Indsigt i patogenesen af ​​neurodegenerative sygdomme: Fokus på mitokondriel dysfunktion og oxidativ stress, del 1

Abstrakt: Efterhånden som befolkningen ældes, stiger forekomsten af ​​neurodegenerative sygdomme. På grund af intensiv forskning er der blevet taget vigtige skridt i belysningen af ​​patogenetiske kaskader, og det har signifikant impliceret mitokondriel dysfunktion og oxidativt stress.

Med den kontinuerlige forbedring af moderne medicin og levestandard bliver den gennemsnitlige levealder for mennesker længere og længere, hvilket også betyder, at befolkningens aldring bliver mere og mere alvorlig. Selvom ældre skal stå over for mange helbreds- og livsproblemer, er hukommelsestab ikke nødvendigvis et af disse problemer.

Faktisk er der mange ældre mennesker med fremragende hukommelse. De kan ikke kun opretholde deres daglige liv, men også bruge deres livserfaring til at løse problemer. Med hensyn til faldet i hukommelsen, tror mange, at dette skyldes alder, men i virkeligheden er dette blot en misforståelse.

Undersøgelser har vist, at der ikke er nogen direkte sammenhæng, der giver tab og befolkningens aldring. Uanset om det er ung eller gammel, har vores hjerner evnen til at reparere sig selv, så længe vi træner regelmæssigt, kan vi forbedre vores hukommelse. Nedgangen i hukommelsen hos de ældre skyldes mere, at deres hjerner ikke er fuldt motionerede, hvilket fører til hjernenedgang.

Vi kan tage nogle foranstaltninger for at styrke vores hukommelse, såsom at træne vores hjerner gennem forskellige aktiviteter såsom læsning, skrivning, maling, rejser og socialt samvær. Derudover kan vi også være opmærksomme på kost- og livsstilsvaner, såsom at opretholde en god søvnkvalitet, en afbalanceret kost og undgå usund adfærd såsom rygning eller drikke.

Derfor bør vi ikke understrege nedgangen i hukommelsen på grund af befolkningens aldring, men bør være mere aktive i at træne og vedligeholde hjernen. Ved at forbedre vores hukommelse kan vi beskytte vores helbred og frie liv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale med mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche kommer fra de forskellige aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglykosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på forskellige måder.

Klik på kend 10 måder at forbedre hukommelsen på

Imidlertid er den tilgængelige behandling ved Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og amyotrofisk lateral sklerose hovedsageligt symptomatisk, hvilket giver mindre fordele og højst bremser sygdommens progression.

Selvom lægemidler rettet mod mitokondriel dysfunktion og oxidativ stress i prækliniske omgivelser gav opmuntrende resultater, mislykkedes kliniske forsøg eller havde inkonklusive resultater. Det er sandsynligt, at på tidspunktet for den kliniske diagnose er de patogenetiske kaskader fuldt ud, og et betydeligt antal neuroner er allerede degenereret, hvilket gør det umuligt for mitokondrier-målrettede eller antioxidantmolekyler at stoppe eller vende processen.

Indtil yderligere forskning vil give mere effektive molekyler, kan en sund livsstil, med masser af diætetiske antioxidanter og undgåelse af eksogene oxidanter udskyde starten af ​​neurodegeneration, mens familiære tilfælde kan drage fordel af genetisk testning og aggressiv terapi startet i det prækliniske stadium.

Nøgleord: mitokondriel dysfunktion; oxidativ stress; antioxidanter; Alzheimers sygdom; Parkinsons sygdom; amyotrofisk lateral sklerose.

1. Introduktion

Aldring forbinder en række fysiologiske mangler og en variabel grad af kognitiv svækkelse, og er også en væsentlig risikofaktor for neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom (AD), Parkinsons sygdom (PD) eller amyotrofisk lateral sklerose (ALS) [1].

