Arvelige og erhvervede fejl af type I interferonimmunitet styrer modtageligheden for COVID-19 og multisysteminflammatorisk syndrom hos børn
Oct 18, 2023
Siden begyndelsen af den alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)/coronavirus disease 2019 COVID- 19)-pandemi, har globale sekventeringsbestræbelser ført til inden for medfødte immunitetsfejl og inspireret især ved tidligere forskning om livstruende influenza, har afsløret, at kendte og nye medfødte fejl, der påvirker type I interferon-immunitet, ligger til grund for kritisk COVID-19 i op til 5 % af tilfældene. Derudover er neutraliserende autoantistoffer mod type I-interferoner blevet identificeret hos op til 20 % af patienter med kritisk COVID-19, som er ældre end 80 år og 20 % af dødelige tilfælde, med en højere prævalens hos mænd og personer ældre end 70 år. Også medfødte fejl, der hæmmer reguleringen af type I interferon-responser og RNA-nedbrydning, er blevet fundet som årsager til multisystem inflammatorisk syndrom hos børn, en livstruende hyperinflammatorisk tilstand, der komplicerer ellers mild initial SARS-CoV-2-infektion hos børn og unge voksne. En bedre forståelse af disse immunologiske mekanismer kan hjælpe med at designe behandlinger til svær COVID-19, multisystem inflammatorisk syndrom hos børn, langvarig COVID og neuro-COVID. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40.)
cistanche supplement fordele - hvordan man styrker immunsystemet
Nøgleord: COVID-19, SARS-CoV-2, multisystem inflammatorisk syndrom hos børn, type I interferon
I december 2019 dukkede coronavirus alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) op som et nyt humant patogen, der forårsager coronavirus 2019-sygdom (COVID-19), en infektion karakteriseret ved ved lungebetændelse og akut respirationssvigt i en betydelig del af tilfældene (5 %-15%).1-3 Ligesom andre luftvejsvira trænger SARS-CoV-2 ind i og inficerer respiratoriske epitelceller, for det meste vha. binding til den angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) receptor, hvor den replikerer. Det kan derefter spredes til andre organer, hovedsageligt gennem en viremisk fase. Påvisningen af virale komponenter gennem mønstergenkendelsesreceptorer (herunder Toll-lignende receptorer [TLR'er), retinsyre-inducerbare gen I [RIG-I]-lignende receptorer og nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne [NOD]-lignende receptorer [NLR'er]) og cytosoliske sensorer (såsom cyklisk guanosinmonofosfat-AMP-syntase), aktiverer en antiviral reaktion i inficerede epitelceller såvel som i leukocytter, der styrer det medfødte immunrespons, såsom makrofager, monocytter, dendritiske celler, neutrofiler og medfødte lymfoide celler. ,5 Type I og type III interferon signalerer gennem interferonreceptorerne (IFNAR1/2 for type I interferon og IFNLR1/IL10RB for type III interferon) og signaltransducer og transkriptionsaktivator (STAT) 1 og 2, som kombineres med interferon regulatorisk faktor 9 (IRF9) for at inducere ekspressionen af interferon-stimulerede gener, der er ansvarlige for antiviralt forsvar. Interferonresponset skal finjusteres for at finde en balance mellem virusclearance og forebyggelse af overdreven inflammation, som kan forværres yderligere af den viral-inducerede aktivering af inflammasomet og forårsage en cytokinstorm medieret af inflammatorisk celledød.5 Fra starten af pandemien døde omkring 0,5 % til 1 % af patienterne, og 2 % til 4 % oplevede kritisk sygdom globalt.6,7 Risikofaktorer for kritisk COVID-19 er alder (med en fordobling af risikoen hvert 5. år af alder), mandligt køn og følgesygdomme som fedme, type 2-diabetes og kronisk lungesygdom.7,8 Indvirkningen af komorbiditeterne med hensyn til oddsratio er dog i bedste fald begrænset og forklarer ikke den slående interindividuelle variation i sværhedsgraden af sygdommen efter SARS-CoV-2-infektion. I et forsøg på at forklare denne variabilitet har adskillige internationale konsortier søgt efter sjældne eller almindelige humane genetiske varianter i stor skala, som kunne modificere risikoen for infektion eller alvorlig COVID-19.9-14, Især den COVID Human Genetic Effort (www.COVIDHGE.com) har gjort skelsættende opdagelser for at forklare kritisk COVID-19. En bedre forståelse af nøgleaktørerne i menneskets forsvar mod SARS-CoV-2 førte derfor til fundet af andre, erhvervede, immunologiske risikofaktorer. Endelig har forskning også koncentreret sig om forvirrende komplikationer af COVID-19, såsom multisystem inflammatorisk sygdom hos børn (MIS-C), lang COVID og ''COVID-tæer''. Her gennemgår vi de resultater, der har kastet lys på defekter af medfødt immunitet, der forårsager modtagelighed for COVID-19 og MIS-C (opsummeret i tabel IIII14-36 og fig. 1). Implikationen af disse resultater på implementeringen af målrettet behandling hos patienter med medfødte immunitetsfejl eller deres fænokopier ligger uden for rammerne af denne gennemgang, og vi henviser læsere til en tidligere anmeldelse om dette emne.37
cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet
MONOGEN TYPE I INTERFERON-DEFEKTER OG ALVORLIG COVID-19
