunne disse to cytokiner være nyttige til opfølgning af obstruerede patienter [70]. Det rapporterede Madsen i en prospektiv undersøgelseurinkoncentrationer af EGF og af CCL2/MCP-1 var signifikant øget i præoperative prøver indsamlet hos UPJO-patienter før kirurgisk indgreb sammenlignet med urin fra raske børn [65]. Ved denne samme undersøgelse var koncentrationerne af CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 og RANTES øget i urinen fra den obstrueredenyresammenlignet med urin fra den kontralaterale nonobstructednyre[65]. Disse urinprøver blev indsamlet under den kirurgiske procedure. Et år efter operationen blev koncentrationerne af EGF, CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 og CCL5/RANTES reduceret til niveauer, der kunne sammenlignes med raske kontroller [65, 73 ].

Taranta-Janusz sammenlignede obstruerede PNH-tilfælde (som blev opereret) med ikke-kirurgisk behandlede tilfælde og med raske forsøgspersoner (kontrolgruppe). Det fandt disse forfattereurinniveauer af CCL2/MCP-1 fra tømt urin før og efter operationen og fra det berørte bækken var signifikant højere end ikke-kirurgisk behandlede tilfælde såvel som kontrolgruppen [74]. Forfatterne undersøgte også niveauet af osteopontin (OPN) og CCL5/RANTES i urinprøver.Urinvejeniveauer af OPN var signifikant højere i kirurgiske tilfælde end i ikke-kirurgisk behandlede patienter [74]. Urinniveauer af CCL5/RANTES var signifikant højere i urinprøver fra berørt bækken indsamlet under operation end i tømt urin før pyeloplastik [74]. Tre måneder efter operationen vendte urinniveauerne af disse tre biomarkører ikke tilbage til kontrolværdier [74].

Palmer et al. [75] har undersøgt patienter, der gennemgår pyeloplastik (UPJO-patienter), ureteral reimplantation (VUR-patienter) eller omskæring/orchiopexi og målturinniveauer af TGF-𝛽1 opsamlet i blæren og bækkenet. TGF-𝛽1-koncentrationer blev påvist i alle grupper uden signifikante forskelle i blæreprøver. I modsætning hertil var niveauet af dette cytokin signifikant forhøjet i nyrebækkenet hos børn med UPJO sammenlignet med niveauet opnået i blæren i kontrolgruppen, i VUR-gruppen og hos UPJO-patienter [75]. For nylig har Furness et al. [76] har målt urinniveauer af TGF-𝛽1 opsamlet i blæren og nyrebækkenet hos patienter med UPJO.Urinvejeniveauer af TGF-𝛽1 hos børn med UPJO var 4-fold højere end i raske kontroller, og prøver opnået i nyrebækkenet havde en 2-fold stigning i cytokinkoncentrationer sammenlignet med blæreprøver. Desuden, hvis et afskæringspunkt på 61 pg/mg kreatinin blev overvejet, blev en 92 procent af følsomheden opnået for urinmåling af TGF-𝛽1 i blæren [76]. Hovedbekymringen ved denne undersøgelse var manglen på korrelation til patienter med dilateret ikke-obstrueret uropati, der blev behandlet konservativt. I et case-kontrol studie, hvor 19 patienter fik foretaget pyeloplastik, har Sager et al. fandt, at når TGF-𝛽1-niveauer var over 39,75 pg/ml, har patienterne en 4.25-dobbelt relativ risiko for at have obstruktiv hydronefrose sammenlignet med niveauer under 39,75 pg/ml [77].