Fra den enorme mængde forskning, der havde til formål at optrevle mekanismerne for aldring og neurodegeneration, dukkede adskillige brikker af puslespillet op, men vi har stadig lang vej til at forstå hele billedet. Det ser dog ud til, at oxidativ skade induceret af frie radikaler og mitokondriel dysfunktion spiller en stor rolle i begge processer.

2. Normal aldring

Aldring af hjernen sker på molekylært, cellulært og histologisk niveau [2]. Det forbinder lavere niveauer af neuronal metabolisk aktivitet, subtile ændringer i neuronal struktur i flere neuronale kredsløb, såvel som synaptisk atrofi, cytoskeletale abnormiteter, akkumulering af fluorescerende pigmenter og reaktive astrocytter og mikroglia [3,4].

Forskning peger på, at hypothalamus initierer og kontrollerer det gradvise fald i energimetabolismen i hele kroppen [5,6]. Gennem udskillelsen af ​​neurohormoner, forbindelserne med det endokrine system og projektioner af den orexinerge kerne til det retikulære aktiverende system [5], regulerer hypothalamus stressniveauet, stofskiftet, søvnen og påvirker den subjektivt opfattede livskvalitet og etablering af sociale relationer [5] 7-9].

Degeneration af den suprachiasmatiske kerne kan desuden bidrage til døgnrytmeforstyrrelser og nedsat søvn [10-12]. Begrænsning af søvn kan få neuronale toksiske affaldsprodukter til at akkumulere og begrænse neurogenese i den aldrende hjerne, hvilket antænder en ond cirkel, som øger den neurodegenerative proces [13].

Yderligere faktorer bidrager til det faldende stofskifte i hjernecellerne. Cerebralmetabolisme er hovedsageligt afhængig af en konstant tilførsel af glukose og ilt gennem blodgennemstrømningen, og i begrænset omfang på laktat [14].

Neuronal glukoseoptagelse medieres af glukosetransportører (GLUT'er), hvorefter det omdannes til glukose-6-phosphat (G6P) af hexokinase. Som sådan interfererer tilgængeligheden af ​​ATP, afhængigt af iltforsyning og mitokondriel oxidativ phosphorylering (OXPHOS), med glucoseoptagelsen [5,15]. OXPHOS producerer betydeligt højere mængder af ATP sammenlignet med glykolyse [16,17].

Ved aldring kan reduceret stofskifte være forårsaget af mitokondriel dysfunktion og reduceret ATP-syntese, samt af vaskulære ændringer, som fører til begrænset iltforsyning.

Det høje cellulære energiforbrug i nervesystemet, der bruges til synaptisk transmission (omkring 80 % af hjernens energiforbrug) [18,19], synaptogenese og synaptisk beskæring [18,20] forbinder en høj hastighed for generering af reaktivt oxygen arter hovedsageligt af elektroner lækket fra den mitokondrielle elektrontransportkæde (ETC).

Den overdrevne dannelse af frie radikaler kan ikke neutraliseres af antioxidantforsvaret og fører til oxidativt stress, impliceret i aldring siden 1950'erne, hvor Harman foreslog, at frie radikaler-inducerede skader på biomolekyler, såsom proteiner, lipider og DNA, forårsager en reduktion af deres biokemiske og fysiologisk funktion ved aldring [21].

Faktisk har forskning påvist ændret sammensætning af fosfolipider i hjernen hos ældre mennesker og dyr sammen med øget malondialdehyd (en markør for lipidperoxidation), som danner aflejringer forbundet med intraneuronalt lipofuscin [22], og forhøjede carbonylrester (en markør for proteinoxidation) [ 23].

Derudover nedsætter aldring antioxidantforsvarssystemerne, såsom det astrocytiske glutathionsystem [24], som yderligere forstærker oxidativt stress [2]. Mitokondrier gennemgår en række aldersrelaterede ændringer såsom fragmentering eller forstørrelse [25], øget mitokondrielt DNA (mtDNA) ) oxidativ skade [26], udviser dysfunktioner i den respiratoriske kæde [27] og af calciumhomeostase [28].