Det oprindelige fokus for COVID Human Genetic Effort var centreret om medfødte fejl af type I interferon-immunitet hos patienter med livstruende COVID-19.15,27,38,39 SARS-CoV-2 og influenza er både RNA-vira, der påvirker luftvejene og forårsager livstruende lungebetændelse. Det blev således antaget, at disposition for kritisk COVID-19 og influenza kunne være allelisk. Zhang et al analyserede derfor 3 genetiske loci, der ligger til grund for influenzafølsomhed (TLR3, IRF7 og IRF9) og 10 yderligere nært beslægtede loci involveret i antivirale responser (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR2, IFNAR1, IFNAR1, IFNAR1, og NEMO) hos 659 patienter i alle aldre med kritisk COVID-19 og en kontrolgruppe på 534 individer med mild eller asymptomatisk COVID-19.15 De fandt berigelse i monoalleliske og biallelle patogene varianter i 8 gener (TLR3) , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 og IFNAR2) hos patienterne, men ikke i kontrolgruppen. En defekt af TLR3- og IRF7-afhængig type I interferonimmunitet blev påvist i celler med fuldstændig IRF7- og IFNAR1-mangel, ligesom en svækket intracellulær respons på infektion med SARS-CoV-2 i vitro og signifikant lavere serum type I interferon niveauer in vivo. 15 Disse resultater blev bekræftet af adskillige yderligere rapporter om autosomal recessiv IRF7, IFNAR1, TBK1 og TYK2 mangel hos patienter med kritisk COVID-lungebetændelse, herunder hos børn.16,18-20,25 Efterfølgende er hypotesen, at berigelse af skadelige varianter i X-kromosomet kunne forklare den højere andel af mænd, der var ramt af alvorlig COVID-19, blev testet ved hjælp af en objektiv tilgang.21 Dette førte til opdagelsen af X-bundet recessiv TLR7-mangel hos omkring 2 % af mændene med kritisk COVID -19 lungebetændelse, inklusive børn.20-23 Penetreringen af alvorlig SARS-CoV-2-infektion ser ud til at være høj, men ikke fuldstændig, for de beskrevne recessive defekter og lavere for dominerende defekter. Interessant nok havde patienter med autosomal recessiv IFNAR1- eller IRF7-mangel ikke tidligere udviklet alvorlig sygdom efter indgivelse af levende viral vaccine, influenzavirusinfektion eller andre virusinfektioner,40-45 som det er beskrevet for tidligere tilfælde af individer med patogene biallelvarianter i disse gener. Denne observation illustrerer den variable ekspression af fænotypen såvel som redundansen af type I interferon-responser til humant forsvar mod de fleste vira. Endelig er der også rapporteret nogle tilfælde af kritisk SARS-CoV-2-lungebetændelse hos patienter med myeloid differentieringsfaktor 88 (MyD88) eller IRAK4-mangel. og en rolle for MyD88 i at kontrollere pulmonal replikation af SARS-CoV-1 i mus er tidligere vist.48 Også nedsat type I/III interferonproduktion efter SARS-CoV-2-infektion blev vist in vitro i plasmacytoid dendritiske celler fra en patient med IRAK4-mangel.49 Relevansen af interferon-medieret immunitet i forbindelse med COVID-19 er også blevet bekræftet af resultaterne af adskillige populationsbaserede genom-dækkende associationsundersøgelser. For eksempel bekræftede en nylig genomomfattende gen-baseret sjælden variant associationsanalyse berigelse i sjældne tab-of-function varianter i TLR7, TYK2 og adskillige IRF7- og TLR3-afhængig type I interferon immunitet loci50; derudover har andre genomomfattende associationsundersøgelser vist signifikant sammenhæng mellem kritisk infektion med varianter involveret i interferonsignalering (IFNAR2, TYK2, CCR2 og IL10RB) og cytosolisk dobbeltstrenget RNA (dsRNA) sensing (2'-5 '-oligoadenylatsynthetase 1-genet [OAS1], OAS2 og OAS3).11,51 Andre signifikante effekter blev fundet for loci relateret til blodgruppen og inden for 3p21.31-regionen (som muligvis påvirker ACE2-ekspression) vedrørende modtagelighed for infektion med SARS -CoV-2 og flere loci relateret til lungesygdom vedrørende risikoen for alvorlig infektion.10,11
cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet
AUTOIMMUNE FÆNOKOPIER AF TYPE I INTERFERON-DEFEKTER
Monogene defekter af antiviral immunitet forklarer kun en mindre del af patienterne med kritisk COVID-19 i befolkningen yngre end 60 år (estimeret til 1 %-5%).52 Hypotesen om, at tilstedeværelsen af serum- neutraliserende autoantistoffer mod type I interferoner kunne efterligne disse medfødte fejl i en større andel af alvorligt ramte patienter blev derefter rejst. Denne fænokopimekanisme er velkendt inden for immundefekter. Faktisk er autoimmune fænokopier af mendelsk modtagelighed for mykobakteriel sygdom, invasiv pneumokoksygdom og kronisk mukokutan candidiasis blevet tilskrevet neutraliserende autoantistoffer mod cytokinerne IFN-g, IL-6 og IL-17A/F, hhv.53-57 Tilstedeværelsen af autoantistoffer mod type I-interferon hos patienter med en række forskellige tilstande, medfødte og erhvervede, har været kendt i flere årtier. Disse omfatter patienter med forhøjede niveauer af type I interferon, såsom dem, der modtager behandling med IFN-a eller IFN-b for multipel sklerose eller patienter med SLE, patienter med brede autoimmune sygdomme (såsom thymoma og myasthenia gravis) og patienter med immunforsvar. defekter af central eller perifer tolerance (såsom autoimmun polyendokrinopati syndrom 1, kombineret immundefekt med autoimmunitet på grund af mutationer i RAG1 eller RAG2 og immunodysregulerende polyendokrinopati enteropati X-linked syndrom).58-64 Den kliniske relevans af anti-type I interferon autoantistoffer var uklare i flere årtier, og der blev ikke rapporteret nogen sammenhæng med virusinfektioner, undtagen hos en patient med varicella-zoster og nogle patienter med RAG1- eller RAG2-mangel og svære skoldkopper.60,65,66 Faktisk, selvom tilstedeværelsen af anti-type I-interferon-autoantistoffer blev brugt