Virkning af uræmiske toksiner på endoteldysfunktion ved kronisk nyresygdom: en systematisk gennemgang

Abstrakt

Patienter med kronisk nyresygdom (CKD) har en stærkt øget risiko for kardiovaskulære komplikationer, med øget vaskulær inflammation, accelereret aterogenese og øget trombotisk risiko. I betragtning af endotelets centrale rolle i at beskytte mod aterogenese og trombose, såvel som dets kardiobeskyttende rolle i reguleringen af ​​vasorelaxation, sigtede denne undersøgelse på systematisk at integrere litteraturen om CKD-associeret endoteldysfunktion, herunder de underliggende molekylære mekanismer, i et omfattende overblik. Derfor gennemførte vi en systematisk gennemgang af litteraturen, der beskriver uremisk serum eller uremisk toksin-induceret vaskulær dysfunktion med særligt fokus på endotelet. Dette afslørede 39 undersøgelser, der analyserede virkningerne af uremisk serum eller de uremiske toksiner indoxylsulfat, cyanat, modificeret LDL, de avancerede glykeringsslutprodukter N-carboxymethyl-lysin og N-carboxyethyl-lysin, p-cresol og p-cresylsulfat, phosphat, urinsyre og asymmetrisk dimethylarginin. De fleste undersøgelser beskrev en stigning i inflammation, oxidativ stress, leukocytmigrering og adhæsion, celledød og en trombotisk fænotype ved uremiske tilstande eller uremisk toksinbehandling af endotelceller. Cellulære signalveje, der ofte blev aktiveret, inkluderede ROS, MAPK/NF-KB, Aryl-Hydrocarbon-receptoren og RAGE-vejene. Samlet set giver denne gennemgang detaljeret indsigt i patofysiologiske og molekylære mekanismer, der ligger til grund for endoteldysfunktion ved CKD. Målretning af disse veje kan give nye terapeutiske strategier til at reducere øget kardiovaskulær risiko for CKD.

Nøgleord

kronisk nyresygdom; uremiske toksiner; vaskulær dysfunktion; vaskulær patofysiologi; endotelceller; endotel dysfunktion; kardiovaskulær sygdom.

Klik her for at vide, hvad der er fordelene ved Cistanche for Kidney

Introduktion

Da nyrefunktionen gradvist aftager, øges risikoen for kardiovaskulære komplikationer. Dette afspejles ved, at cirka halvdelen af ​​patienterne med svær kronisk nyresygdom (CKD stadium 4-5) dør af hjerte-kar-sygdom (CVD) [1], sammenlignet med 26 procent af patienterne med en sund nyrefunktion [2,3 ]. Aortaklapstenose, venstre ventrikulær hypertrofi, myokardieiskæmi og hjertesvigt er de hyppigste dødsårsager hos CKD-patienter [4]. Som den vigtigste underliggende mekanisme for myokardieiskæmi har CKD-patienter øget risiko for aterosklerose, en inflammatorisk proces i det intimale lag af karvæggen [5]. Ved CKD er dannelsen og progressionen af ​​sådanne aterosklerotiske læsioner stærkt accelereret [6]. Desuden, efterhånden som CKD skrider frem, øges vaskulær stivhed [7], med vaskulær stivhed som en vigtig forudsigelse for kardiovaskulær dødelighed hos CKD-patienter [8].

Endoteldysfunktion ligger til grund for både åreforkalkning og vaskulær stivhed og er forbundet med en øget risiko for kardiovaskulær død [9]. Koronar endotelafhængig vasoreaktivitet blev identificeret som en prædiktor for fremtidige kardiovaskulære hændelser og sygdomsprogression [10].

Aterosklerotiske læsioner starter som pletter af dysfunktionelle endotelceller (EC'er) [11]. Efterhånden som endotelbarrieren bliver dysfunktionel og mister sin integritet, øges permeabiliteten og lavdensitetslipoproteiner (LDL) akkumuleres i karvæggen, hvorefter LDL bliver oxideret og en inflammationsproces igangsættes [12]. Kemokiner udskilles, og adhæsionsmolekyler udtrykkes af betændte EC'er, hvilket udløser leukocytrekruttering, deres adhæsion på EC'er samt deres migration ind i karvæggen [11,13]. Ydermere reducerer øget oxidativ stress og produktion af reaktive oxygenarter (ROS) biotilgængeligheden af ​​nitrogenoxid (NO) [13], hvilket igen forårsager en reduktion i EC-afhængig vasodilatation og som sådan en stigning i vaskulær stivhed. Samtidig mister dysfunktionelle EC'er deres antitrombotiske egenskaber, og protrombotiske egenskaber er fremherskende, hvilket yderligere øger risikoen for atherotrombose [14]. Desuden viser dysfunktionelle EC'er reduceret overlevelses- og spredningskapacitet, processer, der er nødvendige for at genoprette den beskyttende endotelbarriere og modvirke skadeinduceret stenose efter vaskulær skade [15,16]. Kombinerede patofysiologiske processer af inflammation, oxidativ stress samt nedsat overlevelse, spredning og reparation af EC'er bidrager til endotel dysfunktion og CVD (figur 1A).

Figur 1. Endotelbetændelse og tab af endotelintegritet bidrager til endoteldysfunktion og dannelsen af ​​aterosklerotiske læsioner i karvæggen. Aterosklerose er karakteriseret ved endotelbetændelse og øget vaskulær permeabilitet. Betændte endotelceller udskiller kemokiner, der rekrutterer hvide blodlegemer, som migrerer gennem den dysfunktionelle endotelbarriere ind i karvæggen. Desuden migrerer LDL ind i karvæggen, hvor det oxideres til ox-LDL (A). Hos patienter med CKD er processen med aterosklerotisk læsion fremskreden på grund af CKD-associerede faktorer såsom systemisk kronisk lavgradig inflammation, øgede markører for oxidativt stress og lipoproteinoxidation samt akkumulering af uremiske toksiner, der alle fremmer skader på karvæggen (B). ECs=endotelceller; LDL=lavdensitetslipoprotein; oxLDL=oxideret LDL; SMC'er=glatte muskelceller.