Disse ændringer forbinder en reduktion af de intracellulære NAD+-niveauer, hvilket forringer funktionen af ​​NA-afhængige enzymer såsom sirtuiner (SIRT) og histon-deacetylaser [29,30]. Sirtuiner er meget evolutionært konserverede enzymer involveret i reguleringen af ​​levetid og aldring i forskellige organismer, fra gær til pattedyr [31].

Hos pattedyr er SIRT 3, 4 og 5 placeret i mitokondrierne, SIRT 2 i cytosolen, og SIRT 1, 6 og 7 er placeret i kernen [32]. Forskning har vist, at SIRT 1, hovedsageligt i hypothalamus, er en nøglespiller, der kontrollerer aldring og levetid hos pattedyrsorganismer [33,34].

Afkortning af telomererne, som fremmer kromosomal stabilitet under cellereplikation [35], blev oprindeligt set bort fra at have en vigtig indflydelse på hjernen, da neuroner i det væsentlige er postmitotiske celler, som ikke længere replikerer.

Denne opfattelse er imidlertid blevet udfordret ved at demonstrere cellecyklusaktivitet i 10-20% af neuroner i cortex af sunde aldrende hjerner og i AD [36,37], såvel som af tilstedeværelsen af ​​neurale stamceller i de subventrikulære og subgranulære zoner, i choroideus plexus og meninges [38]. Derudover replikerer gliaceller (især mikroglia) aktivt, hvor telomerer gradvist forkortes efter hver cellulær replikation [39].

Aldring inducerer også en inflammatorisk fænotype, hvor nuklear faktor-KB (NF-KB) som reaktion på mutationer og DNA-skade initierer transkriptionen af ​​tumornekrosefaktor- (TNF-) og forskellige inflammatoriske interleukiner (IL-1, IL) -6, IL-8) [40].

ROS har en afgørende rolle i denne proces, da de phosphorylerer og nedbryder IκB, som binder til og inaktiverer NF-κB [41]. Lave mængder af ROS initierer pro-overlevelse signalkaskader, den aktiverede NF-KB undertrykker c-Jun N-terminale kinaser (JNK'er) og apoptose og opregulerer antioxidant og anti-apoptotiske gener såsom mangan superoxidedismutase (MnSOD) [42].

Imidlertid aktiverer høje ROS-koncentrationer NF-KB gennem proteinkinaser og initierer cellulære stresssignalveje. Beskadigede neuroner ændrer den ioniske balance i det interstitielle rum og fører til cytokinfrigivelse, hvorved mikroglia aktiveres [43,44].

Selvom TNF- har vigtige roller i læring og synaptisk plasticitet [45], vil overdreven mikroglial aktivering forårsage degeneration af synapser og funktionelle svækkelser, karakteristisk for aldring og neurodegeneration [46].

Derudover inducerer de inflammatoriske responser andre transkriptionsfaktorer, såsom signaltransducer og aktivatoroftranskription (STAT-1) og peroxisomproliferatoraktiveret receptor-gamma (PPAR), hvor sidstnævnte spiller en vigtig rolle i mitokondriel biogenese [47] .

Som sådan kan den sekretoriske fænotype forbundet med senescens (SASP), især i astrocytter, udløse flere aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme [48].

3. Mitokondrier i hjernen

Den høje cerebrale metaboliske aktivitet afhænger hovedsageligt af oxidativ phosphorylering til ATP-produktion. Mitokondrier udøver dog også andre vigtige funktioner i hjernen.

Den konstante signalering fører til kontinuerlige variationer i de cytosoliske calciumkoncentrationer, og mitokondrier har i samarbejde med det endoplasmatiske reticulum en afgørende rolle i regulering af neurotransmission ved at buffere calcium i præsynaptiske terminaler og regulere de somato-dendritiske calciumniveauer [49,50]. Desuden regulerer mitokondrier cellecyklus og kontrollerer celledød [51].

