Betydningen af ​​​​urin mitokondrielt DNA i diagnose og prognose af nyresygdomme

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Minjie Zhang, et al

Abstrakt

Mitokondriel skade spiller en vigtig rolle i forekomsten og udviklingen afnyresygdomme. Imidlertid begrænser de eksisterende assays til at bestemme mitokondriel funktion vores evne til at forstå forholdet mellem mitokondriel dysfunktion ognyreskade. Disse begrænsninger kan overvindes af nylige fund på urin mitokondrielt DNA (UMT DNA). Forhøjet UmtDNA-niveau kan tjene som en surrogatbiomarkør for mitokondriel dysfunktion,nyreskade, og progression og prognose afnyresygdomme. Heri gennemgår vi de seneste forskningsfremskridt om UmtDNA i diagnosticering af nyresygdomme og fremhæver de forskningsområder, der bør udvides i fremtiden, samt diskuterer fremtidsperspektiverne.

Nøgleord: Urin mitokondrie DNA Mitokondriel dysfunktion BiomarkørNyresygdomme

Klik til Cistanche UK for nyresygdom

1. Introduktion

Nyresygdomme har et langt forløb og er svære at helbrede, hvilket pålægger patienter og samfund en stor byrde (Morton et al., 2018; Morton og Shah, 2021). Ifølge en nylig undersøgelse; den årlige udgift prspidsnyreskade(AKI)-relateret hospitalsindlæggelse i England blev anslået til at være £1,02 milliarder, lidt højere end 1 procent af National Health Service-budgettet. Ydermere blev levetidsomkostningerne for behandling efter udskrivelse for AKI-patienter indlagt i 2010-11 anslået til at være £179 millioner (Kerr et al., 2014). I 2017; omkring 700 millioner tilfælde af kronisk nyresygdom (CKD) blev rapporteret, hvilket gør det til den 12. hyppigste dødsårsag (global, regional og national byrde af kronisk nyresygdom, 1990-2017: en systematisk analyse for den globale byrde af sygdom Undersøgelse 2017, 2020); det er vigtigt at studere patogenesen af ​​nyreskade og udvikle bedre terapeutiske lægemidler til behandling afnyresygdomme.

I de senere år har nye beviser vist, at nyre mitokondriel dysfunktion spiller en vigtig rolle i patogenesen afnyresygdomme(Che et al., 2014), især AKI og CKD (Tang et al., 2021). Yderligere opretholder forskellige kvalitetskontrolmekanismer, såsom mitokondriel dynamik, mitofagi og biogenese, og antioxidantforsvarsmekanismer mitokondriel homeostase under fysiologiske og patologiske forhold (Tang et al., 2021). Men tab af disse kvalitetskontrolmekanismer resulterer i mitokondriel skade og dysfunktion, hvilket fører til celledød, vævsskade og potentielt organsvigt. Resultaterne af dyreforsøg viste, at deletionen af ​​Drp1, involveret i mitokondrier fission, dæmper AKI (Perry et al., 2018), hvorimod sletningen af ​​Pink1 og Park2, involveret i mitofagi (Tang et al., 2018) og global Pgc1, involveret i reguleringen af ​​mitokondriel biogenese (Tran et al., 2016), forværrer AKI. Ydermere spiller overdreven reaktiv iltproduktion en nøglerolle i udviklingen af ​​CKD (Wei og Szeto, 2019).

cistanche tubolosa ekstrakt: forbedre nyrefunktionen

Traditionelt påvises mitokondriel dysfunktion baseret på måling af den oxidative fosforyleringsproces i isolerede mitokondrielle, cellulære eller vævsprøver in vivo (Wei og Szeto, 2019). For isolerede mitokondrier er den bedste metode måling af mitokondriel respirationskontrol, dvs. en stigning i respirationsfrekvensen som reaktion på adenosindiphosphat, hvorimod den bedste metode for intakte celler er den tilsvarende måling af cellulær respirationskontrol, som vurderer adenosintrifosfatproduktionshastigheden, protonlækagehastigheden, koblingseffektiviteten, den maksimale respirationshastighed, respirationskontrolforholdet og reserverespirationsvolumenet (Brand og Nicholls, 2011).