El-Sherbiny et al. [78] har sammenligneturinTGF- 𝛽 niveauer mellem obstruerede og ikke-obstruerede patienter med grad 3 hydronefrose. Hos obstruerede patienter,urinkoncentrationer af TGF-𝛽 målt i nyrebækkenet var 4- gange højere end målingerne i blæren, som til gengæld var 3- gange højere end i raske kontrolprøver. Der var også en tendens i faldende blære TGF-𝛽 niveauer 3 måneder efter kirurgisk korrektion af obstruktion. Ydermere havde måling af urinniveauer af TGF-𝛽1 80 procent af sensibilitet og 82 procent af specificitet for genkendelse af obstruktion [78]. På samme hospital i Egypten har Taha et al. [79] har evalueret 35 børn med UPJO underkastet pyeloplastik, som havde grad 3 eller højere hydronefrose. Disse forfattere har fundet signifikant forhøjede niveauer af TGF-𝛽 i UPJO-gruppen sammenlignet med raske kontroller. Tilstedeværelsen af ​​høj baselineurinniveauer af TGF-𝛽 hos yngre børn øgede signifikant den diagnostiske nøjagtighed af denne måling. Derudover var der et fald i TGF-𝛽-koncentrationen 1 måned efter pyeloplastik, som nåede statistisk signifikans 1 år efter operationen [79]. Forskellen i resultaterne opnået i begge egyptiske undersøgelser kan skyldes tidspunktet for målingerne: 3 versus 12 måneder efter pyeloplastik.

Zieg et al. rapporterede deturinniveauer af TGF-𝛽1 var signifikant højere hos patienter med obstruktive uropatier end hos patienter med ikke-obstruktiv hydronefrose og raske kontroller [80]. En positiv sammenhæng mellemurinTGF-𝛽1-niveauer og proteinuri blev fundet i obstruktive uropatier [80].

Ældre børn har normalt lavereurinniveauer af TGF-𝛽1 i blæren sandsynligvis på grund af reduktionen eller steady-state-produktionen af ​​dette cytokin ved langvarig obstruktion [76, 78, 79]. I Canada har Almodhen et al. [26] har evalueret rollen af ​​TGF-𝛽 i diagnosticering og longitudinel opfølgning af en homogen gruppe af nyfødte med prænatal unilateral hydronefrose. Disse forfattere viste, at i den konservativt administrerede gruppe var faldet i hydronefrosegrad over tid forbundet med et lignende fald iurinkoncentrationer af TGF-𝛽1 [26]. Dette resultat angiver nytten afurinmåling af TGF-𝛽1 til overvågning af patienter med medfødt hydronefrose. I den kirurgisk behandlede gruppe,urinkoncentrationer af TGF-𝛽1 faldt signifikant efter pyeloplastik i løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 7 måneder. Ved et afskæringspunkt på 17 pg/mmol kreatinin er målingen afurinTGF-𝛽1 havde i de første 3 måneder af livet 82 procent af sensibilitet og 86 procent af specificitet i forudsigelse af operation [26]. Udover forskellige metoder og timing af urinopsamling, er TGF-𝛽1 den markør, der er mere undersøgt og lovende til at skelne obstruktiv fra ikke-obstruktiv CAKUT (tabel 1).

5.2. Vesicoureteral refluks.

VUR er en medfødt anomali, der øger risikoen for gentagen pyelonefritis og som følge heraf kan resultere i nyreardannelse, reninmedieret hypertension og i nogle tilfælde nyreinsufficiens [81, 82]. VUR er en heterogen tilstand, der kan være primær eller forbundet med multicystisknyrer, hypoplastisknyrer, renal agenesi og renal eller ureteral ektopi.Nyrermed refluksnefropati har usammenhængende glomeruli fra proksimale tubuli, interstitiel infiltration med kroniske inflammatoriske celler og periglomerulær fibrose. Det dysplastiske træk er et af kendetegnene ved medfødt refluksnefropati. De vigtigste fund er områder af mesenkymalt væv, der indeholder primitive tubuli [83].

Associationer mellem genpolymorfismer af TNF-𝛼, TGF-𝛽 og af VEGF med VUR blev fundet [92-96]. Nogle af disse polymorfismer var også forbundet med refluksnefropati og progressiv nyreskade [94, 95]. Hussein et al. viste, at specifikke varianter i promotorregionerne af generne, der koder for TGF𝛽 (-509T allel) og VEGF (-406CC genotype) var forbundet med en øget risiko for udvikling af nyreardannelse [96]. Disse associationer kunne hjælpe med at forstå mekanismerne bag refluksnefropati og kunne tillade påvisning af patienter med risiko for CKD(kronisknyresygdom).