For at udføre disse forskelligartede funktioner er opretholdelse af mitokondriel fitness afgørende, hvilket kræver effektive kvalitetskontrolmekanismer [52], opnået gennem mitokondriel biogenese og fission (adskillelse af en enkelt organel i to eller flere datterorganeller, afgørende for at befolke celler, der deler sig eller vokser med tilstrækkeligt antal mitokondrier), fusion (en proces, hvorigennem mitokondrier deler essentielle komponenter) og mitofagi (eliminering af beskadigede mitokondrier før de fører til apoptose af hele cellen) [53,54].

Derudover skal mitokondrier være traffickedalong axoner for at give energi overalt i axonen [2].

3.1. Mitokondriel respirationskæde og ROS-produktion

En mitokondrie har en svampet ydre mitokondriel membran (OMM), som tillader fri bevægelse af små ioner og uladede molekyler, og en uigennemtrængelig indre mitokondriel membran (IMM), som omslutter mitokondriematrixen.

Mellem IMM og OMM ligger intermembranrummet [55]. Den mitokondrielle elektrontransportkæde (ETC) består af flere proteinkomplekser placeret i IMM, som bruger elektronerne fjernet af reduceret nikotinamid-adenindinukleotid (NADH) og flavinadenindinukleotid (FADH2) fra Krebs-cyklussen til at pumpe protoner fra matrixen ind i det intermembrane rum. generere en potentiel gradient på tværs af IMM, som vil blive brugt i det sidste trin af OXPHOS til at syntetisere ATP [56].

For at fungere korrekt skal disse komplekser samles af den foldede IMM (mitochondrial cristae) til specifikt konfigurerede strukturer [57]. Selv under normale forhold lækker 1-2% af det samlede iltforbrugte og genererer ROS [58].

Mindst otte mitokondrielle sites er i stand til at generere ROS, hvor komplekserne I, II og III er de vigtigste bidragydere [55,59]. Gennem lipidperoxidation, proteinoxidation og DNA-skade kan den genererede ROS forårsage ændring af mitokondriefunktionen og øge hastigheden af ROS-produktion, kulminerende degenerering af neuroner [60,61].

3.2. Mitokondrier og cellulær calciumhomeostase

Calcium er involveret i mange neuronale funktioner, såsom differentiering, vesikelfrigivelse og synaptisk transmission eller celledød og overlevelse [62,63]. Forbigående fluktuationer i det cytosoliske Ca2+ fungerer som sekundære budbringere.

Frit cytosolisk Ca2+ niveauer er i nanomolarrangementer, mens ekstracellulære niveauer er millimolære. Calciumtilstrømning sker gennem ligandopererede eller spændingsstyrede calciumkanaler (VGCC'er), men Ca2+ kan også frigives fra intracellulære Ca2+-lagre, blandt hvilke det endoplasmatiske reticulum (ER) har en pivotalrolle [64]. Agonistbinding til inositol 1,4,5-triphosphat (IP3) receptorer eller til ryanodinreceptorer (RyRs) forårsager en frigivelse af Ca2+ fra ER [65].

Men for at stigningerne i cytosolisk Ca2+ skal være kortvarige, skal calcium hurtigt fjernes gennem calciumudstrømning, binding til Ca2+-bufferproteiner [66] eller optagelse i ER eller mitokondrier [62] .

Ca2+ efflux opnås af plasmamembranen Ca2+-ATPase, som pumper Ca2+mod koncentrationsgradienten, mens ATP hydrolyseres, og Na+/Ca2+-veksleren (NCX) ), som er afhængig af natriumgradienten til at ekstrudere Ca2+ [67].