Adskillige undersøgelser indikerer, at CKD-associerede faktorer, såsom systemisk kronisk lavgradig inflammation, øget oxidativt stress og uremiske toksiner accelererer åreforkalkning ved CKD (Figur 1B), selvom de underliggende molekylære mekanismer ikke er fuldt ud forstået [17,18]. CKD-patienter udviser systemisk, kronisk lavgradig inflammation såvel som øget oxidativt stress selv i de tidlige stadier af CKD [18-20], karakteriseret ved høje niveauer af cirkulerende inflammatoriske proteiner (CRP, IL6) og oxidativ stress biomarkører [19]. Jo mere CKD skrider frem, jo ​​mere stiger niveauet af oxidativ stress [20]. Yderligere blev det vist, at markører for oxidativt stress (herunder lipidperoxidationsmarkører og lipoproteinoxidationstilbøjelighed, blandt andre) var omvendt korreleret med endotelafhængig vasodilatation hos CKD-patienter, uafhængigt af klassiske risikofaktorer for åreforkalkning såsom køn, alder, blodtryk, diabetes og lipidsænkende behandling [21]. Modifikation af lipider, såsom oxidation af LDL, øges ved CKD og fremmer yderligere vaskulær skade [22]. Desuden forårsager høje fosfatniveauer, der er typiske for CKD-relaterede mineralske knoglelidelser, endothelial dysfunktion ved at ændre EC-morfologi, mindske levedygtigheden og fremme ældning [6].

Ved nyresvigt ophobes opløste stoffer i kredsløbet, som normalt udskilles af nyrerne. Ophobningen af ​​disse uremiske toksiner forårsager en gradvis endogen forgiftning. I litteraturen er mere end 140 uremiske toksiner blevet beskrevet som forhøjede ved nyredysfunktion [23,24]. Uræmiske toksiner såsom indoxylsulfat (IS) og p-cresylsulfat (PCS) er blevet forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær dødelighed hos CKD-patienter. Mekanistisk er mange af disse uremiske toksiner blevet forbundet med inflammation og oxidativt stress [25,26], men også til arteriel stivhed og endotel dysfunktion in vitro [27]. I betragtning af endotelets centrale rolle i at bevare vaskulær sundhed og modvirke åreforkalkning og kardiovaskulær risiko, gennemgik dette manuskript systematisk uremisk toksin-induceret EC-dysfunktion og dets implikationer for hjerte-kar-sygdom, specifikt i forbindelse med CKD.

Cistanche piller

Materialer og metoder

Denne systematiske gennemgang er baseret på retningslinjerne i PRISMA-erklæringen [28]. Den udfyldte PRISMA-tjekliste kan findes i Supplerende materialer.

1. Søgestrategi

En avanceret litteratursøgning blev udført i PubMed og Web of Science for undersøgelser, der beskriver de mekanismer, der ligger til grund for vaskulær patofysiologi ved CKD, med særligt fokus på CKD-induceret endoteldysfunktion. Derudover blev undersøgelser af CKD-induceret dysfunktion af glatte muskelceller, monocytter og makrofager hentet for at sammenligne patologiske signaleringsprocesser inden for forskellige celletyper, der er til stede i aterosklerotiske plaques. Undersøgelser offentliggjort indtil juni 2021 blev vurderet. Supplerende tabel S2 giver et overblik over de vilkår og betingelser, der blev brugt i litteratursøgningen.

2. Studieudvælgelseskriterier

To anmeldere (EH og JW) udvalgte uafhængigt undersøgelser, der præsenterede originale data ved hjælp af foruddefinerede berettigelseskriterier. Undersøgelser, der beskrev mekanismer, der er ansvarlige for CKD-induceret vaskulær dysfunktion, blev inkluderet til yderligere analyse. Disse undersøgelser beskrev enten virkningen af ​​uremisk serum eller individuelle uremiske toksiner på endotelfunktionen. Rapporter om virkningerne af CKD på forskellige celletyper til stede i den aterosklerotiske plaque blev også taget med. I tilfælde af, at markører for endotelfunktion eller uremisk toksin-inducerede signalveje blev målt i CKD-patientpopulationer, blev disse patientundersøgelser også inkorporeret. Dubletter, gennemgangspapirer, plakatabstrakter og papirer, der ikke er skrevet på engelsk, blev udelukket såvel som undersøgelser, der koncentrerede sig om CKD-induceret vaskulær forkalkning eller undersøgelser, hvor mekanistisk indsigt manglede. Begge anmeldere skulle blive enige om inklusion. I tilfælde af uenighed blev en tredje anmelder (CB) konsulteret for at opnå konsensus. En grafisk oversigt over antallet af in- og ekskluderede undersøgelser gennem udvælgelsesprocessen er præsenteret i figur 2.

Figur 2. Flowdiagram over studievalg. Flowdiagram over udvælgelsen af ​​originale papirer, der illustrerer antallet af in- og ekskluderede undersøgelser gennem udvælgelsesprocessen.

3. Dataudtræk

For at opsummere de patofysiologiske virkninger af uræmi eller individuelle uremiske toksiner på endotelceller, blev undersøgelser klassificeret baseret på de undersøgte toksiner og deres nøglevirkninger på endotelfunktionen. Disse nøgleeffekter blev defineret som inflammation, oxidativ stress, celledød, leukocytadhæsion og migration, celleproliferation og trombose. Til en beskrivelse af molekylære mekanismer, der ligger til grund for uremisk toksin-induceret endotel dysfunktion, blev information om signalveje udtrukket fra in vivo og in vitro undersøgelser. Fra patientundersøgelser blev information om markører for endotelfunktion eller indsigt i uremisk toksin-inducerede signalveje udtrukket.

