Inflammatoriske processer involveret i NASH-relateret hepatocellulært karcinom

Hepatocellulært karcinom (HCC) er den fjerde hyppigste årsag til kræftrelateret død på verdensplan. I de senere år er nonalcoholic fatty lever disease (NAFLD) blevet en voksende årsag til HCC'er, og forekomsten af ​​NAFLD-relaterede HCC'er forventes at stige i det næste årti. Kronisk inflammation betragtes som drivkraften bag NAFLD-progression og en nøglefaktor i leverkarcinogenese. Leverbetændelse i NAFLD er resultatet af den vedvarende stimulering af medfødt immunitet som reaktion på hepatocellulær skade og tarmdysbiose såvel som ved aktivering af adaptiv immunitet. Imidlertid er de relative roller af medfødt og adaptiv immunitet i de processer, der fører til HCC, stadig ufuldstændigt karakteriseret. Dette skyldes det komplekse samspil mellem forskellige levercellepopulationer, som også er stærkt påvirket af tarm-afledte bakterielle produkter og metaboliske/ernæringsmæssige signaler. Desuden ser kræftfremkaldende mekanismer i NAFLD/NASH ud til at involvere aktiveringen af ​​signaler medieret af hypoxi-inducerbare faktorer. Denne gennemgang diskuterer nyere data vedrørende forskellige inflammatoriske cellers bidrag til NAFLD-relateret HCC og deres mulige indvirkning på patientrespons på nuværende behandlinger.

Cistanche deserticola ma

Introduktion

I det sidste årti er ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) dukket op som den mest almindelige årsag til kronisk leversygdom på verdensplan med en global forekomst på omkring 25 %, varierende fra 13 % i Afrika op til 42 % i Sydøstasien [1]. Aktuelle estimater indikerer, at NAFLD-prævalensen i Europa, USA og Asien vil stige med 2030, hvilket påvirker mere end 400 millioner individer [2]. For nylig har sygdommen modtaget en ny terminologi for metabolisk dysfunktion-associeret fedtleversygdom (MAFLD), der bedre fokuserer på positive diagnostiske kriterier relateret til tilstedeværelsen af ​​insulinresistens, fedme og type II diabetes [3]. Leverlæsioner forbundet med MAFLD/NAFLD omfatter et spektrum af tilstande, der spænder fra simpel steatose til steatohepatitis, hidtil stadig kaldet nonalcoholic steatohepatitis (NASH), som kombinerer fedtlever med parenkymal skade (apoptose og ballondannelse, fokal nekrose, lobulær/portalbetændelse og variabel grad af fibrose [4] Mens simpel steatose har en lav risiko for yderligere leverkomplikationer, kan NASH udvikle sig til fibrose/cirrhose og NASH-associeret leverfibrose er den stærkeste forudsigelse for sygdomsspecifik dødelighed [4]. bekymring relaterer sig til den stadig hyppigere sammenhæng mellem NASH og udviklingen af ​​hepatocellulært karcinom (HCC). På nuværende tidspunkt tegner HCC sig for de fleste primære levermaligniteter og er den fjerde førende årsag til kræftrelateret dødelighed på verdensplan og er ansvarlig for mere end 800,{ {15}} dødsfald årligt [5]. Forskellen på andre kræftformer, i de sidste årtier er antallet af dødsfald fra HCC steget i mange lande, mens 5-årsoverlevelsesraten forbliver cirka 18 % [5]. Selvom forekomsten af ​​MAFLD/NAFLD-relateret HCC stadig er lavere end forekomsten af ​​HCC af andre ætiologier, ændrer den nylige udbredelse af effektive terapier for hepatiske virusinfektioner dette scenarie. Udviklede lande står over for en stigende byrde af NAFLD-relaterede HCC'er, som nu tegner sig for ca. 1-38% af alle HCC'er [6], men disse tal forventes at stige med 122% inden for 2030, hvilket gør MAFLD/NAFLD til den fremherskende årsag af HCC i det næste årti [6]. Desuden, forskelligt fra virale HCC'er, forekommer MAFLD/NAFLD-relateret HCC i op til 50% af tilfældene i fravær af cirrose [6]. Den estimerede årlige HCC-incidens blandt ikke-cirrhotiske MAFLD/NAFLD-patienter er lavere (0,1-1,3 pr. 1,000 patientår) sammenlignet med dem med cirrhose (0,5-2,6% pr. 1,000 patientår) [6]. Imidlertid bidrager manglen på HCC-screeningsprotokoller hos MAFLD/NAFLD-patienter uden cirrose til sen diagnose og hæmmer behandlingen af ​​disse tumorer. Disse aspekter og det faktum, at MAFLD/NAFLD-prævalensen er højere end for andre leversygdomme, kræver akutte foranstaltninger for at kontrollere risikofaktorerne involveret i udviklingen af ​​MAFLD/NAFLD-relateret HCC [7]. Fra et histopatologisk synspunkt er NAFLD-relaterede HCC'er ofte karakteriseret ved en specifik morfologi, kendt som steatohepatitisk HCC, der involverer tilstedeværelsen af ​​makrovesikulær steatose, celleballondannelse sammen med tilstedeværelsen af ​​Mallory-Denk-legemer, inflammation og variabel fibrose, der minder om funktionerne i NASH [8]. Sammenlignet med HCC'er af andre ætiologier viser disse tumorer desuden øget farvning for inflammatoriske markører såsom C-reaktivt protein og serumamyloid A [8].

Indtil videre er de mekanismer, der er ansvarlige for opståen og udviklingen af ​​HCC i NAFLD/NASH, stadig dårligt forstået. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at HCC-risiko er strengt forbundet med forekomsten af ​​fedme og type II diabetes [7,9]. Blandt de genetiske faktorer, der disponerer for MAFLD/NAFLD i de forskellige etniciteter, synes rs738409 polymorfismen i patatin-lignende phospholipase-domæne indeholdende 3 (PNPLA3) desuden at være den mest almindelige risikofaktor forbundet med sygdomsprogression til fremskreden fibrose og HCC [7, 9]. Disse data antyder muligheden for, at forstyrrelsen af ​​hepatocytlipidhomeostase, der fører til fedtlever og lipotoksicitet, kan repræsentere den cellulære baggrund, der er ansvarlig for neoplastisk transformation. Ikke desto mindre indikerer en nylig metaanalyse, at hastigheden af ​​NAFLD-progression til HCC stiger med over 10-fold hos patienter med etableret NASH sammenlignet med dem med simpel steatose [7]. På samme måde har molekylær karakterisering af NAFLD/NASH-associerede HCC'er vist, at tumormutationsbyrden er højere i ikke-cirrhotiske end i cirrhotiske HCC'er, hvilket peger på muligheden for, at leverbetændelse kan spille en stor rolle i patogenesen af ​​disse specifikke tumorer [10]. Langs denne linje involverer musemodeller af NAFLD-relaterede HCC'er tilstedeværelsen af ​​omfattende lobulær inflammation, og udviklingen af ​​leverkræft er ubetydelig under eksperimentelle forhold, der kun fører til simpel steatose [11]. Ydermere, i nogle af disse modeller, såsom cholin-manglende højt fedtindhold (CDHF) diæt eller kombinationen af ​​administrationen af ​​leverkræftfremkaldende diethylnitrosamin (DEN) med NASH-inducerende behandlinger såsom højt fedt/kulhydrat (HFC) eller cholin- diæter med mangel på aminosyrer (CDAA), har moduleringen af ​​leverbetændelse direkte indflydelse på udviklingen af ​​HCC [12-14]. Selvom kronisk inflammation er anerkendt som et kritisk trin i hepatisk carcinogenese, er de nøjagtige mekanismer, der fører til HCC, stadig ufuldstændigt belyst, mens nye beviser peger på antitumoraktiviteterne af immunceller i NASH [15]. I denne gennemgang vil vi i detaljer diskutere bidraget fra både medfødte og adaptive immunceller i hepatisk carcinogenese forbundet med NAFLD/NASH samt de mulige implikationsfaktorer, der modulerer det inflammatoriske miljø af NASH-lever.