ER Ca2+-optagelse udføres af det ATP-afhængige sarco-endoplasmatiske reticulum Ca2+-ATPase (SERCA) [68], mens mitokondriel Ca2+-optagelse medieres af spændingsafhængig anionselektiv kanalproteiner (VDCA'er), som medierer Ca2+-overførsel ind i det intermembrane rum, hvorfra den IMM-placerede mitokondrielle Ca{10}}-uniporter (MCU) yderligere overfører calcium til mitokondriematrixen.

Stigninger i mitokondrielt calcium aktiverer ETC-dehydrogenaserne og ATP-produktionen [69]. Calciumoverbelastning kan dog ændre mitokondriemembranpotentialet, åbne den mitokondrielle permeabilitetsovergangspore (MPTP) og føre til cytokrom c-frigivelse [70].

Som sådan skal mitokondrielle Ca2+-koncentrationer være finjusteret.

En mitokondriel Na+/Ca2+-veksler placeret i IMM og kaldet NCLX, fordi den også kan udskifte Li+ med Ca2+, ekstruderer Ca2+ fra mitokondriematrixen ved at bruge den elektrokemiske gradient af Na+[71], mens Ca2+ fra intermembranrummet ekstruderes af Na+/Ca2+-veksleren 3 og VDAC'er [72]. Figur 1 illustrerer mekanismerne involveret i cellulær calciumhomeostase.

Figur 1. Intracellulær calciumhomeostase. Cellulær Ca2+-tilstrømning medieres af spændingsstyrede calciumkanaler (VGCC), ligand-styrede calciumkanaler (LGCC) og, under særlige omstændigheder, af omvendt funktion af natrium/calciumveksleren (NCX).

Derudover kan Ca2+ frigives fra ER efter inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) binding til specifikke receptorer (IP3R) eller ryanodinreceptorerne (RyR).

IP3 genereres ved binding af ligander til plasmalemmale Gprotein-koblede receptorer, som aktiverer phospholipase C til at spalte phosphatidylinositol 4,5-biphosphat, hvilket resulterer i den anden messenger IP3.

Overskydende cytosolisk calcium fjernes gennem efflux gennem NCX og plasmamembranenCa2+ ATPase (PMCA) og optages i ER af det sarcoendoplasmatiske reticulum Ca2+-ATPase (SERCA).

Mitokondrier buffercytosolisk calcium gennem mitochondrial calcium uniporter (MCU) og ekstruderer overskydende Ca2+ gennem Na+/Ca2+udveksleren (NCLX). Derudover fungerer cytosoliske Ca2+-bindende proteiner (CBP) som signaltransducere.

Ved styring af de intracellulære Ca2+-koncentrationer interagerer mitokondrier med ER gennem mitokondrierassocierede ER-membraner (MAM'er) [73], mikrodomæner, hvor OMM'en kun er 10-100 nanometer fra ER [74,75].

Disse områder er beriget ininositol 1,4,5-triphosphatreceptorer (IP3R'er) [76], som danner funktionelle komplekser med VDAC'er gennem en chaperon, Grp75 (glukosereguleret protein 75), der tilhører heatshock-protein 70-familien [77 ].

IP3R-Grp75-VDAC-komplekser regulerer Ca2+-overførsel fra ER til mitokondrier [74]. Appositionen af ​​ER til mitokondrier kontrolleres af phosphofurin surt klyngesorteringsprotein 2 (PACS2) [78]. Nedsat kontaktsteder mellem ER og mitokondrier forårsaget af PACS2-deletion resulterer i mitokondriel fragmentering og apoptose [79].