Cistanche tubulosa

Diskussion

CKD-patienter har højere risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdomme [104], og efterhånden som nyrefunktionen falder, øges risikoen for kardiovaskulære hændelser, og endotelfunktionen falder [50,105]. I betragtning af at endothelial dysfunktion er nøglen i initiering og progression af åreforkalkning og bidrager til nedsat vaskulær reaktivitet, undersøgte vi uremisk toksin-induceret endotel dysfunktion og dens underliggende mekanismer ved hjælp af en systematisk gennemgang. Samlet set var cellulære processer, der blev påvirket af uremiske tilstande eller uremiske toksiner, inflammation, leukocytmigrering og adhæsion, oxidativ stress, celledød, proliferation og trombose. Desuden så uremiske toksiner ud til at dele fælles signalveje i endotelceller, herunder veje forbundet med MAPK, AhR, RAGE-receptoren eller pro-inflammatoriske transkriptionsfaktorer, for eksempel NF-KB. Ud over dette blev ROS som en proinflammatorisk signaltransducer delt af flere uremiske toksiner.

p38-MAPK er en velkendt mediator af pro-inflammatorisk cytokinekspression og regulator af NF-KB-aktivering. Uræmiske toksiner såsom IS-signal via p38-MAPK/NF-KB for at inducere ICAM-1- eller MCP-1-ekspression og derved bidrage til inflammatoriske responser fra endotelceller [38,42,44] . NF-KB's rolle i uremisk toksin-induceret cytokinfrigivelse blev bekræftet i makrofager af en IS-induceret NF-KB og AhR-afhængig ekspression af TNF- [40].

IS øger intracellulær AhR-ekspression i forskellige celletyper, hvilket bidrager til CVD-progression [37,40,68,69]. Ydermere er IS, såvel som andre uremiske toksiner afledt af tryptofanmetabolisme, ligander af AhR [106]. Aktivering af AhR-signalering i endotelceller blev vist at øge en inflammatorisk respons som demonstreret ved fx øgede niveauer af E-Selectin-ekspression [37]. Hos CKD-patienter blev serum E-Selectin vist at være en prædiktor for kardiovaskulære hændelser, med høje niveauer af E-Selectin forbundet med et værre resultat [107]. Desuden er AhR som en bidragyder til CVD uafhængig af CKD beskrevet i flere undersøgelser [108,109]. Ydermere blev RAGE-ekspression i endotelceller øget som respons på uremisk serum [30], AGE'er såsom CML [30,49,50] og pCS [30], hvilket inducerede endoteldysfunktion og inflammation. Hos CKD-patienter korrelerede øgede CML-niveauer med RAGE-mRNA- og VCAM-1-proteinniveauer og omvendt med endotelreaktivitet [50]. Hos ikke-CKD-patienter er sammenhængen mellem øget RAGE-ekspression og CVD kontroversiel [110], ikke desto mindre koblede in vitro-studier RAGE-signalering til kardiovaskulære patologiske processer også i fravær af CKD [111,112]. Kombineret tyder dette på amplifikation af både AhR- og RAGE-vejene på grund af akkumulering af uremiske toksiner i CKD og som sådan et større bidrag til inflammatoriske processer og udvikling af åreforkalkning.

Forskellige uremiske toksiner såsom IS, fosfat, cyanat, AGE'er og urinsyre førte til en nedsat eNOS-ekspression og/eller aktivitet, hvilket resulterede i reduceret produktion af NO og en nedsat vasorelaxation [42,45,49,50,55,60] . Da NO også er en trombocythæmmer, skaber nedsatte NO-niveauer i kombination med øget endotelvævsfaktor og PAI-ekspression som reaktion på øget cyanat eller carbamylerede proteiner såsom cLDL et pro-trombotisk miljø [45,47], som kunne bidrage til stærkt øget risiko for trombotiske hændelser hos patienter med CKD [113,114].

Ud over de uremiske toksiner, der er identificeret gennem vores systematiske litteratursøgning, er fosfaturhormonet fibroblastvækstfaktor 23 (FGF23) også stærkt øget ved CKD og kendt for at svække endotelafhængig vasorelaxation. Underliggende mekanismer omfatter øget ROS-produktion og reduceret NO-biotilgængelighed, højst sandsynligt uafhængigt af FGF23-cofaktoren Klotho [115,116]. I stedet reduceres Klotho hos CKD-patienter og tjener hovedsageligt en beskyttende rolle i endotelceller ved at understøtte NO-produktion og vasorelaxation, som vist i både dyremodeller af Klotho-mangel og overekspression samt in vitro-eksperimenter [116-120]. Desuden er Klotho i stand til at reducere endothelial inflammation, også når det induceres af IS, [40,121,122], og har vist sig at reducere endotelpermeabilitet og apoptose [123]. Især kan uremiske toksiner reducere Klotho-niveauer, for eksempel som vist for AGE'er i musepodocytter [124] og for IS i SMC'er [125].

Standardiseret Cistanche

Et tydeligt eksempel på, hvordan post-translationelle modifikationer kan bidrage til ateroskleroseudvikling og progression, er givet af de skadelige virkninger af oxideret LDL på karvæggen, hvilket udløser endoteldysfunktion [12]. Imidlertid er andre post-translationelle modifikationer også vigtige til at mediere CVD, med specifikke modifikationer katalyseret af uremiske toksiner [126]. Således forventes bidraget fra disse post-translationelle modifikationer til CVD at være af endnu større relevans ved CKD. Ud over at påvirke endotelcellefunktionen påvirker CKD-inducerede post-translationelle modifikationer også andre celletyper, der er vigtige i CVD, negativt. For eksempel førte øget acetylering af LDL i CKD til øget ER-stress-induceret apoptose af makrofager [87]. Alt i alt viser dette, at yderligere indsigt i CKD-inducerede post-translationelle modifikationer og deres patologiske virkninger vedrørende CVD er nødvendige for at muliggøre udviklingen af ​​strategier til at reducere CKD-inducerede post-translationelle modifikationer.