Fordele ved cistanche tubulosa

Inflammatoriske mekanismer i NASH-evolution

Overgangen fra simpel steatose, der karakteriserer NAFLD til NASH, er en kompleks proces, der involverer flere faktorer, herunder metaboliske dysfunktioner, lipotoksicitet, tarmdysbiose, oxidativt stress og hepatocellulær nekrose. Alle disse faktorer stimulerer induktionen af ​​kronisk inflammation, der er ansvarlig for at fastholde vævsskade, parenkymcelleregenerering, mutagenese og HCC-progression [16]. Leveren indeholder en række forskellige immunceller, der under fysiologiske forhold bidrager til at bevare et immuntolerant mikromiljø [17]. Hepatisk immuntolerance er fundamental for at opretholde vævshomeostase, fordi leveren kontinuerligt udsættes for fødevareafledte antigener og bakterielle produkter, der stammer fra tarmmikrobiota og når organet gennem portalcirkulationen [17,18]. I NAFLD-levere fører den øgede tilstrømning af frie fedtsyrer (FFA) til lipotoksisk skade, oxidativt stress og celledød, der sammen med tarmdysbiose udløser inflammation, der undergraver et sådant immuntolerant miljø [19,20]. Med hensyn til dysbiose er NAFLD ledsaget af unormal vækst af skadelige bakteriestammer, der inducerer en øget permeabilitet af slimhindebarrieren, kendt som leaky gut syndrome, hvilket fremmer translokationen af ​​bakterielle produkter til leveren [18]. Interessant nok er lignende ændringer i tarmmikrobiom også tydelige i NAFLD-relaterede HCC'er [21]. I dette scenarie fremmer vedvarende cellulær skade og tilstrømning af patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er) kronisk leverbetændelse, der fører til fibrose og cirrhose, der fungerer som en frugtbar grund for HCC-udvikling [15,16]. Kronisk inflammation og hepatocytdød forårsager også differentiering af hepatisk stellatcelle (HSC) til myofibroblaster, som repræsenterer hovedkilden til ekstracellulære matrix (ECM) komponenter [22]. Kronisk vævstab fremmer også celleproliferation, som involverer både hepatocytter og leverprogenitorceller [23], mens inflammation fremmer produktionen af ​​reaktive oxygenarter (ROS), hvilket øger hyppigheden af ​​DNA-skader og mutationer [24]. Kombinationen af ​​høje cellulære proliferationshastigheder og DNA-mutationer skaber ideelle betingelser for malign transformation [15]. I disse indstillinger kan et yderligere bidrag til at understøtte leverbetændelse komme fra blodplader, da nyere rapporter har beskrevet en øget hepatisk infiltration af blodplader hos både mennesker og mus, der lider af NASH [25,26]. NAFLD/NASH-patienter viser også et øget middel blodpladevolumen (MPV), en indikator for høj blodpladeproduktion [27], som korrelerer med graden af ​​inflammation og fibrose [28]. Blodplader aktiveres hurtigt efter vævsskade og frigiver IL1 -ladede mikropartikler [29] såvel som granulat indeholdende inflammatoriske cyto/kemokiner og vækstfaktorer, herunder tumornekrosefaktor (TNF ), interleukin-6 (IL{{ 24}}), transformerende vækstfaktor (TGF- 1), blodplade-afledt vækstfaktor (PDGF), endotelvækstfaktor (EGF), insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1), vaskulær endotel vækstfaktor A (VEGF-A), hepatocytvækstfaktor (HGF) og fibroblastvækstfaktor (FGF) [30,31]. Konsekvent ophæver farmakologisk hæmning af blodpladeaktivering hos mus hepatisk immuncelleinfiltration og forhindrer NASH-induceret HCC-udvikling [26]. Bemærkelsesværdigt kan blodplader også bidrage til tumorprogression og metastase ved at fremme differentieringen af ​​regulatoriske T-lymfocytter (Tregs) via TGF- 1-signalering og ved at frigive pro-angiogenetiske faktorer [32] (figur 1). Selvom den nuværende opfattelse indikerer, at medfødte immunmekanismer repræsenterer et nøgleelement i at understøtte leverbetændelse i NASH, peger stigende beviser på en yderligere rolle af adaptiv immunitet i NASH-progression til fibrose og HCC [33]. Histologi viser, at B- og T-lymfocytter er til stede i enten lobulære eller periportale infiltrater [34] og danner ofte fokale aggregater, der ligner ektopiske lymfoide strukturer [35]. Leverinfiltration af B- og T-lymfocytter er også tydelig i forskellige eksperimentelle modeller af NASH, hvor det er parallelt med forværringen af ​​parenkymal skade og lobulær inflammation [33]. I disse indstillinger involverer B-lymfocytrespons fraktionen af ​​CD43−/CD23+ B2-celler, mens T-lymfocytter inkluderer proinflammatorisk CD4+ interferon-(IFN-)-producerende T -hjælper 1 (Th-1), IL-17 producerende T-hjælper 17 (Th-17) celler og cytotoksiske CD8+ T-celler [33;36]. Bidraget fra adaptiv immunitet til NASH understøttes yderligere af observationerne af, at steatose, parenchymal skade og lobulær inflammation er sænket i immunkompromitterede Rag1−/− mus, der mangler modne B- og T-celler [12] såvel som efter den selektive ablation af B-lymfocytter eller CD8+ T-celler [36,37]. Fra et mekanistisk synspunkt kan cytokinnetværket, der genereres af Th-1 og Th-17 CD4+, give en stimulus til makrofagers proinflammatoriske aktivitet [33,38], mens CD{ {82}} T-celler er cytotoksiske mod hepatocytter gennem antigen-uafhængige mekanismer [36]. På deres side understøtter medfødte immunitetsceller lymfocytfunktioner gennem frigivelsen af ​​interleukin 12 (IL-12), 15 (IL-15) og 23 (IL-23) samt lymfocytkemokiner CXCL9-10-11 [33,38]. Kronisk betændelse påvirker imidlertid også det hepatiske immunsystem dybt, hvilket tillader kræftceller at undslippe til immunovervågningen og etablerer et mikromiljø, der er tilbøjeligt til tumorvækst [39]. Kræftudvikling er forbundet med makrofag-omprogrammering fra en pro-inflammatorisk til en immunsuppressiv fænotype ledsaget af en berigelse af regulatoriske CD4+/FOXp3+ Tregs og udmattede CD8+-T-lymfocytter [40, 41].

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

Levermakrofager i sporet fra NASH til HCC

Inde i leveren mærkes tilstedeværelsen af ​​faresignaler gennem engagementet af mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er) udtrykt på Kupffer-celler (KC'er), der udløser deres aktivering [17] og sekretion af proinflammatorisk cyto/kemokin såsom TNF-, CCL2, CXCL10 og CXCL8 (IL-8), som fremmer rekruttering og aktivering af cirkulerende leukocytter, der er ansvarlige for at opretholde leverbetændelse [42]. Blandt de rekrutterede celler spilles en kritisk rolle af monocytter, der inde i leveren differentierer til monocyt-afledte makrofager (MoMF'er) karakteriseret ved en pro-inflammatorisk adfærd [42,43]. Under sygdomsudviklingen bidrager MoMF'er signifikant til inflammatorisk respons og ved at omgive døde/døende-steatotiske hepatocytter giver anledning til aggregater kendt som lipogranulomer eller hepatisk kronelignende strukturer (CLS) [44-46]. Især viser makrofager, der danner hCLS'er, en ejendommelig fænotype karakteriseret ved ekspressionen af ​​udløsende receptor udtrykt på myeloidceller 2 (TREM2), CD63 og glykoproteinerne CD9 og NMB (GPNMB) [45-47]. På grund af deres tilknytning til NASH er disse celler blevet omdøbt til NASH-associerede makrofager (NAM'er) [45]. Interessant nok, fra et fænotypisk synspunkt, ligner NAM'er ar-associerede makrofager beskrevet i humane fibrotiske lever [48]. I denne henseende producerer NAM'er pro-fibrogene mediatorer såsom osteopontin (OPN) og galectin -3 og lokaliseres i regioner, der er rige på kollagenfiberaflejring, hvilket tyder på deres mulige involvering i NASH-relateret fibrogenese [49]. I CCR2-knockout-mus reducerer svækkelsen af ​​monocytrekruttering imidlertid hCLS-dannelsen, mens den fremmer hepatisk fibrose, hvilket tyder på, at NAM'er kan repræsentere en heterogen population, der også er involveret i at kontrollere vævsardannelse [46]. På nuværende tidspunkt indikerer adskillige beviser en pro-fibrogen rolle for NAM'er [49-51] og peger på deres involvering i overgangen fra NASH til HCC, da tilstedeværelsen af ​​lipogranulomer er forbundet med HCC-udvikling [52]. Faktisk udvikler de fleste HCC'er sig i sammenhæng med cirrhotiske regenerative knuder, hvor reduktionen af ​​sinusoid porøsitet sammen med kollageniseringen af ​​rummet i Disse kan interferere med immunovervågning [53]. Desuden, hos både mennesker og mus, ledsager tilstedeværelsen af ​​lipo-granulomer indeholdende CD-44+--makrofager udvidelsen af ​​CD4+/FOXp3+-tregs og tumorbyrde, hvilket tyder på et muligt bidrag fra NAM'er i fremme af et immunsuppressivt mikromiljø [52] (figur 1). Interessant nok er tumormikromiljøet i humane HCC'er også rigeligt infiltreret af TREM2+-makrofager, der udviser en pro-angiogen og immunsuppressiv fænotype [54] (Figur 1), mens HCC-patienter med en udvidet fraktion af TREM2+- makrofager viser dårlig overlevelse [54]. Selvom disse resultater tyder på, at TREM2-signalering kan have en nøglerolle i leverkarcinogenese, skal bidraget fra TREM2-, der udtrykker makrofager til HCC-udvikling, stadig undersøges yderligere, da størrelsen og antallet af tumorer øges i TREM2- mangelfulde mus udsat for hepatokarcinogenese-protokol [55]. Dette paradoks kan forklares ved at overveje TREM2's rolle i at dæmpe leverbetændelse ved at skifte makrofager fra en pro-inflammatorisk til en vævsreparativ fænotype [56]. Desuden kan TREM2-levermakrofager være mere heterogene end hvad der fremgår af nuværende karakteriseringer. Involveringen af ​​TREM2 i omgivelserne af NAFLD/NASH understøttes yderligere af den nylige demonstration af, at TREM2-plasmaniveauer positivt korrelerer med NASH-sværhedsgrad hos mennesker, hvilket peger på den mulige brug af TREM2 som en diagnostisk markør for patientstratificering [57].

Figur 1. Bidrag af immune/inflammatoriske celler til immunelusion af NASH-relateret HCC NASH-associeret HCC-immunlandskab er karakteriseret ved udvidelsen af ​​cellulære pools, der udviser potente immunsuppressive aktiviteter såsom monocytiske og polymorfonukleære myeloid-afledte suppressorceller (M- og PMN) -MDSC'er), tumorassocierede neutrofiler (TAN'er), aktiverede blodplader, immunsuppressive TREM-2+-makrofager, regulatoriske T-celler og IgA+/PDL{10}}-plasmaceller. Samlet set bidrager disse celleundergrupper til at begrænse kræftimmunovervågningen ved at producere store mængder immunmodulerende mediatorer såsom transformerende vækstfaktor- 1 (TGF- 1) og interleukin (IL)-10, der i deres dreje, modvirke effektor T-celle funktioner. NASH-relateret HCC skiller sig ud for akkumuleringen af ​​ukonventionelle aktiverede CD4+/ICOS+/PD-1+ T– T-celler og udtømte CD8+/PD1+ sandsynligvis som følge af kronisk antigenstimulering, der involverer oxidative stress-afledte epitoper (OSE'er) og skade- og patogen-associerede molekylære mønstre (DAMP'er og PAMP'er) blandt andre. Overgangen fra NASH til HCC er også forbundet med den progressive udvikling af dysfunktionelle NK/NKT-celler, der viser nedsat cytotoksisk aktivitet over for cancerceller.