Men på grund af kompleksiteten af ​​de traditionelle metoder, der bruges til at påvise mitokondriel dysfunktion og manglen på praktiske metoder til påvisning af renal mitokondriel skade og dysfunktion, er der behov for mere specifikke, følsomme og hurtige biomarkører til tidlig påvisning og overvågning af renal mitokondriel skade. Nylige undersøgelser har vist, at nyreinsufficiens og mitokondriel skade kan påvises ved hjælp af urinmitokondrielt DNA (mtDNA); derfor kan UmtDNA bruges til diagnosticering af nyreskade og kan hjælpe med at afsløre forholdet mellem nyreskade og mitokondriel funktion og integritet. I denne gennemgang opsummerer vi den potentielle værdi af mtDNA som en biomarkør for AKI og CKD.

2. Funktioner af mtDNA

I modsætning til kernegenomet har mitokondrier deres eget unikke genom, kendt som mitokondrielt DNA (mtDNA), som er placeret i organelmatrixen og indesluttet i et dobbeltmembransystem bestående af ydre og indre mitokondrielle membraner (Eirin et al., 2016). MtDNA er en 16,5 kb, cirkulær, intronfri, dobbeltstrenget haploid DNA-streng, der koder for 37 gener (Castellani et al., 2020). Hos mennesker koder mtDNA'et for 13 proteiner, som alle er komponenterne i elektrontransportkæden (fig. 1), og er essentielle for oxidativ fosforylering (Wallace, 2010).

mtDNA'et er kendt for at være mere sårbart over foroxidativskaderend nukleart DNA af forskellige årsager. For det første er mtDNA ikke beskyttet af histoner og er placeret nær mitokondriemembranen, hvor der produceres reaktive oxygenarter (Tanaka og Ozawa, 1994). For det andet, på grund af den asymmetriske replikation af mtDNA, forbliver den tunge streng i en enkeltstrenget tilstand i lang tid, hvilket gør den mere tilbøjelig til spontan deaminering (Tanaka og Ozawa, 1994). For det tredje, sammenlignet med genomisk DNA, kan lavere koncentration af reaktive oxygenarter forårsage skade på mtDNA, og yderligere er reparationsprocessen for mtDNA-skader langsommere end den for genomisk DNA under langvarig oxidativ stress (Sharma og Sampath, 2019).

Når mitokondrier er beskadiget, frigives deres indhold, inklusive mtDNA, til det ekstracellulære rum og derefter ind i det systemiske kredsløb (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012). De mtDNA-fragmenter, der er til stede i det systemiske kredsløb, filtreres derefter gennem glomeruli og udskilles aktivt i urinen. Således findes cellefrit mtDNA i blod, urin og andet væv. Derfor kan det ekstracellulære mtDNA-niveau tjene som en surrogatmarkør for mitokondriel dysfunktion og subletal vævsskade (Wei og Szeto, 2019). Ydermere kan mængden af ​​mtDNA i kropsvæsker let kvantificeres ved hjælp af kvantitativ PCR, som bestemmer kopiantallet af mtDNA (Rooney et al., 2015). Derudover er frit mtDNA blevet rapporteret at blive påvist i plasma og udforsket som en biomarkør for forskellige sygdomme (Tin et al., 2016; Zhang et al., 2017; Nakahira et al., 2013; Cao et al., 2014; Lee et al., 2009; Wang et al., 2011; Mishra et al., 2016).

3. Kilde og indhold af mtDNA

Da nyrerne er næstmest i mitokondriel overflod (Galvan et al., 2017), resulterer deres skader i beskadigelse af mtDNA og dets lækage fra de renale parenkymceller ind i urinen (Fig. 1) (Yu et al., 2019; Wei et al., 2018; Wei et al., 2018; Eirin et al., 2019; Eirin et al., 2017). Derudover bidrager det cirkulerende mtDNA, der filtreres gennem nyrerne og frigivet til urinen, til UmtDNA (Wei og Szeto, 2019; Cao et al., 2019; Huang et al., 2020). mtDNA måles hovedsageligt baseret på kopiantallet af mitokondrielt nikotinamid adenindinukleotid dehydrogenase underenhed 1 (mtND1) og cytochrom-c oxidase underenhed III (mtCOX III) ved brug af kvantitativ PCR. COX III koder for det terminale enzym i den mitokondrielle respiratoriske kæde (MRC)-IV, som katalyserer overførslen af ​​elektroner fra reduceret cytokrom C til oxygen, hvorimod ND1 koder for en underenhed af MRC-I enzymet, som er ansvarlig for det første trin af elektrontransportkæden under elektronoverførsel fra nikotinamid adenindinukleotid til ubiquinon. Desuden er disse gener placeret i relative positioner på det cirkulære mtDNA (fig. 1) og kan repræsentere mtDNA funktionelt og anatomisk (R¨ otig og Munnich, 2003). Derfor er det relativt pålideligt at detektere mtDNA-niveauer baseret på mtND1 og mtCOX III kopinumre.