Hvad der fremgår af vores litteratursøgning er, at de fleste undersøgelser undersøgte effekten af ​​individuelle uremiske toksiner på enkelte endotelcellulære funktioner eller signalveje. Her ville en proteomik, metabolomik eller kombineret tilgang give et bredt overblik over cellulær funktion og kunne hjælpe med opdagelsen af ​​nye involverede mediatorer og signalveje. Ydermere, mens det er vigtigt at studere det individuelle uremiske toksin for at belyse de underliggende signalmekanismer, udsættes vaskulaturen hos CKD-patienter kontinuerligt for et væld af uremiske toksiner, som derefter kombineret bidrager til endoteldysfunktion; krydstale mellem forskellige toksiner og deres signalveje bør derfor også undersøges ved at kombinere toksiner eller bruge uremisk serum eller hæmofiltrering opnået efter dialyse af CKD-patienter, for at studere et bredere spektrum af cellulære effekter induceret af CKD-induceret uræmi. Af de identificerede undersøgelser undersøgte to undersøgelser uremisk serum såvel som enkelte toksiner. Saum et al. viste, at 10 procent uremisk serum, såvel som CML-BSA, ligeledes reducerede KLF2-ekspression; virkningen af ​​CML-BSA på ROS-dannelse og monocytadhæsion var imidlertid stærkere end for uremisk serum [30]. Dette kan forklares ved fortynding af uremisk serum in vitro celleundersøgelser, hvilket resulterer i lavere koncentrationer af uremiske toksiner sammenlignet med patienter med alvorlig nyresvigt. Desuden adskiller sammensætningen af ​​både serum og hæmofiltration sig drastisk fra plasma, på grund af koagulering i tilfælde af serumpræparat og, for hæmofiltrering, på grund af fraværet af større uremiske metabolitter, der tilbageholdes i blodet under dialyse, samt den lave dialyse. effektivitet over for proteinbundne uremiske toksiner. Overordnet set, uanset om man studerer individuelle uremiske toksiner, toksinpuljer, uremisk serum eller hæmofiltrering, er der ingen perfekt løsning til at efterligne CKD-tilstande in vitro; hver tilgang har sine fordele og ulemper, og disse bør overvejes ud fra det specifikke studiemål, når eksperimentet designes.

Denne gennemgang understreger vigtigheden af ​​at forbedre nuværende dialysebehandlinger og udvikle nye, mere effektive strategier til at fjerne uremiske toksiner fra blodbanen og som sådan stoppe yderligere uremisk toksin-induceret endotelskade. Især proteinbundne uremiske toksiner såsom IS er notorisk svære at dialysere, og deres akkumulering har store konsekvenser for endotelets sundhed, som opsummeret i denne gennemgang. Da der i øjeblikket ikke findes nogen universel teknik, der optimalt fjerner alle typer (proteinbundne) uremiske toksiner, er der behov for mere forskning for at forbedre uremisk toksinfjernelse og derved forbedre kardiovaskulær sundhed hos CKD-patienter. I det seneste årti har der været fokus på forbedret fjernelse af proteinbundne uremiske toksiner gennem adsorptionsteknikker, som diskuteret mere detaljeret andetsteds. Denne gennemgang fremhæver de signalveje, der ofte bruges af uremiske toksiner til at udøve skadelige cellulære virkninger, som en potentiel komplementær tilgang til at reducere den kardiovaskulære byrde af disse uremiske toksiner ved CKD.

Cistanche kapsler

Konklusioner

Sammenfattende forbinder denne gennemgang den nuværende viden om patofysiologiske og molekylære mekanismer, der ligger til grund for øget kardiovaskulær risiko ved CKD, hvilket bidrager til en dybere forståelse af uremisk toksin-induceret signalering og giver indikationer om faktorer, der bør overvejes i yderligere analyse af uremisk toksin-inducerede patologiske effekter . Samlet set udløser ophobningen af ​​uremiske toksiner i CKD endoteldysfunktion og bidrager til inflammation, oxidativt stress, trombose samt celledød, hvorved udviklingen og progressionen af ​​CVD accelereres. Uræmiske toksiner udløser ofte ROS-, MAPK/NF-KB-, RAGE- og/eller AhR-afhængige veje. Selvom disse allerede er kendt i forbindelse med udviklingen af ​​CVD og også i fravær af CKD, opsummerer denne gennemgang, hvordan uremiske toksiner accelererer eller forstærker disse patologiske mekanismer. At målrette mod disse veje eller interferere med akkumulering af uremiske toksiner eller uremiske toksiner-inducerede post-translationelle modifikationer kan åbne terapeutiske strategier for at reducere den stærkt øgede kardiovaskulære risiko hos CKD-patienter.