som et diagnostisk kriterium for autoimmun polyendokrinopati syndrom 1 (APS-1), og en omvendt korrelation mellem høje titere af disse antistoffer og type 1-diabetes var blevet beskrevet, en klinisk korrelation for øget modtagelighed for infektion var mangler.67 I begyndelsen af pandemien illustrerede en tidlig rapport det kritiske forløb af COVID-19 lungebetændelse hos en italiensk patient med APS-1.68 Bastard et al testede derefter hypotesen om, at autoantistoffer mod type I interferoner kunne ligge til grund for alvorlig COVID-19 og fandt oprindeligt ud af, at mindst 10 % af patienter i alle aldre med kritisk lungebetændelse havde neutraliserende autoantistoffer mod IFN-a, IFN-v eller begge, og at frekvensen af alvorlig eller kritisk lungebetændelse steg til 86% hos patienter med APS-1 med disse neutraliserende antistoffer.27,28 Undersøgelsesgruppen bekræftede også, at dette resulterede i lave eller upåviselige serum-IFN-a-niveauer under akut SARS CoV-2 infektion hos alle patienter.27 Påfaldende nok var 94 % af disse patienter mænd, hvilket kunne bidrage til den højere forekomst af svær COVID-19 hos mænd.27 Sammenhængen af neutraliserende autoantistoffer mod type I-interferoner og kritisk COVID{{45 }} blev bekræftet af mange uafhængige undersøgelser.28,29,69-76 Det blev vist, at neutraliserende autoantistoffer mod IFN-a eller IFN-v er sjældne i den generelle befolkning (de er til stede i mindre end 1 % af dem mellem 20 og 70 år), at deres prævalens stiger med alderen (når 4 % af personer over 70 år), og at de er til stede hos omkring 20 % af begge patienter med kritisk COVID-19, som er ældre end 80 år år og individer med dødelige tilfælde i alle aldersgrupper.28,29,69-76 Tilstedeværelsen af neutraliserende anti-type I interferon-autoantistoffer korrelerer med en øget risiko for død og en øget infektionsdødelighed hos patienter inficeret med SARS-CoV -2, og denne risiko stiger med alderen.30 Denne effekt ses både i den generelle population af patienter med COVID-19 og hos patienter med APS-1, som viste en signifikant højere risiko for kritisk og dødelig sygdom end aldersmatchede patienter uden tilstanden.28 I en kohorte på 48 patienter med gennembrudssvær COVID-19 lungebetændelse efter 2 doser af en mRNA-vaccine havde 24 % af forsøgspersonerne autoantistoffer, der neutraliserede type I-interferoner .31 Tilstedeværelsen af neutraliserende anti-type I interferon autoantistoffer kunne derfor forklare de atypisk alvorlige infektioner hos vaccinerede individer i mindst en fjerdedel af tilfældene.31 En rolle for anti-type I interferon autoantistoffer i andre alvorlige virussygdomme undersøges nærmere, da disse autoantistoffer ser ud til at være korreleret med alvorlige herpesvirusinfektioner (f.eks. svær kutan herpes zoster, varicella pneumoni, varicella centralnervesystem vasculitis og cytomegalovirus infektion), livstruende gul feber vaccine-associeret sygdom og kritisk influenza lungebetændelse i næsten 5 % af patienterne.71,76- 80 Interessant nok blev der i en nylig undersøgelse af 609 patienter med SLE fundet anti-type I interferon-autoantistoffer i 11,7 % af patienterne uanset alder eller køn.71 Kun 20 af de 71 prøver havde neutraliserende aktivitet dog, og dette var signifikant forbundet med episoder med kutan herpes zoster og alvorlig virusinfektion, herunder øget risiko for svær COVID-19. Påfaldende nok havde patienter med autoantistoffer, der neutraliserede flere forskellige type I-interferoner, den højeste risiko, og disse patienter var næsten entydigt kvinder.71 Dette er i tråd med de data, Manry et al. viser, at effekten af neutraliserende autoantistoffer mod type I-interferoner. om den relative risiko for død og infektionsdødelighed er vigtigere end f.eks. mandlighed.30
TABEL I. Medfødte fejl af type I interferon-immunitet, der ligger til grund for modtagelighed for svær COVID-lungebetændelse
TABEL II. Autoimmune fænokopier af type I interferon defekter, der ligger til grund for modtagelighed for svær COVID-lungebetændelse
TABEL III. Medfødte fejl i immunitet, der ligger til grund for modtagelighed for MIS-C
FIG 1. Medfødte fejl af type I interferon (IFN) immunitet og deres fænokopier, der forårsager modtagelighed for svær COVID-19. Aktiveringen af type I IFN-responser i respiratoriske epitelceller og plasmacytoide dendritiske celler efter infektion med SARS-CoV-2 er illustreret. Virale partikler behandlet gennem endosomer aktiverer TLR3, TLR7 og TLR9. TLR3 signalerer gennem UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1 og NEMO for at inducere IRF3. IRF3 aktiveres også af RIG-I og MDA5, som signalerer gennem mitokondriel antiviral signalering (MAVS) efter intracellulær sensing af virale nukleinsyrer. TLR7 og TLR9 signalerer i stedet via MYD88 og IRAK4 for at inducere IRF7. Både IRF7 og IRF3 er transkriptionsfaktorer, der driver produktionen af type I IFN, som igen binder til deres receptor og signalerer gennem STAT1-STAT2-IRF9-komplekset for at inducere IRF7 og transkriptionen af interferon-stimulerede gener , som har brede antivirale aktiviteter. Monogene medfødte fejl i gener involveret i disse responser blev fundet hos patienter med kritisk eller dødelig COVID-19 og er angivet med rødt. En fænokopi af disse medfødte fejl er repræsenteret ved neutraliserende autoantistoffer mod type I IFN, som også findes hos en betydelig del af patienter med svær COVID-19. (Oprettet med BioRender.)