Den nye rolle af neutrofile granulocytter i NASH-associeret HCC

Efter KC-aktivering bortset fra monocytter rekrutteres neutrofiler hurtigt i leveren som reaktion på CXCL1/2- og CXCL8-produktion, hvilket fører til en betydelig udvidelse af den hepatiske neutrofilpulje i NASH [28]. Neuneutrofil aktivering af DAMP'er og PAMP'er bidrager til leverinflammation ved ROS-produktion og frigivelse af cyto/kemokiner, elastase og myeloperoxidase (MPO) [58]. Elastase er også involveret i at udløse NETosis, den proces, hvor neutrofiler producerer ekstracellulære fælder (NET), nemlig web-lignende strukturer bestående af DNA-filamenter, histoner og neutrofile proteaser [58]. NETosis er oprindeligt blevet beskrevet som en mekanisme til at indfange og dræbe mikroorganismer under infektioner [59]. Imidlertid fremhævede flere undersøgelser en stigning i NET-dannelse selv under sterile forhold som i NASH, hvor det opretholder inflammation og fremmer HCC-udvikling [60]. Denne sidstnævnte effekt lettes af neutrofil interaktion med aktiverede blodplader [61]. Sammen med det forbedrer neutrofildepletering signifikant patologiske kendetegn forbundet med eksperimentel NASH [62]. Flere rapporter har også beskrevet signifikant neutrofil rekruttering i forskellige modeller af NASH-HCC, hvilket tyder på deres bidrag til kræftudvikling [40,60,63]. Neutrofiler er en heterogen cellepopulation, der omfatter flere funktionelle fænotyper, blandt hvilke dem, der betegnes N1 og N2, er dem, der er bedre karakteriseret [63]. N1-neutrofiler viser cytotoksisk aktivitet over for cancerceller og betragtes som antitumorceller, mens N2-undergruppen har protumorkapacitet på grund af dens immunsuppressive virkning mod T-celler [63,64]. Neutrofiler, der er til stede i NASH-levere og NASH-HCC-mikromiljøet, producerer en høj mængde TGF- 1 og erhverver en N2--lignende fænotype, der favoriserer kræft-undslippende immunovervågning [65]. Desuden har nyere undersøgelser påvist yderligere heterogenitet i tumorassocierede neutrofiler (TAN'er) isoleret fra NASH-HCC, hvilket viser, at disse celler er specifikt karakteriseret ved høj ekspression af kemokinreceptoren CXCR2 og det carcinoembryonale antigen-relaterede celleadhæsionsmolekyle 8 (CEACAM8; CD66b) ) [66]. TAN'er i NASH-HCC'er frigiver også NET'er, der gennem inddragelsen af ​​Toll-like receptor 4 (TLR4) medierer en omprogrammering af na¨ıve CD4+ T-celler til CD4+/FOXp{{ 43}} Tregs, der er i stand til at modvirke CD8+ T-cellefunktioner [40] (Figur 1). Dette bringer krydstalen mellem medfødt og adaptiv immunitet frem som en nøglemediator i NASH-associeret tumorigenese, hvilket påpeger dens potentielle anvendelse som et terapeutisk mål.

Bidraget fra naturlige dræber- og naturlige dræber-T-celler til NASH-associeret HCC

Naturlige dræberceller (NK) er en heterogen komponent af medfødt immunitet og udgør i både mus og mennesker en stor del af hepatiske leukocytter [67,68]. På trods af at NK-celler er rigelige i leveren, er deres patologiske implikation i NASH indtil nu stadig et spørgsmål om debat på grund af kontroversielle resultater [69]. For nylig har Wang et al. [70] viser, at NASH er ledsaget af en udvidelse af aktiverede NK-celler karakteriseret ved høj ekspression af den dræberaktiverende receptor NKG2D, granzym B og INF-. Disse resultater er i overensstemmelse med observationer i human NASH, der viser øgede niveauer af NKG2D i perifere NK-celler [71]. Bidraget fra NK-celler til NASH bekræftes yderligere af eksperimenter med museknockout for transkriptionsfaktoren Nfil3 (Nfil3−/−), som mangler konventionelle NK (cNK) celler uden at miste fraktionen af ​​leverresidente NK (NK) celler [72]. Sammenlignet med vildtype kuldkammerater viser Nfil3−/− mus en dæmpning af hovedtræk ved NASH. Tværtimod er NKp46-deficiente mus, der mangler både cNK- og LrNK-celler, ikke beskyttet mod NASH-induceret leverskade [73]. Alt i alt tyder disse resultater på, at cNK-celler kan bidrage til at sygdommen forværres, hvorimod LrNK-celler kan have en beskyttende virkning i NASH. Indtil videre er lidt kendt om NK-celle-implikationer i NASH-HCC på grund af det begrænsede antal undersøgelser. Ikke desto mindre viste data fra HCC af viral ætiologi for nylig, at cNK- og LrNK-celler er reduceret i tumormikromiljøet [74]. Ydermere har begge undergrupper en dysreguleret fænotype karakteriseret ved en rigelig ekspression af checkpoint receptoren T-celle immunoglobulin og mucin domæne-holdigt protein 3 (TIM-3), der undertrykker cytokinsekretion og cytotoksicitet, der hæmmer NK-medieret tumorovervågning [74 ] (Figur 1).

Natural Killer T (NKT) celler repræsenterer en bestemt undergruppe af T-lymfocytter i grænsefladen mellem medfødt og adaptiv immunitet. NKT-celler er karakteriseret ved co-ekspression af T-cellereceptoren (TCR) og NK-celleoverfladereceptorerne (NK1.1 hos mus eller CD161/CD56-mennesker) [75]. Størstedelen af ​​hepatiske NKT-celler består af type I eller invariant NKT (iNKT), der bruger en invariant TCR kodet af V-genet, mens de resterende 5% er repræsenteret type II NKT-celler, der i stedet stoler på oligoklonalt TCR-repertoire [75]. NKT-celler genkender lipidantigener præsenteret af det MHC klasse I-lignende protein CD1d og betragtes som nøglespillere i mediering af immunrespons og tumorovervågning [75]. Tilgængelig evidens indikerer, at NKT-celler ekspanderer i NASH-levere og spiller en afgørende rolle i sygdomspatogenesen [75-77]. Faktisk forbedrer interferering med NKT-celler effektivt parenkymskade, inflammation og fibrose i forskellige eksperimentelle modeller af NASH [76,78]. Især manglen på iNKT-celler i J 18−/− mus eller blokeringen af ​​iNKT-celler med retinsyrereceptoragonist tazaroten reducerer CD8+ T-celleinfiltration i NASH-levere [78], hvilket tyder på et strengt samspil mellem cytotoksiske T-celler og iNKT-celler i de mekanismer, der understøtter steatohepatitis. Den kombinerede udtømning af CD8+ T-lymfocytter og NKT-celler forhindrer også HCC-udvikling i 2m−/− mus, der modtager en cholin-mangelfuld diæt med højt fedtindhold [12]. En sådan effekt involverer produktionen af ​​cytokinet LIGHT, også kendt som tumor necrosis factor superfamily member 14 (TNFSF14), og LIGHT-mangel forhindrede HCC-udvikling uden at påvirke antallet eller aktiveringsstatus af CD8+ T-celler, men signifikant reducerende intrahepatisk NKT celleinfiltration [12].