ørken cistanche fordele: forbedre nyrefunktionen

4. Sammenhæng mellem mtDNA og progressionen af ​​AKI

Akkumulerende beviser tyder på sammenhængen mellem mtDNA og AKI. For nylig har kliniske undersøgelser rapporteret en signifikant stigning i UmtDNA-niveauer hos patienter med AKI sammenlignet med dem uden AKI (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017). Desuden afslørede undersøgelserne, at UmtDNA er negativt korreleret med estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR), mens det er positivt korreleret med nyreskadesmarkører, såsom serumkreatin og neutrofil gelatinase-associeret lipocalin (Hu et al., 2018). Derfor indikerer disse fund, at forhøjede UmtDNA-niveauer kan bruges som en indikator for nyreskade og nedsat nyrefunktion.

En undersøgelse af Whitaker et al. fandt ingen stigning i mtDNA hos patienter med AKI efter hjertekirurgi sammenlignet med dem uden AKI (Whitaker et al., 2015). Men når patienterne blev klassificeret i tre grupper baseret på Acute Kidney Injury Network (AKIN) kriterier (ingen AKI, AKIN 0 under opfølgningen; stabil AKI, AKIN 1 plus ved indsamling, maksimal AKIN=samling AKIN; og progressiv AKI, AKIN 1 plus ved indsamling, maksimal AKIN＞indsamling AKIN), viste sig UmtDNA at være signifikant beriget hos patienter med progressiv AKI sammenlignet med patienter med ingen eller stabil AKI (Whitaker et al., 2015). Desuden påviste forfatterne en nyreiskæmi-tidsafhængig stigning i UmtDNA-niveauer ved hjælp af en musemodel for nyreiskæmi-reperfusionsskade. Konsekvent har Jansen et al. (Jansen et al., 2020) afslørede, at mtDNA-niveauerne er korreleret med graden af ​​kold iskæmi hos nyretransplanterede modtagere. Disse fund indikerer således en sammenhæng mellem UmtDNA og nyreskade.

Derudover beskriver Whitaker et al. viste, at både nyrekortikale mtDNA-kopiantal og renale mitokondrielle genekspressionsniveauer blev reduceret efter iskæmi-reperfusion, in vivo, og var omvendt korreleret med UmtDNA-niveauer (Whitaker et al., 2015). Disse resultater var i overensstemmelse med resultaterne fra en undersøgelse foretaget af Hu et al., efter sepsis, in vivo (Hu et al., 2018), hvilket indikerer, at UmtDNA er en afspejling af renal mitokondriel forstyrrelse efter AKI.

AKI er karakteriseret ved subfascial og fatal tubulær skade (Tang et al., 2021). Efter skaden aktiveres den koordinerede vævsreparationsrespons for at fremme genopretningen af ​​subletalt skadede celler, fjerne nekrotiske celler og affald og rekonstruere et intakt, polariseret nyreepitel (Whi taker et al., 2015). Ydermere kan fuldstændig nyrereparation efter en mild skade føre til fuldstændig funktionel genopretning, mens den ufuldstændige eller maladaptive reparation ofte er forbundet med alvorlig eller tilbagevendende AKI, hvilket fører til tab af nefritisk enhed, tubulointerstitiel fibrose og eventuel progression til CKD (Tang et al. , 2021). Reparationen af ​​renalt tubulært epitel er en meget energiafhængig proces; derfor er mitokondriel funktion afgørende for den strukturelle og funktionelle genopretning af nyren (Tang et al., 2021). Modtageroperatørens karakteristiske kurveanalyse af Whitaker et al. viste, at UmtDNA forudsagde AKI-progression (Whitaker et al., 2015). Tilsvarende har undersøgelser af Hu et al. (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017) afslørede UmtDNA-forudsagt udvikling af AKI hos patienter med sepsis eller kirurgisk intensivafdeling. Yderligere er disse resultater blevet bekræftet i muse (Whitaker et al., 2015) og rotte (Hu et al., 2018) modeller af AKI. Da mitokondrieafbrydelse resulterer i energiudtømning og ufuldstændig nyrereparation (Ho et al., 2017), kan UmtDNA-niveauerne tjene som en værdifuld markør for AKI-progression og som en prognostisk indikator for reparation af nyreskade.

5. Sammenhæng mellem UmtDNA og progression af CKD

Ud over AKI kan UmtDNA tjene som en indikator for nyreskade ved CKD, herunder diabetisk nefropati (DN) (Wei et al., 2018; Cao et al., 2019) og ikke-diabetisk nyresygdom (Wei et al., 2018; Wei et al., 2018).