MIS-C
Børn og unge voksne er for det meste skånet for kritisk COVID-19. Men et par måneder efter pandemiens begyndelse dukkede MIS-C op som en alvorlig komplikation, der normalt rammer børn et par uger efter en mild eller asymptomatisk infektion med SARS-CoV-2 i områder, hvor forekomsten af SARS- CoV-2-infektion var høj.81-84 MIS-C viser en højere prævalens hos mænd og individer af afrikansk eller latinamerikansk afstamning.85 På trods af overlappende træk med Kawasakis sygdom diagnosticeres MIS-C ofte hos ældre børn ( hos børn i alderen 7.5-12 år med MIS-C versus hos børn under 5 år med Kawasakis sygdom), og den har et mere alvorligt forløb med multiorgandysfunktion hos mere end 70 % af patienterne og shock og myokarditis hos 50 % og 90 % af patienterne.81-84 Den hyperinflammatoriske tilstand er karakteriseret ved forhøjede niveauer af cytokiner og cytopeni, som ofte opfylder de diagnostiske kriterier for hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).81-84 Som i tilfældet med kritisk COVID-19-lungebetændelse, blev det antaget, at specifikke immundefekter kunne disponere for MIS-C. Tidlige undersøgelser rapporterede, at patienter med immundysreguleringssyndromer og kronisk granulomatøs sygdom (CGD) oplevede ekstrem inflammation under SARS-CoV-2-infektion klassificeret som HLH eller MIS-C.14,86. Efterfølgende en prospektiv målrettet sekventeringstilgang afslørede medfødte fejl af suppressor af cytokinsignalering 1 (SOCS1; n 5 2), X-bundet inhibitor af apoptose (XIAP; n 5 1) og cytochrom B-245 b-kæde (CYBB) ; n 5 1) i en kohorte af børn med MIS-C.34,35 SOCS1 er en negativ regulator af type I og II interferonresponser, der binder Janus kinase 1 og 2, hvilket forhindrer aktivering af STAT1 og STAT2 nedstrøms for interferon receptorer. SOCS1-haploinsufficiens er blevet beskrevet hos forsøgspersoner med interferon-drevet tidligt opstået familiær autoimmunitet og lymfoproliferation.87 Hemizygote funktionstabsmutationer i XIAP forårsager immundysregulering karakteriseret ved HLH, inflammatorisk tarmsygdom og inflammation.88 Endelig er CGD en neutrofil lidelse forårsaget af svækkelse i 1 af underenhederne af nikotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH) oxidasekomplekset, som omfatter produktet af CYBB. Patienter med CGD er tilbøjelige til invasive pyogene og svampeinfektioner og granulomatøs inflammation. NADPH-oxidasedefekter disponerer også for infektionsudløst HLH såvel som for andre ikke-infektiøse autoimmune og autoinflammatoriske manifestationer, sandsynligvis på grund af en betydelig tilstrømning af neutrofiler, der, selvom de er svækket i den oxidative funktion, stadig kan udløse en stærk inflammatorisk respons.89,90 Chou et al viste en øget inflammatorisk signatur hos disse børn, primært drevet af type I og II interferon og nuklear faktor-kB-IL-6-responser.34 Disse foreløbige fund peger på en disposition for MIS-C hos børn med medfødte fejl af immun dysregulering, især påvirker regulatorer af interferon responser. Betydningen af disse casestudier skal valideres i større kohorter af patienter. En hel genom/helt exome-sekventeringstilgang blev brugt af COVID Human Genetic Effort til at screene en stor kohorte på 558 børn (i alderen 0-19 år) med MIS-C. Ved at filtrere for sjældne homozygote eller hemizygote varianter (allelfrekvens<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93
cistanche supplement fordele-øge immunitet
Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity
【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
DISKUSSION
Fremkomsten af SARS-CoV-2 i december 2019 og ind i begyndelsen af 2020 har haft en ødelæggende indvirkning på verdensplan. Det har dog også givet den sjældne mulighed for at studere et nyt patogen i en fuldstændig naiv befolkning. Som forventet ud fra vores viden om den humane genetik af kritisk influenza, er type I-interferoner centrale i det humane immunologiske forsvar mod COVID-19. En defekt type I interferon-respons i de første faser af den virale infektion korrelerer med mere alvorlig sygdom og vedvarende viræmi, der driver hyperinflammation og multiorgan-involvering på et senere stadium.94 En patofysiologisk 2-fasemodel er blevet foreslået; ifølge denne model efterfølges ukontrolleret virusinfektion på grund af et defekt type I interferon-respons i flere medfødte fejl af interferon-immunitet af hyperaktivering og rekruttering af leukocytter, hvilket i sidste ende fører til overdreven inflammation.36,38,86,95 ,96 Undersøgelser, der undersøger de genetiske og immunologiske determinanter for kritisk COVID-19 har bekræftet den afgørende rolle af type I-interferon-immunitet