Adaptiv immunitet i NASH-progression til HCC: B-lymfocytternes rolle

Som nævnt ovenfor peger voksende beviser på bidraget fra adaptiv immunitet til at understøtte lobulær inflammation i NASH. I disse indstillinger optræder B-celleaktivering som en tidlig begivenhed i NASH [35,37], da starten af ​​eksperimentel NASH er ledsaget af en betydelig udvidelse af fraktionen af ​​CD43−/CD23+ B{{5 }}celler, der bidrager til leverbetændelse ved at producere pro-inflammatoriske cytokiner såsom TNF- og IL-6. B2-celleaktivering fremmes af opreguleringen i den hepatiske ekspression af B-celleaktiverende faktor (BAFF) [35], en af ​​de cytokiner, der driver B-celles overlevelse og modning. Interessant nok er cirkulerende niveauer af BAFF højere hos patienter med NASH end hos dem med simpel steatose og korrelerer med sværhedsgraden af ​​steatohepatitis og fibrose [79]. Med hensyn til den mekanisme, der er involveret i at udløse B-lymfocytresponser i NASH, indikerer nyere data aktiveringen af ​​både Myeloid Differentiation primære respons 88 (MyD88) og B-celle receptor (BCR) signalveje som reaktion på tarmdysbiose. Faktisk inducerer fækal mikrobiota-transplantation fra NAFLD-patienter til raske mus histopatologiske kendetegn ved sygdommen, herunder et øget antal intrahepatiske B-celler, der viser en opreguleret ekspression af antigenpræsenterende og costimulerende molekyler [37]. Ud over tarmdysbiose kan oxidativ stress repræsentere en anden vigtig udløser for B-celleaktivering, eftersom forekomsten af ​​intrahepatiske B/T-celleaggregater hos NASH-patienter er forbundet med et højere niveau af cirkulerende IgG'er mod oxidative stress-afledte epitoper (OSE'er) [35 ]. Ydermere forværrer subkutan immunisering med OSE'er eksperimentel NASH ved at fremme en signifikant humoral reaktivitet sammen med en udvidelse af IFN- -producerende CD4+ T-hjælperceller [80]. I tråd med dette øger NASH-mikromiljø den antigenpræsenterende evne af B2--celler ved at stimulere ekspressionen af ​​de store histokompatibilitetskomplekser I (MHCI) og II (MHCII) og det CD86-costimulerende molekyle [ 37]. Desuden in vitro påvirker intrahepatiske B-celler direkte CD4+ T-hjælper (Th) cellefunktioner ved at fremme Th1-aktivering [81]. En sådan effekt er medieret af intrahepatiske, men ikke milt B-celler, hvilket tyder på tilstedeværelsen af ​​en ejendommelig B-celle fænotype differentieret lokalt uden systemisk involvering [37]. En krydstale mellem B- og T-celler understøttes yderligere af data opnået i mus, der mangler B-celler eller huser funktionelt defekte B-celler, som viser mildere leverskade og lavere leverrekruttering af Th1-aktiveret INF{{ 46}}CD4+ T-celler sammenlignet med kontrolmus [35,37]. Ydermere udtrykker B-celler i NASH-levere pro-fibrogene gener såsom TGF- 1 og Timp-2, hvilket bekræfter de allerede tilgængelige data vedrørende B-cellernes rolle i vævsardannelse [82-84]. Det er bemærkelsesværdigt, at NASH-patienter ofte viser forhøjede cirkulerende niveauer af IgA, som positivt korrelerer med fibrose-score [85]. På nuværende tidspunkt er oprindelsen af ​​disse IgA ukendt. IgA-producerende plasmaceller kan imidlertid påvises i leveren på mus, der bærer den hepatocytspecifikke mangel for T-celleprotein-tyrosinphosphatase (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl), som udvikler omfattende NASH, når de fodres med en fedtrig diæt [{{63 }}].

Udover deres rolle i at fremme kronisk inflammation og fibrogenese, udviser B-celler også en pro-carcinogen virkning [84]. Mængden af ​​leverinfiltrerende B-celler hos patienter, der bærer HCC, korrelerer faktisk med tumoraggressivitet og kortere sygdomsfri overlevelse [84]. Enkeltcelle-RNA-sekventering (scRNA-seq) afslører også, at HCC-matrixen er beriget med plasmaceller sammenlignet med levervævet fra cirrhotiske eller raske donorer [87], mens HCC-patienter med en lavere andel af leverplasmaceller viser en højere overlevelsesrate [87]. Shalapour og kolleger har for nylig rapporteret, at IgA+ plasmaceller forbundet med NASH-afledt HCC har en immunsuppressiv fænotype karakteriseret ved ekspressionen af ​​PD-L1 og IL-10, og at de hæmmer CD8+ T-celleaktivering [ 86]. Sammen med det genopretter IgA-mangel CD8+ T-cellernes evne til at modvirke tumorvækst [87]. Samlet set tyder disse data på muligheden for, at B-celledifferentiering til IgA-udskillende plasmaceller kan have en årsagsrolle i udviklingen af ​​NASH-relateret HCC (figur 1).

cistanche tubulosa-Anti-inflammatorisk

Adaptiv immunitet i NASH-progression til HCC: T-cellernes rolle

Den mulige implikation af T-celler i NASH er blevet foreslået af den høje forekomst af IFN-producerende Th1 CD4+ T-celler i både pædiatriske og voksne NASH-patienter [88,89]. Desuden er INF-- -mangelfulde mus udsat for en steatogen diæt mindre tilbøjelige til at udvikle omfattende leverskade sammenlignet med deres vildtype-modstykke [90]. På samme måde forbedrede selektiv CD4+ T-celle-udtømning hepatocellulær skade ved at sænke ekspressionen af ​​IFN- sammen med klassisk aktiverede makrofagmarkører i OSE-immuniserede NASH-mus [80]. Disse resultater bekræftes yderligere af data opnået i humaniserede mus podet med et funktionelt humant immunsystem, hvor NASH-udvikling er ledsaget af en udvidelse af CD4+ T-celler lokaliseret i de fibrotiske regioner og af en øget produktion af INF- og IL-17A. Det skal bemærkes, at i de samme mus reducerer CD4+ T-celle-udtømning NASH-associeret immuncelleinfiltration, fibrose og overproduktion af inflammatoriske mediatorer [91]. Disse sidstnævnte observationer ville også antyde et muligt bidrag fra Th17 CD4+ T-celler, der er karakteriseret ved sekretion af IL-17A. Selvom flere undersøgelser har understøttet implikationen af ​​Th17-celler i NASH-patogenese, forbliver det overordnede billede forvirret [92-96]. For nylig har en enkeltcellet RNA-sekventeringsanalyse (scRNA-seq) identificeret en NASH-specifik undergruppe af hepatiske Th17-celler ved navn ihTh17 [97]. Disse celler er karakteriseret ved en høj ekspression af CXC Motif Chemokine Receptor 3 (CXCR3) og ved sekretion af store mængder af inflammatoriske mediatorer [97]. Det skal bemærkes, at den hepatiske akkumulering af ihTh17 korrelerer med omfanget af hepatocellulær skade i både eksperimentel og human NASH [97], mens den adoptive overførsel af ihTh17-celler inducerer leverskade i immunkompromitterede Rag2-/−-mus, der får kost med højt fedtindhold, som normalt er beskyttet mod NASH [98]. Ydermere spiller Th17-celler også en direkte rolle i hepatisk fibrogenese, da de kan favorisere aktivering af hepatisk stellatcelle (HSC), da HSC'er ved stimulering med IL-17A bliver mere lydhøre over for den transformerende vækstfaktor- (TGF-) , opnår en øget evne til at producere kollagenfibre [99]. Udover CD4+ T-celler påpeger stigende beviser den patogenetiske rolle af cytotoksiske CD8+ T-celler i NASH. Disse celler øges i både humane og muse NAFLD/NASH-levere [12,80,100,101], især voksne NASH-patienter, der viser en fibrose-score større end eller lig med 2, hvilket tyder på en mulig involvering i hepatisk fibrogenese [102]. De patologiske implikationer af CD8+ T-celler i NASH bekræftes yderligere af den observation, at mus med nedsat CD8+ T-celleaktivering udvikler mindre steatose og fibrose sammenlignet med kontrolkuldkammerater [103]. Tilsvarende forbedrer CD8+ T-celleudtømning lobulær inflammation og fibrose ved at sænke fraktionen af ​​rekrutterede makrofager og aktiverede HSC'er [12,101,104]. Disse eksperimentelle observationer kan let forklares i betragtning af, at leverrekrutterede CD8+ T-celler viser en aktiveret fænotype karakteriseret ved en øget ekspression af pro-inflammatoriske mediatorer [12,105]. Det er bemærkelsesværdigt, at den hepatiske rekruttering og aktivering af CD8+ T-celler ser ud til at være tæt forbundet med type I interferon-signalering, som kimære mus, der mangler interferon-receptor 1-underenhed (INF -R1) på CD8+ T-celler. lavere hepatisk rekruttering af CD8+ T-celler. [105]. For nylig har Dudek et al. [100] har karakteriseret NASH-associerede CD8+ T-celler, som viser, at disse celler har CXC-motiv kemokinreceptor 6 (CXCR6), effektormolekyler og det programmerede celledødsprotein 1 (PD-1), dette sidstnævnte tyder på en aktiveret/udtømt fænotype. Bemærkelsesværdigt har disse forfattere også rapporteret, at CXCR6+/PD1+/CD8+ T-celler har en 'auto-aggressiv' adfærd og ved eksponering for metaboliske stimuli såsom acetat og ekstracellulær ATP, dræber hepatocytter på en antigen-uafhængig måde. Overordnet set tyder disse data på, at CD{106}} T-celler spiller en afgørende rolle i at opretholde leverskade i NASH, hvilket fører til vævsardannelse. Det er dog for nylig blevet foreslået, at vævsresidente hukommelse CD8+ T (CD8+ Trm)-celler spiller en rolle i at kontrollere leverfibrose under opløsningen af ​​eksperimentel NASH. Denne effekt afhænger af CD8+ Trm-cellens cytotoksiske aktivitet over for HSC'er. Faktisk tiltrækker CD8+ Trm-celler HSC'er på en CCR5-afhængig måde og stimulerer deres død gennem Fas/Fas-ligand-vejen [106]. Disse observationer understøttes yderligere af data opnået hos mennesker, hvor leverakkumuleringen af ​​CD8+ Trm-celler er parallel med sygdommens sværhedsgrad, hvilket tyder på en mulig rolle for disse celler i reguleringen af ​​NASH-progression [106]. I betragtning af disse resultater ser scenariet mere kompliceret ud end den simple involvering af CD8+ T-celler til at understøtte sygdomsprogression. Derfor er yderligere undersøgelser nødt til at definere den præcise rolle af forskellige CD{120}} T-celleundergrupper i de forskellige sygdomsstadier.