5.1. UmtDNA i DN

UmtDNA har vist sig at være korreleret med prognosen for CKD. Chang et al. fandt en signifikant sammenhæng mellem lave UmtDNA-niveauer og gunstige nyreresultater efter seks måneder hos patienter med fremskreden CKD (Chang et al., 2019). Endvidere har Wei et al. observerede, at UmtDNA-niveau var signifikant omvendt korreleret med eGFR og positivt korreleret med interstitiel fibrose hos biopsi-beviste DN-patienter. Imidlertid havde mtDNA i nyren en signifikant omvendt korrelation med interstitiel fibrose (Wei et al., 2018). Derfor tyder disse fund på, at mitokondrierne i nyrecellerne er beskadiget i diabetisk tilstand, og mtDNA'et udskilles gennem urin efter skade.

Desuden har et par andre undersøgelser vist, at erhvervet mitokondriel dysfunktion er en vigtig faktor i udviklingen af ​​DN (Che et al., 2014; Hallan og Sharma, 2016; Higgins og Coughlan, 2014). Cao et al. (Cao et al., 2019) fandt forhøjede niveauer af UmtDNA hos patienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM) og diabetiske mus i de tidlige stadier af DN. Niveauet af intrarenalt mtDNA viste sig imidlertid at være faldet. Derudover hæmmede høj glucosekoncentration niveauet af intracellulært mtDNA og fremmede dets frigivelse in vitro. Under diabetes er overdreven filtrering af mtDNA gennem nyrerne således involveret i kronisk nyrebetændelse og kan bidrage til udviklingen af ​​diabetisk nefropati (Cao et al., 2019). Disse observationer er i overensstemmelse med teorien om, at mtDNA, når det frigives uden for cellen, virker som et middel for skadesrelaterede molekylære mønstre og forårsager inflammation (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012).

5.2. UmtDNA ved ikke-diabetisk CKD

Wei et al. (Wei et al., 2018) observerede, at UmtDNA-niveauer var forbundet med proteinuri og hastigheden af ​​GFR-fald hos CKD-patienter med hypertensiv nefrosklerose og immunglobulin A nefropati og forudsagde risikoen for fordobling af serumkreatinin eller behov for dialyse. Ydermere viste multivariat Cox-analyse, at UmtDNA-niveau er en prædiktor for nyreoverlevelse (Wei et al., 2018). Denne model indikerede, at risikoen for at fordoble serumkreatinin eller behov for dialyse steg med 25 procent for hver 100 kopier/μL stigning i UmtDNA. Yu et al. (Yu et al., 2019) observerede, at ændringerne i urin mtND1 og mtCOX III var positivt korreleret med ændringerne i proteinuri efter lægemiddelbehandling, mens de var negativt korreleret med ændringerne i eGFR hos patienter med immunglobulin A nefropati. Derfor kan UmtDNA-niveauerne tjene som en prognostisk indikator ved ikke-diabetisk CKD.

ørken cistanche fordele: behandling af kroniske nyresygdomme

6. Sammenhæng mellem UmtDNA og andre nyresygdomme

Adskillige undersøgelser har vist forhøjede UmtDNA-niveauer i forskellige andre nyresygdomme, herunder mindre glomerulære abnormiteter (MGA) (Yu et al., 2019), anti-neutrofil cytoplasmatisk antistof-associeret vaskulitis (AAV) (Wu et al., 2020), hypertension (Eirin et al., 2016; Eirin et al., 2019; Eirin et al., 2017), fedme (Lee et al., 2019; Seo et al., 2020) og nyretransplantationskirurgi (tabel 1) (Jansen et al., 2020; Kim et al., 2019).

6.1. UmtDNA i MGA'er og AAV

Forhøjede UmtDNA-niveauer er blevet observeret hos patienter med MGA'er sammenlignet med matchede raske kontroller (Yu et al., 2019). Yu et al. observerede, at MGA-patienterne udviste forskelle i tiden × gruppeeffekterne af eGFR, højere gennemsnitlige årlige frekvenser af eGFR-fald og højere UmtDNA-kopital sammenlignet med matchede raske kontroller (Yu et al., 2019). Disse resultater indikerer, at MGA'er er forbundet med langvarig forringelse af nyrefunktionen og mitokondriel skade.