ved at afsløre medfødte fejl af type I-interferon-immunitet og deres autoimmune fænokopier, der ligger til grund for kritisk eller fatal COVID-19 (Tabel I og II), såvel som almindelige polymorfier, der giver en højere risiko for alvorlig infektion. Nogle af disse defekter havde tidligere vist sig at ligge til grund for kritisk influenza-lungebetændelse (TLR3 og IRF7) eller andre alvorlige virusinfektioner (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 og TRIF), hvorimod defekter af TLR7 blev opdaget som en ny årsag af x-koblet recessiv svær COVID-19-lungebetændelse.15,16,18-21,25 Disse eksempler fremhæver redundansen af de fleste af disse mediatorer af type I interferon-immunitet i lige så meget som patogent funktionstab varianter giver modtagelighed for et meget snævert spektrum af vira. TLR7 virker således overflødig i menneskelig forsvar mod influenza, men nødvendig for forsvar mod COVID-19. På samme måde er neutraliserende autoantistoffer mod type I-interferon ansvarlige for op til 20 % af kritiske og dødelige COVID-19-tilfælde og blev kun fundet hos 5 % af patienterne med kritisk influenza-lungebetændelse. 28,29,79 T-celle-defekter typisk disponerer for alvorlig infektion med en bred vifte af vira og opportunistiske patogener, så øget sygelighed og dødelighed kan forventes hos patienter med kombinerede immundefekter. Dette bekræftes af fundet af en ekstremt forhøjet dødelighed hos børn med alvorlig kombineret immundefekt før transplantation, hvorimod overlevelse var 100 % hos børn, der var inficeret med SARS-CoV-2 efter helbredende procedurer.14,{{45} } Meget få alvorlige eller dødelige tilfælde er blevet rapporteret hos patienter med andre kombinerede immundefekter end svær kombineret immundefekt, hvilket muligvis indikerer en subtil rolle af T-celleimmunitet i clearing af SARS-CoV-2 sammenlignet med det robuste bidrag fra type I-interferon svar.39 På den anden side synes den patofysiologiske mekanisme, der ligger til grund for MIS-C, at være en forværret inflammatorisk proces, hvor type I og II interferoner, IL-6 og RIG-I-MDA5-MAVS veje spiller en central rolle, og monocytter er de vigtigste drivkræfter for inflammation, som bekræftet af rapporter om adskillige medfødte fejl af immun dysregulering (defekter af SOCS1, XIAP og CYBB) og RNA-nedbrydning (defekter af OAS1, OAS2 og RNASEL) i børn med MIS-C.34-36 På baggrund af disse resultater er der blevet foreslået forsøg på at udtænke en terapeutisk strategi baseret på modulering af interferon-responsen.37 En meget fin balance mellem den indledende aktivering af antivirale og inflammatoriske reaktioner på kontrol virusspredningen og efterfølgende nedtuning af inflammationen for at undgå organskader synes at være nødvendig. Den dybtgående undersøgelse af patienter med kritisk COVID-19 med hensyn til genetiske og immunologiske determinanter har utvivlsomt udvidet bevidstheden om den genetiske (og immunologiske) teori om infektionssygdomme ud over den kliniske immunologis område, og nåede intensive læger og ud over. Nye medfødte fejl er blevet og vil fortsat blive beskrevet i forbindelse med kritisk COVID-19, hvilket fremmer vores viden og forståelse af human immunologi. Desuden vil løbende forskning hjælpe med at forstå andre manifestationer af COVID-19, herunder langtids-COVID og neuro-COVID, som igen vil kaste lys over de postinfektiøse manifestationer, der er identificeret i andre infektioner, og deres systemiske og neurologiske følgesygdomme.
cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet
REFERENCER
1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Tidlig transmissionsdynamik i Wuhan, Kina, af ny coronavirus-inficeret lungebetændelse. N Engl J Med 2020;382:1199-207.
2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. En ny coronavirus fra patienter med lungebetændelse i Kina, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.
3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Baseline karakteristika og resultater for 1591 patienter inficeret med SARS CoV-2 indlagt på intensivafdelinger i Lombardiet. Italien. JAMA 2020;323: 1574-81.
4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, et al. Erfaringer fra studiet af menneskelige medfødte fejl i medfødt immunitet. J Allergy Clin Immunol 2019;143:507-27.
5. Diamond MS, Kanneganti TD. Medfødt immunitet: den første forsvarslinje mod SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23:165-76.
6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, et al. Estimater af sværhedsgraden af coronavirus sygdom 2019: en modelbaseret analyse. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.