Parallelt med forestillingerne, der involverer T-lymfocytter i patogenesen af ​​NASH, peger stigende beviser på deres mulige involvering i processen, der fører til HCC-udvikling. I denne indstilling afslører multidimensionel flowcytometrianalyse af humane HCC-infiltrerende lymfocytter en berigelse af CD4+ T-celler [107], som involverer ukonventionelle aktiverede celler, der udtrykker begge aktiveringsmarkører, såsom det inducerbare co-stimulerende molekyle (ICOS) ), og hæmmende receptorer såsom T-celle-immunoreceptor med Ig- og ITIM-domæner (TIGIT) og PD-1. Interessant nok producerer disse celler ikke pro-inflammatoriske cytokiner ved stimulering ex vivo, men er i stedet karakteriseret ved ekspressionen af ​​transkriptionsfaktoren Foxp3 og proliferationsmarkøren Ki67, hvilket indikerer, at HCC-udvikling er forbundet med udvidelsen af ​​lokalt prolifererende regulatoriske T-celler ( Tregs) [107] (Figur 1). Disse resultater er i overensstemmelse med konceptet om, at præmaligne stadier af NASH er forbundet med en progressiv hepatisk akkumulering af CD4+/Foxp3+ Tregs [40]. Tregs repræsenterer en immunsuppressiv undergruppe af CD4+ T-celler, der specifikt modvirker T-cellefunktioner og dermed bidrager til tabet af cancerimmunovervågning [108,109] (figur 1). Konsekvent begrænser Treg-depletering i en eksperimentel model af NASH-relateret HCC signifikant tumorbyrden ved at øge den hepatiske overflod af INF- -producerende CD4+ og CD8+ T-celler [40]. Udover Tregs peger nyere beviser på en rolle for Th17 T-celler i udviklingen af ​​NASH-relateret HCC, da farmakologisk undertrykkelse af Th17-celledifferentiering forhindrede HCC i NASH-mus [13]. Interessant nok er lignende resultater også opnået ved at interferere med IL-17A-signalering [13], hvilket indikerer et muligt terapeutisk mål til forebyggelse af NASH-associeret HCC. Disse handlinger af CD4+ Tregs og Th17 celler er i modsætning til de data, der viser, at selektiv CD4+ T-celleudtømning accelererer HCC vækst, når NASH induceres i mus med hepatocytspecifik overekspression af Myc [110]. Hos disse dyr skyldes tab af CD4+ T-celler fra mitokondriel oxidativ stress som følge af forstyrret lipidmetabolisme [110]. På nuværende tidspunkt er det uklart, hvordan disse data relaterer til udvidelsen af ​​CD4+ T-celler observeret i mange forskellige modeller af NASH [33], og hvordan CD4+ T-celleudtømning kan fremme tumorvækst. Yderligere modstridende data er blevet opnået om rollen af ​​cytotoksiske CD8+ T-lymfocytter i NASH-relateret HCC. I mange eksperimentelle systemer begrænser CD8+ T-celle-udtømning forekomsten af ​​tumorer [41]. CD8+ T-celleablation fremmer imidlertid HCC, når transgene mus, der overudtrykker urokinaseplasminogenaktivatoren (uPA), fodres med en kost med højt fedtindhold [86]. Disse uoverensstemmelser kan skyldes forskelle i de eksperimentelle indstillinger såvel som den dobbelte rolle, som disse celler spiller i at understøtte inflammation såvel som i at kontrollere cancercellevækst. [111]. En nylig rapport fra Pfister og kolleger [41] kaster lidt lys over disse inkonsekvenser ved at vise, at udtømning af CD8+ T-celler efter starten af ​​NASH, men før HCC-udvikling, effektivt reducerer HCC-hyppigheden hos mus. Enkeltcellekortlægning af CD8+ T-celler har vist, at de udtrykker aktiverings-/udmattelsesmarkører og høje niveauer af det immunmodulerende molekyle PD-1. På trods af den høje forekomst af CD8+/PD-1+ T-celler i NASH-drevne HCC'er reagerer disse tumorer overraskende nok ikke på anti-PD-1-behandling, som i stedet fremmer en tidligere HCC-debut . Lignende adfærd er også tydelig ved at inducere HCC på NASH-baggrund i PD-1-deficiente mus [41]. Disse observationer er i modsætning til tidligere rapporter, der viser effektiviteten af ​​anti-PD-1-midler til at fremme tumorregression i ikke-NAFLD HCC-modeller [112] og antyder muligheden for, at i NASH-afledte HCC'er CD8+ /PD-1+ T-celler mangler immunovervågningsfunktioner og har i stedet en vævsskadende virkning, som delvist modvirkes af PD-1-signalering, hvilket forklarer de ugunstige virkninger af anti-PD{{92} } midler på tumorudvikling [41] (figur 1). Interessant nok kan CD8+/PD-1+ T-celler med en genekspressionsprofil sammenlignelig med den, der observeres i gnaver-NASH, også påvises i humane NAFLD/NASH-levere, hvilket tyder på muligheden for, at leversteatose/steatohepatitis specifikt aktiverer CD{ {98}}/PD-1+ T-celler på en måde, der favoriserer sygdomsudviklingen og begrænser responsen på HCC-immunterapi [41] (figur 1). Disse observationer er i overensstemmelse med to nyere metaanalyser, der overvejer elleve fase III kliniske undersøgelser, herunder mere end 5.700 patienter med fremskreden HCC, som viser, at fordelene ved immunterapi rettet mod PD-1 eller PDL-1 hovedsageligt ses hos patienter med HCC af viral oprindelse, hvorimod den samme behandling er ineffektiv hos patienter med NAFLD-associerede HCC'er [41,113]. Sammen med dette synspunkt har Leslie og kolleger for nylig rapporteret, at antagonisering af CXCR2 i neutrofiler sensibiliserer mus, der huser NASH-HCC, over for anti-PD-1 immunterapi, hvilket reducerer tumorbyrden og øger overlevelsesraten [66]. En sådan effekt ser ud til at være relateret til omprogrammeringen af ​​tumorgranulocytter mod pro-inflammatorisk fænotype ledsaget af øget aktivering af XCR1+konventionel type 1 dendritisk celle (cDC1) og CD8+ T-celler [66]. Uanset om det er bekræftet hos mennesker, kan den kombinerede brug af CXCR2/PD-1-hæmmere repræsentere en succesfuld strategi til at forbedre NASH-relateret HCC-behandling ved at genoprette cancerimmunovervågningen. Ikke desto mindre er der et presserende behov for yderligere undersøgelser, der anvender en mere specifik patientstratificering for NAFLD/NASH-ætiologi for bedre at karakterisere de faktorer, der bidrager til den dårlige respons på nuværende terapier i disse emner.

Figur 2. Bidrag af kronisk inflammation, metaboliske ubalancer og hypoxi til at omforme immunlandskabet i NASH-relateret HCC

Overgangen fra NASH til HCC er en kompleks proces, der involverer flere faktorer såsom lipotoksicitet, oxidativt stress, metaboliske ubalancer i tarmdysbiose, kronisk skade og hypoxi, som igen stimulerer kronisk inflammation, der forårsager vævsardannelse, og HCC-udvikling. Kronisk inflammation, hypoxi og metaboliske ubalancer inducerer også en dybtgående omprogrammering af immunsystemet, som resulterer i tab af dets antitumorvirkning, hvilket fører til et kræfttilbøjeligt mikromiljø, hvor ondartede celler kan formere sig uforstyrret.