Det gennemsnitlige niveau af UmtDNA var signifikant højere hos AAV-patienter end i den normale kontrolgruppe (Wu et al., 2020). Desuden viste multivariat korrelationsanalyse, at UmtDNA var negativt korreleret med eGFR. Derudover havde patienter, der havde brug for dialyse ved sygdomsdebut og blev raske, højere UmtDNA end dem, der forblev under dialyse (Wu et al., 2020). Disse resultater tyder således på, at UmtDNA kan være en nyttig biomarkør til vurdering af nyreskade af AAV.

6.2. UmtDNA ved hypertension

UmtDNA viste sig at være signifikant forhøjet hos patienter med essentiel hypertension og renovaskulær hypertension sammenlignet med raske frivillige, positivt korreleret med urin-neutrofil gelatinase-associeret lipocalin og nyreskademolekyle-1 og negativt korreleret med eGFR (Eirin et al., 2016). Endvidere blev der observeret en positiv sammenhæng mellem UmtDNA-kopiantal og nyrehypoxi hos patienter med renovaskulær hypertension (Eirin et al., 2016). Der var dog en negativ sammenhæng mellem forhøjede UmtDNA-niveauer og renal mitokondriel densitet, når mitokondriel skade i renale tubulære epitelceller blev observeret ved hjælp af elektronmikroskopi hos grise med renovaskulær hypertension (Eirin et al., 2019). Derfor tyder disse resultater på, at UmtDNA kan fungere som en markør for nyreskade og dysfunktion under hypertension.

6.3. UmtDNA ved fedme

Fedme er en uafhængig risikofaktor for kronisk nyresygdom (Kalantar-Zadeh og Kopple, 2006) og har vist sig at være forbundet med øget UmtDNA. Et klinisk forsøg med alders- og kønsmatchede overvægtige patienter og raske frivillige viste, at kopiantallet af urin mtND1 var signifikant højere i den overvægtige gruppe end hos raske frivillige. Der blev dog ikke observeret ændringer i urin mtCOX III mellem disse grupper (Lee et al., 2019), hvilket tyder på, at fedme kan have en større effekt på MRC-I. I en anden undersøgelse blev kopiantallet af urin mtND1 og mtCOX III fundet at være højere hos overvægtige patienter med eller uden T2DM end hos raske frivillige (Seo et al., 2020). Derudover var kopiantallet af urin-mtCOX III højere hos overvægtige patienter med T2DM end hos patienter uden T2DM, hvilket tyder på, at virkningerne af diabetes på nyre-MRC hovedsageligt kan manifesteres i MRC-IV hos overvægtige patienter. Resultaterne fra disse undersøgelser viser således, at UmtDNA kan være en vigtig potentiel markør for nyre mitokondrieskader ved fedme.

6.4. UmtDNA ved nyretransplantation

Nyreiskæmitid er en væsentlig determinant for nyreiskæmi-reperfusionsskade og efterfølgende nyrefunktion og er tilbøjelig til at inducere forsinket graftfunktion (DGF) (Mikhalski et al., 2008). UmtDNA viste sig at være forhøjet efter nyretransplantation, og kold iskæmi-tid og nyrefunktion blev fundet at være forbundet med UmtDNA. Desuden var UmtDNA-niveauer signifikant højere i DGF-gruppen end i ikke-DGF-gruppen (Jansen et al., 2020). Derudover var UmtDNA-niveau negativt korreleret med eGFR, mens det var positivt korreleret med urin neutrofil gelatinase-associeret lipocalin niveauer. Især patienter med DGF og tilfælde med akut afstødning viste højere niveauer af UmtDNA (Kim et al., 2019), hvilket tyder på, at UmtDNA-niveau er en følsom indikator for nyretransplantatskade og kan bruges som en ikke-invasiv markør for prognosen for DGF efter nyretransplantation.

7. Konklusioner og fremtidige retninger

Aktuelle beviser tyder på, at UmtDNA kan tjene som en ny biomarkør for både nyreskade og nyremitokondrieskade. I modsætning til de eksisterende biomarkører for nyreinsufficiens er påvisning af UmtDNA ikke-invasiv. Yderligere er det let at indsamle UmtDNA til kontinuerlig evaluering af ændringer forbundet med nyrefunktion og nyrereparationsprocesser hos AKI-patienter. De fleste undersøgelser har vist en positiv sammenhæng mellem UmtDNA og indikatorer for nyrefunktioner. Nogle få undersøgelser viste dog ikke nogen sammenhæng, hvilket kan tilskrives de eksisterende nyrefunktionsindikatorer (f.eks. blodurinstofnitrogen og serumkreatinin), som ikke kunne indikere tidlig nyreskade (Ferguson et al., 2008) og de små -skala kliniske undersøgelser. Derfor er der et presserende behov for at udføre undersøgelser med flere prøver, større multicenterundersøgelser og dyremodelbaserede undersøgelser for yderligere at bestemme den potentielle værdi af UmtDNA samt for at bestemme normalområdet og graderingen af ​​UmtDNA-niveauet.