7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A, et al. Klinisk opdatering om COVID-19 til akutlægen: præsentation og evaluering. Am J Emerg Med 2022;54:46-57.
8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, et al. Aldersspecifik dødelighed og immunitetsmønstre for SARS-CoV-2. Nature 2021;590:140-5.
9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA, et al. En global indsats for at definere den menneskelige genetik af beskyttende immunitet mod SARS-CoV-2-infektion. Cell 2020;181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A, et al. Kortlægning af den menneskelige genetiske arkitektur af COVID-19. Nature 2021;600:472-7.
11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, et al. Genetiske mekanismer for kritisk sygdom i COVID-19. Nature 2021;591:92-8.
12. Alvorlig Covid-19 GWAS Group, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M, et al. Gennemgående sammenhængsundersøgelse af svær COVID-19 med respirationssvigt. N Engl J Med 2020;383:1522-34.
13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D, et al. Trans-herkomstanalyse afslører genetiske og ikke-genetiske associationer med COVID-19 modtagelighed og sværhedsgrad. Nat Genet 2021;53:801-8.
14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. Coronavirus sygdom 2019 hos patienter med medfødte immunitetsfejl: en international undersøgelse. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.
15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Medfødte fejl af type I IFN-immunitet hos patienter med livstruende COVID-19. Science 2020;370:eabd4570.
16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P, et al. Luftvejsvirusinfektioner hos ellers raske mennesker med arvelig IRF7-mangel. J Exp Med 2022;219:e20220202.
17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S, et al. Livstruende influenza og svækket interferon-amplifikation ved human IRF7-mangel. Science 2015;348:448-53.
18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L, et al. Arvelig IFNAR1-mangel hos et barn med både kritisk COVID-19-lungebetændelse og multisystem-inflammatorisk syndrom. J Clin Immunol 2022;42:471-83.
19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. Et tilfælde af autosomal recessiv interferon-alfa/beta-receptor alfakæde-mangel (IFNAR1) med alvorlig COVID-19. J Clin Immunol 2022;42:19-24.
20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T, et al. Recessive medfødte fejl af type I IFN-immunitet hos børn med COVID-19-lungebetændelse. J Exp Med 2022;219:e20220131.
21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M, et al. X-linket recessiv TLR7-mangel hos 1 % af mænd under 60 år med livstruende COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.
22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et al. Genetisk screening for TLR7-varianter hos unge og tidligere raske mænd med svær COVID-19. Front Immunol 2021;12:719115.
23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Tilstedeværelse af genetiske varianter blandt unge mænd med svær COVID-19. JAMA 2020;324:663.
24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P, et al. Alvorlig influenza pneumonitis hos børn med arvelig TLR3-mangel. J Exp Med 2019; 216:2038-56.
25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C, et al. TBK1- og TNFRSF13B-mutationer og en autoinflammatorisk sygdom hos et barn med dødelig COVID-19. NPJ Genom Med 2021;6:55.
26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. Varierende sygdoms sværhedsgrad hos patienter med MyD88-mangel inficeret med coronavirus SARS-CoV-2 [møderesumé]. Pediatrics 2021;147:453-4.
27. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Autoantistoffer mod type I IFN'er hos patienter med livstruende COVID-19. Science 2020;370:eabd4585.
28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. Eksisterende autoantistoffer mod type I IFN'er ligger til grund for kritisk COVID-19-lungebetændelse hos patienter med APS-1. J Exp Med 2021;218:e20210554.
29. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Autoantistoffer, der neutraliserer type I IFN'er, er til stede i 4 % af uinficerede personer over 70 år og tegner sig for 20 % af COVID-19 dødsfald. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.
30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, et al. Risikoen for COVID-19 død er meget større og aldersafhængig med type I IFN-autoantistoffer. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.
31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A, et al. Vaccinegennembrud hypoxæmisk COVID-19 lungebetændelse hos patienter med auto-abs neutraliserende type I IFN'er. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.
32. Zhang Q, Bastard P. COVID Human Genetic Effort, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA, et al. Humane genetiske og immunologiske determinanter for kritisk COVID-19 lungebetændelse. Nature 2022;603:587-98.
33. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Autoantistoffer, der neutraliserer type I IFN'er, er til stede i 4 % af uinficerede personer over 70 år og tegner sig for 20 % af COVID-19 dødsfald. Sci Immunol 2021;6(62):.
34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, et al. Mekanismer, der ligger til grund for genetisk modtagelighed for multisystem inflammatorisk syndrom hos børn (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.
35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K, et al. Immun dysregulering og multisystem inflammatorisk syndrom hos børn (MIS-C) hos personer med haploinsufficiens af SOCS1. J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.
36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M, et al. Medfødte fejl af OAS-RNase L i SARS-CoV-2-relateret multisystem inflammatorisk syndrom hos børn. Science 2022;0:eabo3627.
37. Vinh DC, Abel L, Bastard P, Cheng MP, Condino-Neto A, Gregersen PK, et al. Udnyttelse af type I interferon-immunitet mod SARS-CoV-2 med tidlig administration af IFN-b. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.
38. Zhang Q, Bastard P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A, et al. Livstruende COVID-19: Defekte interferoner udløser overdreven betændelse. Med (NY) 2020;1:14-20.
39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Coronavirus sygdom 2019 hos patienter med medfødte immunitetsfejl: erfaringer. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.