Kinesisk urt cistanche plante-Antitumor

Immunmodulerende mekanismer, der ligger til grund for NASH-relateret HCC

Dataene fra nyere undersøgelser, der undersøger inflammatoriske cellers og immuncellers rolle i de processer, der fører til NAFLD/NASH-evolution til HCC, har vist, at de metaboliske forstyrrelser forbundet med sygdomsudviklingen ikke kun fremmer leverbetændelse, men kan også specifikt påvirke kapaciteten af immunsystem til at modvirke kræftcellevækst. Faktisk repræsenterer NASH-lever et unikt biologisk mikromiljø, hvor sameksistensen af ​​metaboliske lidelser sammen med kronisk inflammation bestemmer en betydelig omprogrammering af immunsystemet [114] (figur 2). I denne sammenhæng stimulerer den kroniske aktivering af immuncellerne erhvervelsen af ​​en antiinflammatorisk og/eller udmattet fænotype, hvilket fører til tab af immunovervågning og cancerudvikling [114,115] (figur 2). For eksempel, hos patienter med NASH-relateret HCC er prævalensen af ​​CD4+ og CD8+, der udtrykker den hæmmende receptor cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4; CD152), højere sammenlignet med med dem, der lider af viral-relateret HCC [116]. Navnlig korrelerer tilstedeværelsen af ​​CTLA-4+/CD8+ T-celler positivt med serum palmitoleinsyre (C16:1n7) til palmitinsyre (C16:0), mens in vitro CD{ {22}} T-cellers eksponering for palmitinsyre øger signifikant andelen af ​​CTLA-4-udtrykkende celler [116]. CD8+ T-celler fra NASH-HCC viser også svækkelse af flere metaboliske veje såsom glykolyse, fedtoxidation og mitokondriel respiration. Sådanne metaboliske forstyrrelser resulterer i ændret cellemotilitet, der i sidste ende fører til tab af antitumorkapacitet [117]. Det skal bemærkes, at metformintilskud genopretter CD8+ T-cellernes funktionelle egenskaber ved at virke på cellulær energimetabolisme [117,118]. Blandt de metaboliske ubalancer, der forekommer i NASH, repræsenterer afvigende kolesterolmetabolisme et typisk kendetegn med alvorlige konsekvenser for sygdommens udvikling. I en nylig undersøgelse har Tang et al. [119] rapporterede, at kolesterolakkumulering i NKT-celler inducerer lipidperoxidation, hvilket fører til deres funktionelle svækkelse og favoriserer ortotopisk tumorvækst hos overvægtige mus. I de samme indstillinger genoprettes de cytolytiske funktioner af hepatiske NKT-celler ved at behandle mus med statiner for at normalisere plasmakolesterolniveauer [120]. Samlet set tyder disse resultater på, at overdreven kolesterolindtag kan begunstige cancerimmunescape ved at påvirke NKT-funktioner under NASH-progression (figur 2). Derfor kan strategier afsat til at forbedre NKT-cellemedierede immunresponser repræsentere en mulig terapeutisk tilgang til at kontrollere HCC-udvikling i NASH. Kolesterolakkumulering fremmer også differentieringen af ​​dysfunktionelle genoprettende makrofager, som fortsætter selv efter kolesterolrestriktion [121]. Metaboliske faktorer i kombination med kronisk antigenstimulering påvirker også T-celler ved at fremme hepatisk ophobning af CD4+ og CD8+ T-celler, der udtrykker det thymocytselektionsassocierede high mobility group box protein (TOX), et nuklear faktor, der fører til erhvervelsen af ​​en udtømt fænotype. Især fremmer TOX-ekspression i effektor-T-celler opreguleringen af ​​hæmmende receptorer såsom PD -1 [115]. Samtidig fremmer NASH den hepatiske berigelse af tumorassocierede makrofager (TAM'er), der viser en høj ekspression af PD-L1, der ved at binde til PD-1 på effektor-T-celler transducerer immunsuppressive signaler [122] (figur 2). Udover virkningerne på lymfocytter er NASH-levermiljøet blevet foreslået for at fremme rekruttering af myeloid-afledte suppressorceller (MDSC'er) [123]. MDSC'er er en heterogen population af umodne myeloidceller, der viser en variabel differentieringstilstand. MDSC'er består af to hovedsubpopulationer kendt som monocytiske MDSC'er (M-MDSC'er) og granulocytiske eller polymorfonukleære MDSC'er (PMN-MDSC'er). M-MDSC'er deler fælles fænotypiske træk med monocytter, mens PMN-MDSC'er med neutrofiler [124]. Uanset deres underklassificering spiller MDSC'er en kritisk rolle i tumormikromiljøet (TME) ved at udøve immunsuppressive funktioner gennem produktion af flere faktorer, herunder arginase 1 (Arg1), inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), indolamin 2,3- dioxygenase 1 (IDO1), TGF, IL-10 og ROS [124]. Ved at udskille vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), prokineticin 2 (Prok2) og matrix metalloproteinase 9 (MMP9) fremmer MDSC'er desuden vævsremodellering og angiogenese og opretholder således tumorvækst. Interessant nok øges MDSC'er i NASH-levere såvel som i NASH-HCC [123,125], da lavgradig inflammation og metaboliske forstyrrelser stimulerer aktiveringen af ​​den cellecyklusrelaterede kinase (CCRK)/pattedyrmål for rapamycinkomplekset 1 (mTORC1) der forbedrer rekrutteringen af ​​MDSC'er (figur 1). Endelig er kronisk vævsskade i NASH stærkt forbundet med en dybtgående ekstracellulær matrix-ombygning, hvilket resulterer i leverfibrose og skrumpelever, som er en frugtbar grund for kræftudvikling [16]. I denne komplekse proces er flere faktorer involveret, og blandt dem TGF- 1, som spiller en afgørende rolle ved at understøtte vævsardannelse, men også har en robust immunmodulerende virkning [126]. I dette perspektiv stimulerer TGF- 1 funktionelle ændringer i neutrofiler, der erhverver en immunsuppressiv fænotype [65] og kan fremme Treg-differentiering [40] (figur 2). Som et resultat hæmmer Treg-udvidelsen i tumorer den funktionelle aktivitet af effektor-T-celler [40]. TGF- 1 favoriserer også makrofagskifte mod en anti-inflammatorisk fænotype, der karakteriserer tumorassocierede makrofager (TAM'er) [126]. Endelig bidrager TGF- 1 til den isotypiske B-lymfocytskifte fra IgM- til IgA-producerende celler, der som nævnt ovenfor er karakteriseret ved en immunregulerende aktivitet [86,127]. IgA+-producerende plasmaceller udtrykker hæmmende molekyler såsom PDL-1 og udskiller IL-10, et potent anti-inflammatorisk cytokin, der kraftigt hæmmer cytotoksisk CD{104}} T-cellefunktion [128 ], hvilket svækker immunkræftovervågningen i NASH-relateret HCC [86] (figur 2). Alt i alt indikerer disse data kraftigt, at på grund af metaboliske forstyrrelser, der karakteriserer udviklingen af ​​NAFLD/NASH, kan de immun-/inflammatoriske reaktioner forbundet med HCC-udvikling afvige meget fra dem, der er til stede i HCC af andre ætiologier, hvilket muligvis forklarer de kliniske ejendommeligheder ved disse specifikke tumorer.

Hypoxi-inducerbare faktorer (HIF'er) og NASH-relateret HCC inflammatorisk mikromiljø

De foregående afsnit har skitseret kompleksiteten af ​​de faktorer, der påvirker leverbetændelse under NASH-relateret carcinogenese. Et yderligere problem er repræsenteret af den rolle, der spilles i NASH-progression og HCC-udvikling af leverhypoxi og hypoxi-inducerbare faktorer (HIF'er) [129-135] (figur 2). HIF'er er en gruppe evolutionære konserverede heterodimere transkriptionsfaktorer, medlemmer af den grundlæggende helix-loop-helix Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS) familie, som reagerer på ændringer i cellulær pO2 ved at regulere ekspressionen af ​​hundredvis af HIF-målgener [136-139]. HIF'er dannes af en underenhed (HIF ), som er hypoxi-inducerbar og oxygenfølsom, og en konstitutivt udtrykt underenhed (HIF ). Oxygenregistreringsrelæer på dioxygenaser, der er ansvarlige for hydroxylering af specifikke prolyl (prolyl-hydroxylaser eller PHD'er) eller asparaginyl (faktor, der hæmmer HIF1 eller FIH1) rester af HIF-underenhed. Under normoxia bliver prolyl-hydroxyleret HIF ubiquitineret af et E3 ubiquitin-ligasekompleks, som indeholder von Hippel-Lindau (VHL)-proteinet, hvilket fører til proteasomal nedbrydning. Samtidig blokerer HIF-hydroxylering på asparaginylrester den transkriptionelle aktivitet af heterodimeren. Cellerespons på hypoxi opnås ved den progressive hæmning af PHD'er, som er følsomme over for et beskedent fald i pO2 og/eller ved at blokere FIH1-aktivitet, sidstnævnte følsom over for mere alvorlige hypoksiske tilstande [136-139]. Heterodimeren HIF kan derefter danne et transkriptionelt kompleks med co-activator cAMP-respons element binding (CREB)-bindende protein (CBP) og histon acetyltransferase p300 (p300 HAT), som binder til hypoxi-responsive elementer (HRE) i promotoren eller enhanceren sekvenser af målgener, der kontrollerer: (i) det metaboliske skifte mod anaerob glykolyse; (ii) intracellulær pH-regulering; (iii) angiogenese og vasodilatation; (iv) overlevelse, spredning og stammelighed/differentiering; og (v) inflammatoriske reaktioner [136-139].