Referencer

1. Stevens, P.; O'Donoghue, D.; de Lusignan, S.; Van Vlymen, J.; Klebe, B.; Middleton, R.; Haag, N.; Ny, J.; Farmer, C. Håndtering af kronisk nyresygdom i Storbritannien: NEOERICA-projektresultater. Nyre Int. 2007, 72, 92-99. [CrossRef]

2. Drey, N.; Roderick, P.; Mullee, M.; Rogerson, M. En befolkningsbaseret undersøgelse af forekomsten og resultaterne af diagnosticeret kronisk nyresygdom. Er. J. Kidney Dis. 2003, 42, 677-684. [CrossRef]

3. Thompson, S.; James, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M. Dødsårsag hos patienter med nedsat nyrefunktion. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2504-2511. [CrossRef]

4. Masuda, C.; Dohi, K.; Sakurai, Y.; Bessho, Y.; Fukuda, H.; Fujii, S.; Sugimoto, T.; Tanabe, M.; Onishi, K.; Shiraki, K.; et al. Indvirkning af kronisk nyresygdom på tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​aortastenose hos patienter med høj risiko for koronararteriesygdom. Cardiovasc. Ultralyd 2011, 9, 31. [CrossRef]

5. Hansson, GK; Hermansson, A. Immunsystemet ved åreforkalkning. Nat. Immunol. 2011, 12, 204-212. [CrossRef]

6. Valdivielso, JM; Rodríguez-Puyol, D.; Pascual, J.; Barrios, C.; Bermúdez-López, M.; Sánchez-Niño, MD; Pérez-Fernández, M.; Ortiz, A. Aterosklerose ved kronisk nyresygdom: mere, mindre eller bare anderledes? Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2019, 39, 1938-1966. [CrossRef]

7. Briet, M.; Bozec, E.; Laurent, S.; Fassot, C.; London, G.; Jacquot, C.; Froissart, M.; Houillier, P.; Boutouyrie, P. Arteriel stivhed og udvidelse i mild til moderat kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2006, 69, 350-357. [CrossRef]

8. Temmar, M.; Liabeuf, S.; Renard, C.; Czernichow, S.; El Esper, N.; Shahapuni, I.; Presne, C.; Makdassi, R.; Andrejak, M.; Tribouilloy, C.; et al. Pulsbølgehastighed og vaskulær forkalkning i forskellige stadier af kronisk nyresygdom. J. Hypertens. 2010, 28, 163-169. [CrossRef] [PubMed]

9. Katz, SD; Hryniewicz, K.; Hriljac, I.; Balidemaj, K.; Dimayuga, C.; Hudaihed, A.; Yasskiy, A. Vaskulær endothelial dysfunktion og dødelighedsrisiko hos patienter med kronisk hjertesvigt. Oplag 2005, 111, 310–314. [CrossRef] [PubMed]

10. Schächinger, V.; Britten, MB; Zeiher, AM Prognostisk indvirkning af koronar vasodilator dysfunktion på uønsket langsigtet resultat af koronar hjertesygdom. Oplag 2000, 101, 1899–1906. [CrossRef]

11. Weber, C.; Noels, H. Atherosclerosis: Aktuel patogenese og terapeutiske muligheder. Nat. Med. 2011, 17, 1410-1422. [CrossRef] [PubMed]

12. Soppert, J.; Lehrke, M.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Lipoproteiner og lipider i kardiovaskulær sygdom: Fra mekanistisk indsigt til terapeutisk målretning. Adv. Drug Deliv. Rev. 2020, 159, 4-33. [CrossRef]

13. Cai, H.; Harrison, DG Endothelial dysfunktion i hjerte-kar-sygdomme: Rollen af ​​oxidant stress. Circ. Res. 2000, 87, 840-844. [CrossRef] [PubMed]

14. Du, JW; Teoh, H.; Verma, S. Endotelcellekontrol af trombose. BMC Cardiovasc. Uorden. 2015, 15, 130. [CrossRef]

15. Hutter, R.; Carrick, FE; Valdiviezo, C.; Wolinsky, C.; Rudge, JS; Wiegand, SJ; Fuster, V.; Badimon, JJ; Sauter, BV Vaskulær endothelial vækstfaktor regulerer reendotelialisering og neointima-dannelse i en musemodel for arteriel skade. Oplag 2004, 110, 2430–2435. [CrossRef] [PubMed]

16. Noels, H.; Zhou, B.; Tilstam, PV; Theelen, W.; Li, X.; Pawig, L.; Schmitz, C.; Akhtar, S.; Simsekyilmaz, S.; Shagdarsuren, E.; et al. Mangel på endotelial Cxcr4 reducerer reendotelialisering og øger neointimal hyperplasi efter vaskulær skade hos mus med tilbøjelige til aterosklerose. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2014, 34, 1209-1220. [CrossRef]

17. Vanholder, R.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; Dedeyn, P.; Deppisch, R.; Descamps-Latscha, B.; Henle, T.; et al. Uræmisk toksicitet: Aktuelt standpunkt. Int. J. Artif. Organs 2001, 24, 695-725. [CrossRef]

18. Nowak, KL; Jovanovich, A.; Farmer-Bailey, H.; Bispham, N.; Struemph, T.; Malaczewski, M.; Wang, W.; Chonchol, M. Vaskulær dysfunktion, oxidativ stress og betændelse ved kronisk nyresygdom. Nyre360 2020, 1, 501-509. [CrossRef] [PubMed]

19. Oberg, BP; McMenamin, E.; Lucas, FL; McMonagle, E.; Morrow, J.; Ikizler, TA; Himmelfarb, J. Øget forekomst af oxidant stress og inflammation hos patienter med moderat til svær kronisk nyresygdom. Nyre Int. 2004, 65, 1009-1016. [CrossRef]

20. Cachoeiro, V.; Goicochea, M.; de Vinuesa, SG; Oubiña, P.; Lahera, V.; Luño, J. Oxidativt stress og inflammation, en sammenhæng mellem kronisk nyresygdom og hjerte-kar-sygdom. Nyre Int. 2008, 74, S4–S9. [CrossRef]

21. Annuk, M.; Zilmer, M.; Lind, L.; Linde, T.; Fellström, B. Oxidativ stress og endotelfunktion ved kronisk nyresvigt. J. Am. Soc. Nephrol. 2001, 12, 2747-2752. [CrossRef]

22. Noels, H.; Lehrke, M.; Vanholder, R.; Jankowski, J. Lipoproteiner og fedtsyrer ved kronisk nyresygdom: molekylære og metaboliske ændringer. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 528-542. [CrossRef]

23. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; et al. Gennemgang af uremiske toksiner: Klassificering, koncentration og interindividuel variabilitet. Nyre Int. 2003, 63, 1934-1943. [CrossRef]

24. Duranton, F.; Cohen, G.; De Smet, R.; Rodriguez, M.; Jankowski, J.; Vanholder, R.; Argiles, A.; på vegne af European Uremic Toxin Work Group. Normale og patologiske koncentrationer af uræmiske toksiner. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1258-1270. [CrossRef]

25. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. p-Cresylsulfat forårsager skade på renal tubulær celle ved at inducere oxidativ stress ved aktivering af NADPH-oxidase. Nyre Int. 2013, 83, 582-592. [CrossRef] [PubMed]

26. Holmar, J.; De La Puente-Secades, S.; Floege, J.; Noels, H.; Jankowski, J.; Orth-Alampour, S. Uræmiske toksiner, der påvirker kardiovaskulær forkalkning: En systematisk gennemgang. Cells 2020, 9, 2428. [CrossRef] [PubMed]

27. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Faure, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. De uremiske opløste stoffer p-cresol og indoxylsulfat hæmmer endotelproliferation og sårreparation. Nyre Int. 2004, 65, 442-451. [CrossRef]

28. Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, DG; PRISMA Gruppen. Foretrukne rapporteringspunkter til systematiske reviews og metaanalyser: PRISMA-erklæringen. PLoS Med. 2009, 6, e1000097. [CrossRef] [PubMed]

29. Jerotic, D.; Suvakov, S.; Matic, M.; Alqudah, A.; Sorg, DJ; Pljesa-Ercegovac, M.; Savic-Radojevic, A.; Damjanovic, T.; Dimkovic, N.; McClements, L.; et al. GSTM1 modulerer ekspression af endotheliale adhæsionsmolekyler i uræmisk milieu. Oxidativ Med. Celle. Longev. 2021, 2021, 6678924. [CrossRef]

30. Saum, K.; Campos, B.; Celdran-Bonafonte, D.; Nayak, L.; Sangwung, P.; Thakar, C.; Roy-Chaudhury, P.; OwensIII, AP Uremic Advanced Glycation End Products og proteinbundne opløste stoffer inducerer endothelial dysfunktion gennem undertrykkelse af Krüppel-lignende faktor 2. J. Am. Heart Assoc. 2018, 7, e007566. [CrossRef] [PubMed]

31. García-Jérez, A.; Luengo, A.; Carracedo, J.; Ramírez-Chamond, R.; Rodriguez-Puyol, D.; Rodriguez-Puyol, M.; Calleros, L. Virkning af uræmi på endotelcellebeskadigelse medieres af den integrin-forbundne kinase-vej. J. Physiol. 2014, 593, 601-618. [CrossRef]

32. Eloueyk, A.; Osta, B.; Alameldinne, R.; Awad, D. Uremisk serum inducerer inflammation i dyrkede menneskelige endotelceller og udløser vaskulære reparationsmekanismer. Inflammation 2019, 42, 2003-2010. [CrossRef]

33. Nilsson, L.; Lundquist, P.; Kågedal, B.; Larsson, R. Plasmacyanatkoncentrationer ved kronisk nyresvigt. Clin. Chem. 1996, 42, 482-483. [CrossRef]

34. Den europæiske database for uræmiske toksiner (EUTox). 2021. Tilgængelig online: www.uremic-toxins.org (tilgængelig den 1. juni 2021).

35. Speer, T.; Owala, FO; Hellig, EW; Zewinger, S.; Frenzel, FL; Stähli, BE; Razavi, M.; Triem, S.; Cvija, H.; Rohrer, L.; et al. Carbamyleret lavdensitetslipoprotein inducerer endothelial dysfunktion. Eur. Heart J. 2014, 35, 3021-3032. [CrossRef]

36. Moore, LW; Nolte, JV; Gaber, AO; Suki, WN Association of diætfosfat- og serumfosforkoncentration efter niveauer af nyrefunktion. Er. J. Clin. Nutr. 2015, 102, 444-453. [CrossRef] [PubMed]

37. Ito, S.; Osaka, M.; Edamatsu, T.; Itoh, Y.; Yoshida, M. Aryl-carbonhydridreceptorens (AhR) afgørende rolle i indoxylsulfatinduceret vaskulær inflammation. J. Atheroscler. Thromb. 2016, 23, 960-975. [CrossRef]

38. Masai, N.; Tatebe, J.; Yoshino, G.; Morita, T. Indoxylsulfat stimulerer monocyt kemoattraktant protein-1-ekspression i humane navlevene-endotelceller ved at inducere oxidativt stress gennem aktivering af NADPH-oxidase-nuklear faktor-κB-vejen. Circ. J. 2010, 74, 2216-2224. [CrossRef] [PubMed]

39. Tumur, Z.; Shimizu, H.; Enomoto, A.; Miyazaki, H.; Niwa, T. Indoxylsulfat opregulerer ekspression af ICAM-1 og MCP-1 ved oxidativ stress-induceret NF-kappa B-aktivering. Er. J. Nephrol. 2010, 31, 435-441. [CrossRef] [PubMed]

40. Kim, HY; Yoo, T.-H.; Hwang, Y.; Lee, GH; Kim, B.; Jang, J.; Yu, HT; Kim, MC; Cho, JY; Lee, CJ; et al. Indoxylsulfat (IS)-medieret immundysfunktion fremkalder endotelskader hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Sci. Rep. 2017, 7, 3057. [CrossRef]

41. Dou, L.; Jourde-Chiche, N.; Faure, V.; Cerini, C.; Berland, Y.; Dignat-George, F.; Brunet, P. Det uremiske opløste stof indoxylsulfat inducerer oxidativ stress i endotelceller. J. Thromb. Haemost. 2007, 5, 1302-1308. [CrossRef]