TNF-𝛼 og TGF-𝛽 er rigeligt i den glatte muskelcelle i urinlederen hos VUR-patienter [97]. På den anden side har patienter uden VUR højere udtryk for vækstfremmende faktorer som insulinvækstfaktor-1 (IGF-1), nervevækstfaktor (NGF) og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) end dem med VUR [97]. I denne henseende har Chertin et al. [83] har vist, at den reducerede produktion af EGF forbundet med høj ekspression af CCL2/MCP-1 kan forårsage en overproduktion af proinflammatoriske og profibrotiske cytokiner, der udløser apoptose, hvilket i sidste ende fører til tubulær atrofi og nyredysfunktion ved refluksnefropati [83] ].

Den inflammatoriske proces i VUR er i gang på trods af forekomst eller ejurintraktatinfektion (UTI). Det forhøjedeurinniveau af CXCL8/IL-8 hos børn med refluks og uden UVI kan bidrage til refluksnefropati [84, 87]. Haraoka et al. [84] har fundet en signifikant forskel mellemurinniveauer af IL-8 hos børn med og uden nyrear og hos patienter med og uden VUR. Merrikhi et al. [90] viste også signifikant højere niveauer af IL-8 hos patienter med RVU end hos dem uden RVU. Dette fund tyder på, at urin-IL-8-målinger kan være nyttige til at påvise VUR-patienter med mere udtalt nyreskade, og som har behov for streng opfølgning [84]. Galanakis et al. [87] foreslog brugen af ​​IL-8 som en biomarkør til diagnosticering af VUR. En cut-off koncentration på 5 pg/mol har en sensitivitet på 88 procent og en specificitet på 69 procent [87]. Vores forskningsgruppe har for nylig rapporteret en sammenhæng mellem høje urinniveauer af IL-8/CXCL8 og reduceret glomerulær filtrationshastighed hos CAKUT-patienter, hvilket tyder på, at denne kemokin kan være forbundet med nyreardannelse og CKD(kronisknyresygdom) [98].

IL-6 kan også være involveret i patogenesen af ​​refluksnefropati. IL-6 inducerer B- og T-cellers aktivering og differentiering under inflammation [33]. Ninan et al. [85] har opdaget en betydelig forhøjelse afurinIL-6-niveauer hos patienter med VUR. Derudover har Wang et al. [86] har fundet deturinIL-6 var signifikant højere hos børn med alvorlig bilateral nyreardannelse end hos dem med mild ardannelse og normale kontroller. Gokce et al. [89] har relaterede høje urinniveauer af IL-6 med tilstedeværelsen af ​​VUR og øgede IL-8-koncentrationer med nyreardannelse. Vedrørende serummålinger af cytokiner har Jutley et al. [99] har påvist signifikant forhøjelse af IL-6 og TNF-𝛼 hos patienter med refluksnefropati sammenlignet med dem uden refluksnefropati eller med raske kontroller.

Da den vigtigste histologiske ændring i refluksnefropati er nyrefibrose, har Sabasinska et al. [˜ 88] har målturinniveauer af TGF-𝛽 hos patienter med VUR. Disse forfattere har fundet ud af, at urinkoncentrationer af TGF-𝛽 blev øget ved højgradig refluks og i bilaterale tilfælde [88]. Vores forskergruppe undersøgteurinkoncentrationer af TGF-, IL-6 og TNF-𝛼 i tre forskellige grupper: idiopatisk RPD,urintraktatanomalier og dysplastiskenyrer. TGF- 𝛽-niveauer havde en tendens til at være højere hos hypoplastiknyregruppe sammenlignet med idiopatisk RPD, mens meget lignende værdier for IL-6 og TNF-𝛼 blev fundet i disse grupper. På den anden side,urinniveauer af TGF-𝛽 var signifikant højere hos patienter med reduceret dimercaptoravsyre (DMSA) optagelse på technetium-99 m DMSA scintigrafi (AUC 0.67 [95 procent CI, 0.56– 0.79]) [100]. En afskæringsværdi på 2 pg/mL for TGF-𝛽1 viste en sensitivitet på 82,8 procent [95 procent CI, 64,2-94,1] og en specificitet på 47,9 procent [95 procent CI, 35,9-60,1] for at identificere de patienter med reduceret DMSA-optagelse [100]. Vores resultater understøtter også den generelle idé om, at TGF-𝛽 har en rolle i nyrefibrogene processer.