Da UmtDNA kan stamme fra de beskadigede nyreparenkymceller, samt fra cirkulerende blod filtreret gennem nyrerne, er det af stor betydning at specifikt identificere UmtDNA, der primært bidrages af nyrerne, for bedre at forstå mitokondrielle skader i nyrerne. Derfor kunne målinger af cirkulerende mtDNA-niveauer overvinde denne begrænsning (Yu et al., 2019).

Ydermere kan UmtDNA tjene som en forudsigelig biomarkør for AKI-udvikling og progression og som en ny prognostisk biomarkør for nyreudfald hos CKD-patienter. Den lille stikprøvestørrelse kan dog introducere den statistiske type I-fejl (Wei et al., 2018). Derfor er undersøgelser med et stort antal patienter med varierende grader af nyresygdomme og flere ætiologier nødvendige for at verificere UmtDNA's forudsigelsesevne.

Sammenfattende kan UmtDNA betragtes som en værdifuld biomarkør for renal mitokondriel skade, progression af AKI og prognosen for CKD og kan bruges til udvikling af mitokondrie-målrettede terapier til nefrotiske patienter.

hvad bruges cistanche til: behandle nyrefunktionen & forbedre nyrefunktionen

Erklæring om konkurrerende interesse

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen kendte konkurrerende økonomiske interesser eller personlige forhold, der kunne have set ud til at påvirke det arbejde, der er rapporteret i dette papir.

Anerkendelser

Denne forskning blev finansieret af Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (nr. 2020A1515111080) og National Natural Science Foundation of China (nr. 82000647).

Referencer
Morton, RL, Schlackow, I., Gray, A., et al., 2018. Indvirkning af CKD på husstandsindkomst. Nyre Int Rep. 3 (3), 610-618. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2017.12.008.
Morton, RL, Shah, KK, 2021. Nyresundhed i sammenhæng med økonomisk udvikling. Nat Rev Nephrol. 17 (1), 5-6. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00376-1.
Kerr, M., Bedford, M., Matthews, B., O'Donoghue, D., 2014. Den økonomiske virkning af akut nyreskade i England. Nephrol skivetransplantation. 29 (7), 1362-1368.
Global, regional og national byrde af kronisk nyresygdom, 1990-2017: en systematisk analyse til Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. Feb 29 2020;395 (10225):709-733.
Che, R., Yuan, Y., Huang, S., Zhang, A., 2014. Mitokondriel dysfunktion i patofysiologien af ​​nyresygdomme. Am J Physiol Renal Physiol. 306 (4), F367-F378.
Tang, C., Cai, J., Yin, XM, Weinberg, JM, Venkatachalam, MA, Dong, Z., 2021. Mitokondriel kvalitetskontrol ved nyreskade og reparation. Nat Rev Nephrol. 17 (5), 299-318.
Perry, HM, Huang, L., Wilson, RJ, et al., 2018. Dynamin-relateret protein 1-mangel fremmer restitution fra AKI. J Am Soc Nephrol. 29 (1), 194-206.