PACS2 er funktionelt forbundet med phosphatidylserinsyntase-1 (PSS1), et enzym placeret i MAM'er, som medierer overførslen af ​​lipider mellem ER og mitokondrier [80]. PACS2 og PSS1 blev fundet opreguleret i AD transgene mus såvel som menneskelige patienter med sent indsættende AD [74,81]. Flere andre komponenter af MAM'er involveret i calciumhomeostase og signaleringskaskader er blevet beskrevet, såsom:

- Bap31 (B-cellereceptor-associeret protein 31), som interagerer med OMM-proteinet Fis1 [82];

- VAPB (Vesikel-associeret membranprotein-associeret protein B), som interagerer med OMM-proteinet tyrosinphosphatase-interagerende protein 51 [83];

- Sig-1R (Sigma non-opioid intracellulær 1-receptor 1), en chaperone, som binder Grp78; under ER-stressforhold, skiller Grp78 sig fra ER-lipid-flotterne og aktiverer det ufoldede proteinrespons (UPR) [ 84,85];

- Proteinkinase-lignende endoplasmatisk reticulum kinase (PERK), som, når den aktiveres, reducerer proteinsyntesen, indtil det akkumulerede udfoldede protein er clearet [86].

3.3. Mitokondriel dynamik

Mitokondrier er dynamiske organeller, der er i stand til at modulere deres antal, form, størrelse og position i cytoplasmaet gennem en omhyggelig afbalancering af to modsatte processer: mitokondriel fusion og fission [87].

Fission reguleres af to proteiner: Drp1 (dynamin-relateret/lignende protein 1) og Dnm2 (dynamin 2) [88]. Det første trin er at pakke det endoplasmatiske retikulum rundt om mitokondrierne og reducere diameteren af ​​sidstnævnte fra 300-500 nm til omkring 150 nm [89]. Den rumlige association af replikerende mtDNA med ER-mitochondriakontaktsteder forklarer mtDNA-fordelingen i de replikerende organeller [90].

Efter dette trin rekrutteres det cytosoliske protein Drp1 til det allerede markerede indsnævringssted på OMM og bindes til phospholipidmembranen af ​​adapterproteiner såsom MFF (mitochondrial fission factor) og mitochondrial dynamics proteins 49 og 51 (MiD49 andMiD51) [91].

Efter Drp1-rekruttering dannes en ringlignende struktur omkring mitokondrierne [92], hvorefter GTP-hydrolyse forstærker indsnævringen af ​​mitokondriemembranen [87].

Det sidste trin er rekruttering af Dnm2, en GTPase, som samles på det markerede sted og fuldender fissionsprocessen [93]. Forsnævringen og opdelingen af ​​IMM er calciumafhængig og forekommer på ER-mitokondrier kontaktsteder, muligvis endda før Drp1 rekruttering [94].

Mitokondriel fusion er den modsatte proces, hvorved membranerne i to mitokondrier smelter sammen, hvilket giver anledning til en enkelt mitokondrie og muliggør deling af væsentlige komponenter mellem de to organeller.

Processen er reguleret af to andre proteiner med GTPase-aktivitet, Mfn1 og Mfn2 (mitofusin 1 og 2) til fusion af OMM, mens fusion af IMM er under kontrol af en anden GTPase, OPA1 (optisk atrofi 1) [95].

Efter binding af to mitokondrier (medieret gennem GTP-domænerne) øger de to tilstødende OMM'er deres kontaktoverfladeareal efterfulgt af deres fusion på grund af GTP-hydrolyse, efterfølgende konformationelle ændringer og oligomerisering af Mfns [96].

Efter OMMfusion medieres IMM-fusion af IMM-indsat OPA1, som kan spaltes af tomembranbundne metalloproteaser, OMA1 og YME1L, hvilket resulterer i to højmolekylære fragmenter (L-OPA1) og tre kortere fragmenter (S-OPA1) [97] .

Interaktionen af ​​L-OPA1 med cardiolipin, indsat i IMM, er afgørende for at drive membranfusion [98]. Balancen mellem OMA1 eller YME1L spaltning af OPA1 regulerer mitokondriel fission [99].

Stimulering af OXPHOS inducerer YME1L-spaltning af OPA1 og mitokondriel fusion, mens OPA1-spaltning af OMA1 er en stressreaktion og kan også inducere mitokondriefragmentering [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com