Undersøgelser om nyreardannelse og VUR-patogen proces er stadig få, hvilket gør enhver kraftfuld analyse meget vanskelig. På den anden side vurderer vi, baseret på de tilgængelige data, at de proinflammatoriske cytokiner (IL-6 og TNF-𝛼), kemokinet, CXCL8/IL-8, og det fibrogene cytokin, TGF- 𝛽 , bør evalueres mere intensivt som potentielle biomarkører for nyre-ardannelse og for fremkomsten af ​​CKD(kronisknyresygdom)ved refluksnefropati (tabel 2).

6. Afsluttende bemærkninger

CAKUT tegner sig for en stor brøkdel af CKD(kronisknyresygdom)hos børn [101]. Genetiske, inflammatoriske, fibrogene, miljømæssige og epigenetiske faktorer, der er ansvarlige for disse læsioner, er stort set uidentificerede, og opmærksomheden har været fokuseret på at minimere obstruktiv nyreskade og optimere langsigtede resultater for at undgå eller i det mindste forsinke progressionen af ​​CKD(kronisknyresygdom). Nyrernes reaktion påurintract-obstruktion er kompleks og involverer en bred vifte af interagerende molekyler på et tidligt tidspunkt, idet det er kirurgiske in utero-interventioner udført, når nyrelæsioner allerede var irreversible [102].

Nye diagnostiske tilgange til og alternative behandlinger for CAKUT er klart nødvendige. I denne sammenhæng har forskning i biomarkører fået stor betydning. Kliniske og eksperimentelle beviser efterlader ingen tvivl om, hvilken rolle inflammation spiller i nyresygdomme. Forståelse af virkningerne af cytokiner på opståen og progression af nyreskade er således altafgørende, som nye prognostiske markører og måske som alternative terapeutiske mål.

Derfor syntes urinmålinger af cytokiner at være nyttige i CAKUT som forudsigere forurintraktatobstruktion og nyre ardannelse. Kemokinet CCL2/MCP-1 og cytokinet TGF-𝛽 er ofte blevet forbundet medurintraktatobstruktion hos patienter med UPJO, hvorimod høje urinniveauer af IL-6 og af CXCL8/IL-8 blev fundet hos mange patienter med VUR og korreleret til nyreardannelse og forringelse af nyrefunktionen.

Alligevel, på trods af store fremskridt i vores viden om den patofysiologiske mekanisme, der forbinder cytokinerne med CAKUT og CKD(kronisknyresygdom), meget mangler at blive belyst.

Cistanche kan behandlekronisk nyresygdomcistanche anmeldelser

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikt.

Anerkendelser

Denne undersøgelse blev delvist støttet af CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e Tecnologico, ´ Brasilien) og Fundac¸ao de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de ` Minas Gerais, Brasilien FAPEMIG af Grant INCT-MM (Instituto Nacional de Ciencia e Tecnologia-Medicina Molec- ˆ ular: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). Dr. AC Simoes e Silva, Dr. DM Miranda og Dr. EA ˜ Oliveira modtog et forskningslegat fra CNPq.

Fra: ' Interaktioner mellem cytokiner, medfødte anomalier afNyreogUrinvejeTractogKroniskNyreSygdom' af Ana Cristina Simões e Silva, et al

---Klinisk og udviklingsmæssig immunologi