Tang, C., Han, H., Yan, M., et al., 2018. PINK1-PRKN/PARK2-vejen for mitofagi aktiveres for at beskytte mod nyreiskæmi-reperfusionsskade. Autofagi. 14 (5), 880-897.
Tran, MT, Zsengeller, ZK, Berg, AH, et al., 2016. PGC1 driver NAD-biosyntese, der forbinder oxidativ metabolisme med nyrebeskyttelse. Natur. 531 (7595), 528-532.
Wei, PZ, Szeto, CC, 2019. Mitokondriel dysfunktion ved diabetisk nyresygdom. Clin Chim Acta. 496, 108-116.
Brand, MD, Nicholls, DG, 2011. Vurdering af mitokondriel dysfunktion i celler. Biochem J. 435 (2), 297-312.
Eirin, A., Saad, A., Tang, H., et al., 2016. Urin mitokondrielle DNA-kopinummer identificerer kronisk nyreskade hos hypertensive patienter. Forhøjet blodtryk. 68 (2), 401-410.
Castellani, CA, Longchamps, RJ, Sun, J., Guallar, E., Arking, DE, 2020. At tænke uden for kernen: Mitokondrielt DNA-kopinummer i sundhed og sygdom. Mitokondrier. 53, 214-223.
Wallace, DC, 2010. Mitokondrielle DNA-mutationer i sygdom og aldring. Environ Mol Mutagen. 51 (5), 440-450.
Tanaka, M., Ozawa, T., 1994. Strandasymmetri i humane mitokondrielle DNA-mutationer. Genomik. 22 (2), 327-335.
Sharma, P., Sampath, H., 2019. Mitokondriel DNA-integritet: rolle i sundhed og sygdom. Celler 8 (2).
Zhang, Q., Raoof, M., Chen, Y., et al., 2010. Cirkulerende mitokondrielle DAMP'er forårsager inflammatoriske reaktioner på skade. Nature 464 (7285), 104-107.
Oka, T., Hikoso, S., Yamaguchi, O., et al., 2012. Mitokondrielt DNA, der undslipper autofagi, forårsager betændelse og hjertesvigt. Natur. 485 (7397), 251-255.
Rooney, JP, Ryde, IT, Sanders, LH, et al., 2015. PCR-baseret bestemmelse af mitokondrielt DNA-kopinummer i flere arter. Metoder Mol Biol. 1241, 23-38.
Tin, A., Grams, ME, Ashar, FN, et al., 2016. Association between Mitochondrial DNA Copy Number in Periferal Blood and Incident CKD in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. J Am Soc Nephrol. 27 (8), 2467-2473.
Zhang, Y., Zhao, Y., Wen, S., Yan, R., Yang, Q., Chen, H., 2017. Sammenslutninger af mitokondrielle haplogrupper og mitokondrielle DNA-kopital med nyresygdom i slutstadiet i en Han befolkning. Mitokondrielt DNA A DNA Mapp Seq Anal. 28 (5),
725–731.
Nakahira, K., Kyung, SY, Rogers, AJ, et al., 2013. Cirkulerende mitokondrielt DNA hos patienter på intensivafdelingen som en markør for dødelighed: afledning og validering. PLoS Med. 10 (12), e1001577.
Cao, H., Ye, H., Sun, Z., et al., 2014. Cirkulatorisk mitokondrielt DNA er et proinflammatorisk middel i vedligeholdelseshæmodialysepatienter. PLoS One 9 (12), e113179.
Lee, JE, Park, H., Ju, YS, et al., 2009. Et højere antal mitokondrielle DNA-kopi er forbundet med en lavere forekomst af mikroalbuminuri. Exp Mol Med. 41 (4), 253-258.
Wang, YC, Lee, WC, Liao, SC, et al., 2011. Mitokondrielt DNA-kopital korrelerer med oxidativt stress og forudsiger dødelighed hos ikke-diabetiske hæmodialysepatienter. J. Nephrol. 24 (3), 351-358.
Mishra, M., Lillis, J., Seyoum, B., Kowluru, RA, 2016. Perifert blod mitokondriel DNA-skade som en potentiel ikke-invasiv biomarkør for diabetisk retinopati. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4035-4044.
Galvan, DL, Green, NH, Danesh, FR, 2017. Kendetegnene for mitokondriel dysfunktion ved kronisk nyresygdom. Nyre Int. 92 (5), 1051-1057.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et al., 2019. IgA nefropati er forbundet med forhøjede urinmitokondrielle DNA-kopital. Sci. Rep. 9 (1), 16068.
Wei, Z., Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Urin mitokondrielle DNA-niveau som en biomarkør for vævsskade i ikke-diabetiske kroniske nyresygdomme. BMC Nephrol. 19 (1), 367.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Urin mitokondrielle DNA-niveau er en indikator for intrarenal mitokondriel udtømning og renal ardannelse ved diabetisk nefropati. Nephrol skivetransplantation. 33 (5), 784-788.