40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E, et al. Arvelig IFNAR1-mangel hos ellers raske patienter med bivirkninger til mæslinger og gul feber levende vacciner. J Exp Med 2019;216:2057-70.
41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klimova Z, Kanderova V, Fejtkova M, et al. Et nyt tilfælde af homozygot interferon-alfa/beta-receptor alfakæde (IFNAR1) mangel med hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.
42. Bastard P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O, et al. Herpes simplex encephalitis hos en patient med en karakteristisk form for arvelig IFNAR1-mangel. J Clin Invest 2021;131:e139980.
43. Bastard P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, Best E, Chen J, et al. En IFNAR1-allel med tab af funktion i Polynesien ligger til grund for alvorlige virussygdomme hos homozygoter. J Exp Med 2022;219:e20220028.
44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC, et al. Human IFNAR2-mangel: lektioner for antiviral immunitet. Sci Transl Med 2015;7:307ra154.
45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML, et al. Livstruende virussygdom i en ny form for autosomal recessiv IFNAR2-mangel i Arktis. J Exp Med 2022;219:e20212427.
46. Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. En roman beslægtet med MyD88-mangel. J Clin Immunol 2022;1-4.
47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martinez, et al. Mennesker med nedarvede MyD88- og IRAK-4-mangler er disponerede for hypoxæmisk COVID-19-lungebetændelse. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.
48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS, et al. MyD88 er påkrævet til beskyttelse mod dødelig infektion med en musetilpasset SARS-CoV. PLOS Pathog 2008;4:e1000240.
49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY, et al. SARS CoV-2 inducerer humane plasmacytoide prædendritiske celler via UNC93B og IRAK4 SARS-CoV-2 og plasmacytoide prædendritiske celler. J Exp Med 2021; 218:e20201387.
50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y, et al. Sjældne forudsagte varianter af funktionstab af type I IFN-immunitetsgener er forbundet med livstruende COVID-19 2022;2022.10.22.22281221.
51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al. Helgenomsekventering afslører værtsfaktorer, der ligger til grund for kritisk COVID-19. Nature 2022;607:97-103.
52. Casanova JL, Abel L. Fra sjældne sygdomme i immunitet til almindelige infektionsdeterminanter: Følger den mekanistiske tråd. Cell 2022;185:3086-103.
53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, et al. Autoantistoffer mod interferon-g hos en patient med selektiv modtagelighed for mykobakteriel infektion og organspecifik autoimmunitet. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.
54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L, et al. Tilbagevendende stafylokokkcellulitis og subkutane bylder hos et barn med autoantistoffer mod IL-6. J Immunol 2008;180:647-54.
55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV, et al. Kronisk mukokutan candidiasis hos APECED- eller thymomapatienter korrelerer med autoimmunitet til Th17-associerede cytokiner. J Exp Med 2010;207: 299-308.
56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. Autoantistoffer mod cytokiner: fænokopier af primære immundefekter? Hum Genet 2020;139:783-94.
57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C, et al. Autoantistoffer mod IL-17A, IL-17F og IL-22 hos patienter med kronisk mukokutan candidiasis og autoimmunt polyendokrint syndrom type I. J Exp Med 2010;207:291-7 .
58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. Interferonneutraliserende antistoffer i en patient behandlet med humant fibroblastinterferon. Nature 1981;289:496-7.
59. Panem S, Check IJ, Henriksen D, Vilcek J. Antistoffer mod alfa-interferon hos en patient med systemisk lupus erythematosus. J Immunol 1982;129: 1-3.
60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M, et al. Bredspektrede antistoffer mod selvantigener og cytokiner ved RAG-mangel. J Clin Invest 2015;125:4135-48.
61. Levin M. Anti-interferon auto-antistoffer ved autoimmun polyendokrinopati syndrom type 1. PLOS Med 2006 giu;3:e292.
62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, et al. De autoimmune mål i IPEX er domineret af tarmepitelproteiner. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.
63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G, et al. Spontan produktion af anti-IFN-a og anti-IL-12 autoantistoffer fra thymomaceller fra patienter med myasthenia gravis tyder på autoimmunisering i tumoren. Int Immunol 2003;15:903-13.
64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et al. Neutraliserende anti-cytokin autoantistoffer mod interferon-a i immun dysregulering polyendokrinopati enteropati X-bundet. Front Immunol 2018;9:544.
65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. Karakteristika af autoantistoffer mod humant interferon hos en patient med varicella-zoster-sygdom. J Infect Dis 1984;150:707-13.
66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. patient med cirkulerende antistoffer mod a-interferon. Lancet 1981;318:1227-8.
67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et al. AIRE-mangelfulde patienter har unikke højaffinitetssygdomsforbedrende autoantistoffer. Cell 2016;166:582-95.
68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E, et al. En COVID-19-lungebetændelsesrapport om autoimmunt polyendokrint syndrom type 1 i Lombardiet, Italien: brev til redaktøren. J Endocrinol Invest 2020;43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. Type I interferon-autoantistoffer er forbundet med systemiske immunforandringer hos patienter med COVID-19. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.
70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S, et al. Øget tilstedeværelse af antistoffer mod type I interferoner og humant endogent retrovirus i intensivafdeling COVID-19 patienter. Microbiol Spectr 2022;10, e01280-22.
71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R, et al. Lavere sygdomsaktivitet, men højere risiko for svær COVID-19 og herpes zoster hos patienter med systemisk lupus erythematosus med allerede eksisterende autoantistoffer, der neutraliserer IFN-a. Ann Rheum Dis 2022;81:1695-703.