Udover fysiologiske funktioner er HIF-kontrollerede målgener også kritiske i processen med carcinogenese i mange organer, herunder leveren. Faktisk peger en voksende mængde data på HIF'ers rolle i regulering af HCC angiogenese, epitel-til-mesenchymal overgang, metastase og metabolisk omprogrammering [133-135,140,141]. I HCC'er aktiveres HIF-målgener ikke kun af hypoxi, men også af flere forskellige hypoxi-uafhængige signaler, herunder vækstfaktorer, cytokiner, metaboliske eller oxidative belastninger og onkogenaktivering gennem 'ikke-kanonisk regulering af HIF'-signalveje [142,143]. Disse mekanismer kan være relevante, da der, som for nylig diskuteret af Cramer og Vaupel [144], ingen pålidelig måling af pO2 indtil videre er tilgængelig i humant HCC, selvom visse karakteristika ved disse tumorer såsom hypervaskularitet, nekrotiske områder og resistens over for terapi kan tyde på tilstedeværelse af alvorlig hypoxi i human HCC [144]. Ud fra de tilgængelige data fremgår det, at HIF-1-aktivering kan bidrage til tumorudvikling ved at stimulere celleproliferation, metaboliske ændringer, angiogenese, cancerinvasion og metastaser [145,146]. Omvendt er bidraget fra HIF-2 til HCC-udvikling mindre velkarakteriseret [147-150] på trods af at HIF-2-aktivering bidrager til HCC-resistens over for kemoterapi [151]. Desuden tyder in vitro-data på, at knockdown af HIF-1 øger udtrykket af HIF-2 og omvendt [152]. De fleste af disse resultater kommer dog fra undersøgelser uden indikationer af tumorætiologi eller henviser til virusrelaterede HCC'er. Karakteriseringen af ​​HIF's rolle i NAFLD/NASH har vist, at HIF-2-regulerede gener er involveret i fedtsyresyntese/-optagelse og lipidlagring [153,154]. Hepatocytspecifik HIF-2-deletion forbedrer fedtlever, parenkymskade og lobulær inflammation i NASH, hvilket forbedrer sygdomsudviklingen til fibrose [155]. Disse resultater stemmer overens med observationen af, at HIF-2-aktivering er et nøgletræk ved human NAFLD, der korrelerer med forekomsten af ​​fibrose [154]. Desuden har vi rapporteret, at HIF-2 er overudtrykt i to tredjedele af HCC, der udvikler sig hos NAFLD-patienter, hvor HIF-2 nuklear lokalisering er udbredt i HCC'er med oprindelse i cirrhotiske lever [14]. Vigtigheden af ​​HIF-2 understøttes yderligere af eksperimenter, der inducerer NASH-afledte HCC'er i mus, der er defekte for hepatocyt HIF-2 (hHIF-2 -/− mus). Hos disse dyr halverer HIF-2-udtømning antallet og størrelsen af ​​HCC-knuder sammenlignet med vildtypemus [14]. En sådan effekt er forbundet med en induktion af p21 og p53 i cancerceller, hvilket indikerer, at hepatocyt HIF-2 direkte kan fremme cancercelleproliferation og overlevelse (figur 1) [14]. De samme eksperimenter viser også, at manglen på HIF-2 i parenkymceller nedsætter HCC TAM-infiltration såvel som PDL-1-transkripter [14]. Selvom en undersøgelse af Imtiyaz et al. [156] har vist, at makrofag HIF2 modulerer ekspressionen af ​​CXCR4, M-CSFR og fibronectin 1 (FN1) og favoriserer makrofagtumorinfiltration, vores data tyder på et muligt yderligere bidrag fra hepatocyt-afledte faktorer til at modulere TAM-rekruttering i NASH-afledte HCC'er . Vi har faktisk vist, at SerpinB3 (SB3), en HIF2 -reguleret serinproteasehæmmer, virker som en pro-inflammatorisk mediator i udviklingen af ​​eksperimentel NASH, der stimulerer infiltrationen af ​​TREM-2+ makrofager og op -regulering af pro-inflammatoriske cytokiner [157]. Interessant nok korrelerer NASH-HCC HIF-2-ekspression signifikant med SB3-ekspressionen hos mennesker, mens interferensen med hepatocyt-HIF-2 i eksperimentelle modeller påvirker SB3-ekspression [155]. SB3 er dog ikke den eneste HIF-2 -regulerede mediator produceret af hepatocytter, da HIF-2 stimulerer sekretionen af ​​det histidinrige glycoprotein (HRG), som spiller en rolle i at opretholde leverbetændelse [155 ]. På nuværende tidspunkt er de mekanismer, hvorved SB3 kan fremme makrofagrekruttering i HCC og det mulige samspil mellem SB3 og HRG, stadig dårligt karakteriseret. HIF1 kan have yderligere roller i modulering af TAM-funktion i HCC'er som Wu et al. [158] har rapporteret, at HIF1 hos HCC-patienter stimulerer makrofagekspressionen af ​​den pro-inflammatoriske modulator Trigering Receptor Expressed on Myeloid celler-1 (TREM-1), og at TREM-1 positive TAM'er rekrutterer immunsuppressive Tregs til HCC, hvilket fører til både reduceret infiltration af CD8+ T-celler og dårlig overlevelse. Følgelig reverserer blokeringen af ​​TREM-1-positive TAM'er immunsuppression og anti-PDL1-resistens i HCC [158]. Yderligere links, der relaterer til HIF1 , NASH og HCC, fremkommer fra undersøgelser med mus, der delvist er defekte for SART1-genet, som koder for en ny oxygenuafhængig HIF-1 ubiquitin-ligase, kaldet hypoxi-associeret faktor (HAF), som er ansvarlig for selektiv oxygenuafhængig nedbrydning af HIF-1 [159]. Han-SART1+/−-mus udvikler spontant NASH-relateret HCC i forbindelse med en signifikant opregulering af HIF-1 i enten cirkulerende og leverinfiltrerende immunceller, men ikke i hepatocytter. Makrofager fra disse mus viser en øget produktion af cytokinet CCL5, hvilket fører til en øget infiltration af neutrofiler, og CCL5-neutralisering nedsætter både neutrofilinfiltration og HCC-udvikling i SART1+/− [160]. Disse resultater er i overensstemmelse med forestillingen om, at HIF1 kan opretholde neutrofil overlevelse under hypoxiske forhold gennem NF-kB signalering [161], og at cancerceller kan rekruttere disse leukocytter ved at udskille flere kemokiner [162]. Interessant nok kan HIF1 også bidrage til N2-polarisering af neutrofiler [108], mens antistof-medieret neutrofil-udtømning dæmper HCC-udvikling i mus [163]. Mere relevant for NASH-relateret HCC fremmer tabet af nfkb1 neutrofili og aldringsrelateret kronisk leverskade forbundet med fedtlever, fibrose og HCC-udvikling [163]. MDSC'er repræsenterer en anden cellepopulation, der potentielt kan moduleres af HIF'er i HCC, da MDSC'er for det meste er blevet påvist i hypoksiske områder af humant HCC [164]. Følgelig er HIF1 blevet rapporteret at aktivere tumorassocierede MDSC'er, hvilket resulterer i undertrykkelse af både antigenspecifikke og ikke-antigenspecifikke T-celler [165] gennem ekspression af PD-L1 [166]. Ikke desto mindre er viden om de relative roller af HIF-1 og HIF-2 i modulering af inflammatorisk/immuncellefunktion i NASH og NASH-relateret HCC stadig stort set ufuldstændig, og fremtidige undersøgelser på dette område er stærkt fortjent .

cistanche supplement fordele - hvordan man styrker immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Konklusion og perspektiver

I de senere år har bidraget fra specifikke immun/inflammatoriske mekanismer til at understøtte NAFLD/NASH-evolution til HCC fået stigende interesse, og voksende data har kastet lys over involveringen af ​​forskellige undergrupper af myeloide og lymfocytiske celler. Ydermere indikerer nye beviser, at disse celler erhverver ejendommelige fænotyper i tumormiljøet, der kan have stor indflydelse på deres adfærd under sygdomsprogressionen og i carcinogeneseprocessen. Samspillet mellem forskellige levercellepopulationer er også stærkt påvirket af tarm-afledte bakterielle produkter, metaboliske/ernæringsmæssige signaler og hypoxi. Disse faktorer er sandsynligvis i stand til at modulere på modsatte måder cellulære responser, hvilket muligvis forklarer, hvorfor immune/inflammatoriske celler kan opretholde HCC-udvikling ved at støtte kronisk inflammation og samtidig favorisere kræftcelle-immununddragelse. At forstå denne kompleksitet vil udgøre en udfordring for forskere på dette område i de næste år. Virkningen af ​​disse undersøgelser på diagnosen og behandlingen af ​​NASH-relateret HCC er allerede mærkbar, hvilket forklarer mulige årsager til den dårlige respons på immun checkpoint-hæmmere observeret hos disse patienter. Ud fra dette er det muligt at forudsige, at mere detaljerede oplysninger om de handlinger, der spilles af immune/inflammatoriske celler i NASH-associeret carcinogenese, ville føre til innovative terapier skræddersyet til denne form for HCC.

Referencer

1 Younossi, Z., Anstee, QM, Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M. et al. (2018) Global byrde af NAFLD og NASH: tendenser, forudsigelser, risikofaktorer og forebyggelse. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 11-20, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109

2 Estes, C., Anstee, QM, Arias-Loste, MT, Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J. et al. (2018) Modellering af NAFLD-sygdomsbyrden i Kina, Frankrig, Tyskland, Italien, Japan, Spanien, Storbritannien og USA for perioden 2016-2030. J. Hepatol. 69, 896-904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036

3 Eslam, M., Newsome, PN, Sarin, SK, Anstee, QM, Targher, G., Romero-Gomez, M. et al. (2020) George1 J. En ny definition for metabolisk dysfunktion-associeret fedtleversygdom: en international ekspertkonsensuserklæring. J. Hepatol. 73, 202-209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4 Powell, EE, Wong, VW og Rinella, M. (2021) Ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Lancet 397, 2212-2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

5 Villanueva, A. (2019) Hepatocellulært karcinom. N. Engl. J. Med. 380, 1450-1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263

6 Huang, DQ, El-Serag, HB og Loomba, R. (2021) Global epidemiologi af NAFLD-relateret HCC: tendenser, forudsigelser, risikofaktorer og forebyggelse. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 223-238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6

7 Shah, PA, Patil, R. og Harrison, SA (2023) NAFLD-relateret hepatocellulært karcinom: Den voksende udfordring. Hepatology 77, 323-338, https://doi.org/10.1002/hep.32542

8 El Jabbour, T., Lagana, SM og Lee, H. (2019) Opdatering om hepatocellulært karcinom: Patologers gennemgang. World J. Gastroenterol. 25, 1653-1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653

9 Valenti, L., Pedica, F. og Colombo, M. (2022) Særlige træk ved hepatocellulært karcinom ved ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Grave. Lever Dis. 54, 154-163,https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023

10 Pinyol, R., Torrecilla, S., Wang, H., Montironi, C., Piqu'e-Gili, M., Torres-Martin, M., et al. (2021) Molekylær karakterisering af hepatocellulært karcinom hos patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis. J. Hepatol. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049

11 Febbraio, MA, Reibe, S., Shalapour, S., Ooi, GJ, Watt, MJ og Karin, M. (2019) Prækliniske modeller til at studere NASH-drevet HCC: hvor nyttige er de? Celle Metab. 29, 18-26, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012

12 Wolf, MJ, Adili, A., Piotrowitz, K., Abdullah, Z., Boege, Y., Stemmer, K., et al. (2014) Metabolisk aktivering af intrahepatiske CD8+ T-celler og NKT-celler forårsager ikke-alkoholisk steatohepatitis og leverkræft via krydstale med hepatocytter. Kræftcelle. 26, 549-564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003

13 Gomes, AL, Teijeiro, A., Burden, S., Tummala, KS, Yilmaz, M., Waisman, A. et al. (2016) Metabolisk inflammation-associeret IL-17A forårsager ikke-alkoholisk steatohepatitis og hepatocellulært karcinom. Kræftcelle. 30, 161-175,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020

14 Foglia, B., Sutti, S., Cannito, S., Rosso, C., Maggiora, M., Autelli, R., et al. (2022) Hepatocytspecifik deletion af HIF2 forhindrer NASH-relateret levercarcinogenese ved at reducere cancercelleproliferation. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 3, 459-482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002

15 Yang, YM, Kim, SY og Seki, E. (2019) Inflammation og leverkræft: molekylære mekanismer og terapeutiske mål. Semin. Lever Dis. 39, 26-42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806

16 Anstee, QM, Reeves, HL, Kotsiliti, E., Govaere, O. og Heikenwalder, M. (2019) Fra NASH til HCC: nuværende koncepter og fremtidige udfordringer. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 411-428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7