42. Yang, K.; Nie, L.; Huang, Y.; Zhang, J.; Xiao, T.; Guan, X.; Zhao, J. Forbedring af uremisk toksin indoxylsulfat-induceret endotelcelledysfunktion af Klotho-protein. Toxicol. Lett. 2012, 215, 77-83. [CrossRef] [PubMed]

43. Li, S.; Xie, Y.; Yang, B.; Huang, S.; Zhang, Y.; Jia, Z.; Ding, G.; Zhang, A. MicroRNA-214 målretter mod COX-2 for at antagonisere indoxylsulfat (IS)-induceret endotelcelleapoptose. Apoptose 2019, 25, 92-104. [CrossRef] [PubMed]

44. El-Gamal, D.; Holzer, M.; Gauster, M.; Schicho, R.; Binder, V.; Konya, V.; Wadsack, C.; Schuligoi, R.; Heinemann, A.; Marsche, G. Cyanate er en ny inducer af endothelial ICAM-1 udtryk. Antioxid. Redox signal. 2012, 16, 129-137. [CrossRef]

45. El-Gamal, D.; Rao, SP; Holzer, M.; Hallström, S.; Haybaeck, J.; Gauster, M.; Wadsack, C.; Kozina, A.; Frank, S.; Schicho, R.; et al. Urinstofnedbrydningsproduktet cyanat fremmer endothelial dysfunktion. Nyre Int. 2014, 86, 923-931. [CrossRef]

46. ​​Ambrosch, A.; Müller, R.; Freytag, C.; Borgmann, S.; Kraus, J.; Dierkes, J.; Neumann, KH; König, W. Lipoproteiner i lille størrelse af underklasse B fra patienter med nyresygdom i slutstadiet øger effektivt tumornekrosefaktor- -inducerede adhæsive egenskaber i humane endotelceller. Er. J. Kidney Dis. 2002, 39, 972-984. [CrossRef]

47. Hellig, EW; Akhmedov, A.; Speer, T.; Camici, GG; Zewinger, S.; Bonetti, N.; Øl, JH; Lüscher, TF; Tanner, FC Carbamylerede lavdensitetslipoproteiner inducerer en protrombotisk tilstand via LOX-1 indvirkning på arteriel trombedannelse in vivo. J. Am. Saml. Cardiol. 2016, 68, 1664-1676. [CrossRef]

48. Apostolov, EO; Ray, D.; Alobuia, WM; Mikhailova, MV; Wang, X.; Basnakian, AG; Shah, SV Endonuklease G medierer endotelcelledød induceret af carbamyleret LDL. Er. J. Physiol. Circ. Physiol. 2011, 300, H1997–H2004. [CrossRef]

49. Wang, C.-C.; Lee, A.-S.; Liu, S.-H.; Chang, K.-C.; Shen, M.-Y.; Chang, C.-T. Spironolacton forbedrer endoteldysfunktion gennem hæmning af AGE/RAGE-aksen i en rottemodel med kronisk nyresvigt. BMC Nephrol. 2019, 20, 351. [CrossRef]

50. Linden, E.; Cai, W.; Han, JC; Xue, C.; Li, Z.; Winston, J.; Vlassara, H.; Uribarri, J. Endothelial dysfunktion hos patienter med kronisk nyresygdom Resultater fra Advanced Glycation End Products (AGE)-medieret hæmning af endothelial nitrogenoxidsyntase gennem RAGE-aktivering. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 691-698. [CrossRef] [PubMed]

51. Zhu, J.; Yang, K.; Jing, Y.; Du, R.; Zhu, Z.; Lu, L.; Zhang, R. Virkningerne af lavdosis Nepsilon-(carboxymethyl)lysin (CML) og Nepsilon-(carboxyethyl)lysin (CEL), to vigtigste glycation-frie addukter, der betragtes som potentielle uremiske toksiner, på endotelstamcellefunktionen. Cardiovasc. Diabetol. 2012, 11, 90. [CrossRef] [PubMed]

52. Jing, YJ; Ni, JW; Ding, FH; Fang, YH; Wang, XQ; Wang, HB; Chen, XN; Chen, N.; Zhan, WW; Lu, L.; et al. p-Cresylsulfat er forbundet med carotis arteriosclerose hos hæmodialysepatienter og fremmer atherogenese hos apoE–/– mus. Nyre Int. 2016, 89, 439-449. [CrossRef]

53. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Enoki, Y.; Ishima, Y.; Kadowaki, D.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Tanaka, M.; Matsushita, K.; Mori, Y.; et al. p-Cresylsulfat, et uremisk toksin, forårsager vaskulære endotel- og glatmuskelcelleskader ved at inducere oxidativt stress. Pharmacol. Res. Perspektiv. 2014, 3, e00092. [CrossRef]

54. Meijers, BKI; Van Kerckhoven, S.; Verbeke, K.; Dehaen, W.; Vanrenterghem, Y.; Hoylaerts, MF; Evenepoel, P. Det uremiske retentionsopløste p-Cresylsulfat og markører for endotelskade. Er. J. Kidney Dis. 2009, 54, 891-901. [CrossRef]

55. Peng, A.; Wu, T.; Zeng, C.; Rakheja, D.; Zhu, J.; Endnu.; Hutcheson, J.; Vaziri, ND; Liu, Z.; Mohan, C.; et al. Bivirkninger af simuleret hyper- og hypofosfatæmi på endotelcellefunktion og levedygtighed. PLoS ONE 2011, 6, e23268. [CrossRef] [PubMed]

56. Hsu, Y.-J.; Hsu, S.-C.; Huang, S.-M.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Shih, C.-C.; Lin, C.-Y. Hyperphosphatæmi inducerer beskyttende autofagi i endotelceller gennem hæmning af Akt/mTOR-signalering. J. Vasc. Surg. 2014, 62, 210–221.e2. [CrossRef]