Eirin, A., Herrmann, SM, Saad, A., et al., 2019. Urinmitokondrielt DNA-kopinummer identificerer nyremitokondriel skade hos renovaskulær hypertensive patienter, der gennemgår renal revaskularisering: A Pilot Study. Acta Physiol (Oxf). 226 (3)
Eirin, A., Saad, A., Woollard, JR, et al., 2017. Glomerulær hyperfiltration hos overvægtige afroamerikanske hypertensive patienter er forbundet med forhøjet urinmitokondrie-DNA-kopinummer. Am J Hypertens. 30 (11), 1112-11
Cao, H., Wu, J., Luo, J., Chen, X., Yang, J., Fang, L., 2019. Urin mitokondrie-DNA: En potentiel tidlig biomarkør for diabetisk nefropati. Diabetes Metab Res Rev. 35 (4), e3131.
Huang, Y., Chi, J., Wei, F., Zhou, Y., Cao, Y., Wang, Y., 2020. Mitokondriel DNA: En ny forudsigelse af diabetisk nyresygdom. Int J Endocrinol. 2020, 3650937.
Roig, ¨ A., Munnich, A., 2003. Genetiske træk ved mitokondrielle respiratoriske kædelidelser. J Am Soc Nephrol. 14 (12), 2995-3007.
Hu, Q., Ren, J., Ren, H., et al., 2018. Urin mitokondrielt DNA identificerer nyredysfunktion og mitokondriel skade ved sepsis-induceret akut nyreskade. Oxid Med Cell Longev. 2018, 8074936.
Hu, Q., Ren, J., Wu, J., et al., 2017. Urinære Mitokondrielle DNA-niveauer Identificer akut nyreskade hos patienter med kirurgisk kritisk sygdom. Stød. 48 (1), 11-17.
Whitaker, RM, Stallons, LJ, Knaff, JE, et al., 2015. Urin mitokondrielt DNA er en biomarkør for mitokondriel forstyrrelse og nyreinsufficiens ved akut nyreskade. Nyre Int. 88 (6), 1336-1344.
Jansen, MPB, Pulskens, WPC, Uil, M., et al., 2020. Urin mitokondrielt DNA er forbundet med forsinket graftfunktion efter nyretransplantation. Nephrol skivetransplantation. 35 (8), 1320-1327.
Ho, PW, Pang, WF, Luk, CC, et al., 2017. Urin mitokondrielle DNA-niveau som en biomarkør for akut nyreskade. Nyre Dis (Basel). 3 (2), 78-83.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Urin mitokondrielle DNA-niveau i ikke-diabetiske kroniske nyresygdomme. Clin Chim Acta. 484, 36-39.
Chang, CC, Chiu, PF, Wu, CL, et al., 2019. Urincellefri mitokondrie- og nukleær deoxyribonukleinsyre korrelerer med prognosen for kroniske nyresygdomme. BMC Nephrol. 20 (1), 391.
Hallan, S., Sharma, K., 2016. Mitokondriers rolle i diabetisk nyresygdom. Curr Diab Rep. 16 (7), 61.
Higgins, GC, Coughlan, MT, 2014. Mitokondriel dysfunktion og mitofagi: begyndelsen og slutningen på diabetisk nefropati? Br J Pharmacol. 171 (8), 1917–1942.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S., et al., 2019. Mindre glomerulære abnormiteter er forbundet med forringelse af langvarig nyrefunktion og mitokondriel skade. J Clin Med. 9 (1)
Wu, SJ, Yang, X., Xu, PC, et al., 2020. Urin mitokondrie-DNA er en nyttig biomarkør til vurdering af nyreskade af antineutrofil cytoplasmatisk antistof-associeret vaskulitis. Clin Chim Acta. 502, 263-268.
Lee, H., Oh, S., Yang, W., et al., 2019. Bariatrisk kirurgi reducerer forhøjet urinmitokondrielt DNA-kopinummer hos patienter med fedme. J Clin Endocrinol Metab. 104 (6), 2257-2266. https://doi.org/10.1210/jc.2018-01935.
Seo, M., Kim, H., Noh, H., et al., 2020. Effekt af bariatrisk kirurgi på cirkulerende og urinære mitokondrielle DNA-kopital ved fedme med eller uden diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care 8 (1). https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001372.
Kim, K., Moon, H., Lee, YH, et al., 2019. Klinisk relevans af cellefrit mitokondrielt DNA i den tidlige postoperative periode hos nyretransplanterede modtagere. Sci Rep. 9 (1), 18607. https://doi.org/10.1038/s41598-019-54694-x.
Kalantar-Zadeh, K., Kopple, JD, 2006. Kropsmasseindeks og risiko for nyresygdom i slutstadiet. Ann Intern Med. 144 (9), 701.
Mikhalski, D., Wissing, KM, Ghisdal, L., et al., 2008. Kold iskæmi er en væsentlig determinant for akut afstødning og overlevelse af nyretransplantater i den moderne æra af immunsuppression. Transplantation. 85 (7 Suppl), S3–S9.
Ferguson, MA, Vaidya, VS, Bonventre, JV, 2008. Biomarkører for nefrotoksisk akut nyreskade. Toksikologi. 245 (3), 182-193.