17 Heymann, F. og Tacke, F. (2016) Immunologi i leveren – fra homeostase til sygdom. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 13, 88-110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200

18 Portincasa, P., Bonfrate, L., Khalil, M., Angelis, M., Calabrese, FM, D'Amato, M. et al. (2021) Tarmbarriere og permeabilitet i sundhed, fedme og NAFLD. Biomedicines 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083

19 Hughey, CC, Puchalska, P. og Crawford, PA (2022) Integration af bidragene fra mitokondriel oxidativ metabolisme til lipotoksicitet og inflammation i NAFLD-patogenese. Biochim. Biofys. Acta Mol. Celle. Biol. Lipids 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209

20 Vallianou, N., Christodoulatos, GS, Karampela, I., Tsilingiris, D., Magkos, F., Stratigou, T. et al. (2021) Forståelse af tarmmikrobiomets og mikrobielle metabolitters rolle i ikke-alkoholisk fedtleversygdom: aktuelle beviser og perspektiver. Biomolecules 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056

21 Pan, Y. og Zhang, X. (2022) Diæt og tarmmikrobiom i fedtlever og dens associerede leverkræft. J. Gastroenterol. Hepatol. 37, 7-14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713

22 Carter, JK og Friedman, SL (2022) Hepatisk stellate celle-immun interaktioner i NASH. Foran. Endokrinol. (Lausanne) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940

23 Jindal, A., Jagdish, RK og Kumar, A. (2022) Hepatisk regenerering ved cirrhosis. J. Clin. Exp. Hepatol. 12, 603-616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029

24 Tanaka, S., Miyanishi, K., Kobune, M., Kawano, Y., Hoki, T., Kubo, T., et al. (2013) Øget hepatisk oxidativ DNA-skade hos patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis, der udvikler hepatocellulært karcinom. J. Gastroenterol. 48, 1249-1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0

25 Ramadori, P., Klag, T., Malek, NP og Heikenwalder, M. (2019) Blodplader ved kronisk leversygdom, fra bænk til sengekant. JHEP Rep. 1, 448-459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001

26 Malehmir, M., Pfister, D., Gallage, S., Szydlowska, M., Inverso, D., Kotsiliti, E., et al. (2019) Blodplade-GPIb er en mediator og et potentielt interventionsmål for NASH og efterfølgende leverkræft. Nat. Med. 25, 641-655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5

27 Coban, E., Ozdogan, M., Yazicioglu, G. og Akcit, F. (2005) Det gennemsnitlige blodpladevolumen hos patienter med fedme. Int. J. Clin. øv. 59, 981-982,https://doi.org/10.1111/J.1742-1241.2005.00500.x

28 Alkhouri, N., Kistangari, G., Campbell, C., Lopez, R., Zein, NN og Feldstein, AE (2012) Gennemsnitlig blodpladevolumen som en markør for øget kardiovaskulær risiko hos patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis. Hepatology 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721

29 Brown, GT og McIntyre, TM (2011) Lipopolysaccharid-signalering uden en kerne: kinasekaskader stimulerer blodpladeudskillelse af proinflammatoriske IL-1 -rige mikropartikler. J. Immunol. 186, 5489-5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623

30 Heijnen, H. og van der Sluijs, P. (2015) Blodpladesekretorisk adfærd: lige så forskellig som granulatet ... eller ej? J. Thromb. Haemost. 13, 2141-2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147

31 Taus, F., Meneguzzi, A., Castelli, M. og Minuz, P. (2019) Blodplade-afledte ekstracellulære vesikler som målet for antiblodplademidler. Hvad er beviset? Foran. Pharmacol. 10, 1256,https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256

32 L ¨aubli, H. og Borsig, L. (2010) Selectiner fremmer tumormetastase. Semin. Cancer Biol. 20, 169-177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005

33 Sutti, S. og Albano, E. (2020) Adaptiv immunitet: en ny spiller i udviklingen af ​​NAFLD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 17, 81-92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2

34 Yeh, MM og Brunt, EM (2014) Patologiske træk ved fedtleversygdom. Gastroenterology 147, 754-764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056

35 Bruzz'ı, S., Sutti, S., Giudici, G., Burlone, ME, Ramavath, NN, Toscani, A. et al. (2018) B2-Lymfocytresponser på antigener afledt af oxidativ stress bidrager til udviklingen af ​​ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD). Fri Radik. Biol. Med. 124, 249-259, https://doi.org/10.1016/j.freeeradbiomed.2018.06.015

36 Ramadori, P., Kam, S. og Heikenwalder, M. (2022) T-celler: Venner og fjender i NASH-patogenese og hepatokarcinogenese. Hepatology 75, 1038-1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336

37 Barrow, F., Khan, S., Fredrickson, G., Wang, H., Dietsche, K., Parthiban, P. et al. (2021) Mikrobiota-drevet aktivering af intrahepatiske B-celler forværrer NASH gennem medfødt og adaptiv signalering. Hepatology 74, 704-722,https://doi.org/10.1002/hep.31755

38 Huby, T. og Gautier, EL (2022) Immuncellemedierede træk ved ikke-alkoholisk steatohepatitis. Nat. Rev. Immunol. 22, 429-443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

39 Keenan, BP, Fong, L. og Kelley, RK (2019) Immunterapi ved hepatocellulært karcinom: den komplekse grænseflade mellem inflammation, fibrose og immunrespons. J. Immunother. Cancer 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z

40 Wang, H., Zhang, H., Wang, Y., Brown, ZJ, Xia, Y., Huang, Z. et al. (2021) Regulatorisk T-celle og neutrofil ekstracellulær fældeinteraktion bidrager til carcinogenese i ikke-alkoholisk steatohepatitis. J. Hepatol. 75, 1271-1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032

41 Pfister, D., N´u˜nez, NG, Pinyol, R., Govaere, O., Pinter, M., Szydlowska, M. et al. (2021) NASH begrænser antitumorovervågning i immunterapibehandlet HCC. Nature 592, 450-456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

42 Schuster, S., Cabrera, D., Arrese, M. og Feldstein, AE (2018) Udløsning og opløsning af inflammation i NASH. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 15, 349-364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6

43 Krenkel, O. og Tacke, F. (2017) Macrophages in nonalcoholic fatty lever disease: a role model of pathogenic immunometabolism. Semin. Lever Dis. 37, 189-197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480

44 Ioannou, GN, Haigh, WG, Thorning, D. og Savard, C. (2013) Hepatiske kolesterolkrystaller og kronelignende strukturer adskiller NASH fra simpel steatose. J. Lipid Res. 54, 1326-1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876

45 Xiong, X., Kuang, H., Ansari, S., Liu, T., Gong, J., Wang, S., et al. (2019) Landskab af intercellulær krydstale i sund og NASH-lever afsløret ved enkeltcellet sekretom-genanalyse. Mol. Celle. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028

46 Daemen, S., Gainullina, A., Kalugotla, G., He, L., Chan, MM, Beals, JW et al. (2021) Dynamiske skift i sammensætningen af ​​residente og rekrutterede makrofager påvirker vævsremodellering i NASH. Cell Rep. 34, 108626,https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626

47 Seidman, JS, Troutman, TD, Sakai, M., Gola, A., Spann, NJ, Bennett, H., et al. (2020) Nichespecifik omprogrammering af epigenetiske landskaber driver myeloid cellediversitet i ikke-alkoholisk steatohepatitis. Immunitet 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

48 Ramachandran, P., Dobie, R., Wilson-Kanamori, JR, Dora, EF, Henderson, BEP, Luu, NT et al. (2019) Løsning af den fibrotiske niche af menneskelig levercirrhose på enkeltcelleniveau. Nature 575, 512-518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3

49 Itoh, M., Kato, H., Suganami, T., Konuma, K., Marumoto, Y., Terai, S., et al. (2013) Hepatisk kronelignende struktur: et unikt histologisk træk ved ikke-alkoholisk steatohepatitis hos mus og mennesker. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163

50 Ioannou, GN, Subramanian, S., Chait, A., Haigh, WG, Yeh, MM, Farrell, GC et al. (2017) Kolesterolkrystallisation i hepatocytlipiddråber og dens rolle i murin NASH. J. Lipid Res. 58, 1067-1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454

51 Li, H., Zhou, Y., Wang, H., Zhang, M., Qiu, P., Zhang, M., et al. (2020) Krydstale mellem levermakrofager og omgivende celler i ikke-alkoholisk steatohepatitis. Foran. Immunol. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169

52 Zaki, MYW, Mahdi, AK, Patman, GL, Whitehead, A., Maur´ıcio, JP, McCain, MV et al. (2021) Nøgletræk ved miljøet, der fremmer leverkræft i fravær af skrumpelever. Sci. Rep. 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2

53 Benechet, AP og Iannacone, M. (2017) Determinanter af hepatisk effektor CD8+ T-celledynamik. J. Hepatol. 66, 228-233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011

54 Zhou, L., Wang, M., Guo, H., Hou, J., Zhang, Y., Li, M. et al. (2022) Integreret analyse fremhæver den immunsuppressive rolle af TREM 2+ makrofager i hepatocellulært karcinom. Foran. Immunol. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367

55 Esparza-Baquer, A., Labiano, I., Sharif, O., Agirre-Lizaso, A., Oakley, F., Rodrigues, PM et al. (2021) TREM-2 forsvarer leveren mod hepatocellulært karcinom gennem multifaktorielle beskyttelsesmekanismer. Gut 70, 1345-1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319227

56 Coelho, I., Duarte, N., Barros, A., Macedo, MP og Penha-Gonc¸ Alves, C. (2021) Trem-2 fremmer fremkomsten af ​​genoprettende makrofager og endotelceller under genopretning fra lever vævsskade. Foran. Immunol. 11, 616044, https://doi.org