72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, et al. AntiIFN-a/-v-neutraliserende antistoffer fra COVID-19-patienter korrelerer med nedreguleringen af IFN-respons og laboratoriebiomarkører for sygdommens sværhedsgrad. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.
73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D, et al. Tidlig og hurtig identifikation af COVID-19-patienter med neutraliserende type I-interferon-autoantistoffer. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.
74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, et al. Neutraliserende type I-interferon-autoantistoffer hos japanske patienter med svær COVID-19. J Clin Immunol 2022;1-11.
75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, et al. Autoantistoffer neutraliserer type I-interferoner i 20 % af COVID-19-dødsfaldene på et fransk hospital. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, et al. Kritisk syge COVID-19-patienter med neutraliserende autoantistoffer mod type I-interferoner har en øget risiko for herpesvirussygdom. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.
77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS, et al. Primære og erhvervede immundefekter forbundet med alvorlige varicella-zoster-virusinfektioner. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.
78. Hetem€aki I, Laakso S, V€alimaa H, Kleino I, Kek€al€ainen E, M€akitie O, et al. Patienter med autoimmunt polyendokrint syndrom type 1 har en øget modtagelighed for alvorlige herpesvirusinfektioner. Clin Immunol 2021;231:108851.
79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, et al. Autoantistoffer mod type I IFN'er hos patienter med kritisk influenza pneumoni. J Exp Med 2022;219:e20220514.
80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J, et al. Autoantistoffer mod type I IFN'er kan ligge til grund for bivirkninger på gul feber levende svækket vaccine. J Exp Med 2021;218:e20202486.
81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. Et udbrud af alvorlig Kawasaki-lignende sygdom ved det italienske epicenter af SARS CoV-2-epidemien: en observationel kohorteundersøgelse. Lancet 2020;395:1771-8.
82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, et al. Karakteristiske træk ved Kawasakis sygdom efter SARS-CoV-2-infektion: en kontrolleret undersøgelse i Paris, Frankrig. J Clin Immunol 2021;41:526-35.
83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL, et al. SARS-CoV-2-relateret MIS-C: en nøgle til de virale og genetiske årsager til Kawasakis sygdom? J Exp Med 2021;218:e20210446.
84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Kortlægning af systemisk inflammation og antistofresponser i multisystem inflammatorisk syndrom hos børn (MIS-C). Cell 2020;183:982-95.e14.
85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et al. Multisystem inflammatorisk syndrom hos amerikanske børn og unge. N Engl J Med 2020;383:334-46.
86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, et al. Ubalanceret værtsrespons på SARS-CoV-2 driver udviklingen af COVID-19. Cell 2020;181:1036-45.e9.
87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, et al. Tidlig debut autoimmunitet forbundet med SOCS1 haploinsufficiens. Nat Commun 2020;11:5341.
88. Mudde ACA, Booth C, Marsh RA. Udvikling af vores forståelse af XIAP-mangel. Front Pediatr 2021;9:660520.
89. Squire JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L, et al. Caserapport: sekundær hæmofagocytisk lymfohistiocytose med dissemineret infektion ved kronisk granulomatøs sygdom - en alvorlig dødsårsag. Front Immunol 2020;11:581475.
90. Sch€appi MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. Hyperinflammation i kronisk granulomatøs sygdom og antiinflammatorisk rolle af fagocytten NADPH-oxidase. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.
91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Singer A, Levine C, et al. Hæmofagocytisk lymfohistiocytose genvarianter i multisystem inflammatorisk syndrom hos børn. Biology 2022;11:417.
92. Abuhammour W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hammouri GF, El Naofal M, et al. Genetiske og kliniske karakteristika for patienter i Mellemøsten med multisystem inflammatorisk syndrom hos børn. JAMA Netw Open 2022;5: e2214985.
93. Santos-Rebouc¸as CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, et al. Værtsgenetisk modtagelighed, der ligger til grund for SARSCoV-2-associeret multisystem inflammatorisk syndrom hos brasilianske børn. Mol Med 2022;28:153.
94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. Nedsat type I-interferonaktivitet og inflammatoriske reaktioner hos alvorlige COVID-19-patienter. Science 2020;369:718-24.
95. Casanova JL, Abel L. Mekanismer for viral inflammation og sygdom hos mennesker. Science 2021;374:1080-6.
96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Alvorlig COVID-19: hvad har vi lært med immunopatogenesen? Adv Rheumatol 2020; 60:50.
97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zerme~no D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E, et al. COVID-19 i forbindelse med medfødte immunitetsfejl: en sagsserie på 31 patienter fra Mexico. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.
98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonc¸a LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C, et al. Resultatet af SARS-CoV-2-infektion hos 121 patienter med medfødte immunitetsfejl: en tværsnitsundersøgelse. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.
99. Marcus N, Frizinsky S, Hagin D, Ovadia A, Hanna S, Farkash M, et al. Mindre klinisk påvirkning af COVID-19-pandemien på patienter med primær immundefekt i Israel. Front Immunol 2021;11:614086.
100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, Muller L, Kunstein A, et al. Caserapport: rekonvalescent plasma opnår SARS-CoV-2 viral clearance hos en patient med vedvarende høj viral replikation over 8 uger på grund af alvorlig kombineret immundefekt (SCID) og graftsvigt. Front Immunol 2021;12: 645989.