57. Abbasian, N.; Burton, J.; Herbert, K.; Tregunna, B.-E.; Brown, JR; Ghaderi-Najafabadi, M.; Brunskill, NJ; Goodall, A.; Bevington, A. Hyperphosphatæmi, phosphoproteinphosphatases og mikropartikelfrigivelse i vaskulære endotelceller. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2152-2162. [CrossRef] [PubMed]

58. Guo, W.; Diao, Z.; Liu, W. Asymmetrisk dimethylarginin nedregulerer sarco/endoplasmatisk reticulum calcium-ATPase 3 og inducerer endoplasmatisk reticulum stress i humane navlevene endotelceller. Mol. Med. Rep. 2017, 16, 7541-7547. [CrossRef] [PubMed]

59. Zhang, Y.; Hong, Q.; Huang, Z.; Xue, P.; Lv, Y.; Fu, B.; Chen, X.; Wu, D. ALDR Forstærket endotelskade ved hyperurikæmi screenet ved hjælp af SILAC. Celle. Physiol. Biochem. 2014, 33, 479-490. [CrossRef]

60. Li, P.; Zhang, L.; Zhang, M.; Zhou, C.; Lin, N. Urinsyre øger PKC-afhængig eNOS-phosphorylering og medierer cellulær ER-stress: En mekanisme for urinsyre-induceret endoteldysfunktion. Int. J. Mol. Med. 2016, 37, 989-997. [CrossRef] [PubMed]

61. Komori, H.; Yamada, K.; Tamai, I. Hyperurikæmi øger intracellulær uratakkumulering via nedregulering af celleoverflade-BCRP/ABCG2-ekspression i vaskulære endotelceller. Biochim. Biofys. Acta (BBA)-Biomembr. 2018, 1860, 973-980. [CrossRef]

62. Pawlak, K.; Kowalewska, A.; Mysliwiec, M.; Pawlak, D. 3-hydroxyanthranilsyre er uafhængigt forbundet med monocyt kemoattraktant protein-1 (CCL2) og makrofag-inflammatorisk protein-1 beta (CCL4) hos patienter med kronisk nyresygdom. Clin. Biochem. 2010, 43, 1101-1106. [CrossRef]

63. Frericks, M.; Meissner, M.; Esser, C. Microarray-analyse af AHR-systemet: Vævsspecifik fleksibilitet i signal- og målgener. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007, 220, 320-332. [CrossRef]

64. Stockinger, B.; Di Meglio, P.; Gialitakis, M.; Duarte, JH Aryl-carbonhydridreceptoren: Multitasking i immunsystemet. Annu. Rev. Immunol. 2014, 32, 403-432. [CrossRef] [PubMed]

65. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Matsumura, F. Aktivering af inflammatoriske mediatorer og potentielle rolle for Ah-receptorligander i skumcelledannelse. Cardiovasc. Toxicol. 2004, 4, 363-374. [CrossRef]

66. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Wong, P.; Kuzmicky, P.; Kado, N.; Matsumura, F. Induktion af proinflammatoriske cytokiner og C-reaktivt protein i human makrofagcellelinje U937 udsat for luftforureningspartikler. Environ. Sundhedsperspektiv. 2005, 113, 1536-1541. [CrossRef] [PubMed]

67. Wu, D.; Nishimura, N.; Kuo, V.; Fiehn, O.; Shahbaz, S.; Van Winkle, L.; Matsumura, F.; Vogel, CFA Aktivering af aryl-carbonhydridreceptor inducerer vaskulær inflammation og fremmer åreforkalkning i apolipoprotein E–/– mus. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2011, 31, 1260-1267. [CrossRef]

68. Wakamatsu, T.; Yamamoto, S.; Ito, T.; Sato, Y.; Matsuo, K.; Takahashi, Y.; Kaneko, Y.; Goto, S.; Kazama, JJ; Gejyo, F.; et al. Indoxylsulfat fremmer produktion af makrofag IL-1 ved at aktivere arylcarbonhydridreceptor/NF-κ/MAPK-kaskader, men NLRP3-inflammasomet blev ikke aktiveret. Toxins 2018, 10, 124. [CrossRef] [PubMed]

69. Kim, HY; Yoo, TH; Cho, JY; Kim, HC; Lee, WW Indoxylsulfat-induceret TNF-alfa reguleres af krydstale mellem aryl-carbonhydridreceptoren, NF-kappa B og SOCS2 i humane makrofager. FASEB J. 2019, 33, 10844-10858. [CrossRef] [PubMed]

70. Dou, L.; Sallée, M.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Gondouin, B.; Jourde-Chiche, N.; Fallague, K.; Brunet, P.; Calaf, R.; Dussol, B.; et al. Den kardiovaskulære effekt af uremisk opløst stof indol-3 eddikesyre. J. Am. Soc. Nephrol. 2014, 26, 876-887. [CrossRef]

71. Brito, JSD; Borges, NA; Anjos, JSD; Nakao, LS; Stockler-Pinto, MB; Paiva, BR; Cardoso-Weide, LDC; Cardozo, LFMDF; Mafra, D. Aryl kulbrintereceptor og uræmiske toksiner fra tarmmikrobiotaen hos patienter med kronisk nyresygdom: Er der et forhold mellem dem? Biokemi 2019, 58, 2054-2060. [CrossRef]

72. Shah, SV; Shukla, AM; Bose, C.; Basnakian, AG; Rajapurkar, M. Nylige fremskridt med hensyn til at forstå patogenesen af ​​aterosklerose hos CKD-patienter. J. Ren. Nutr. 2015, 25, 205-208. [CrossRef] [PubMed]

73. Lin, C.-Y.; Hsu, S.-C.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Huang, S.-M.; Shih, C.-C.; Hsu, Y.-J. Forbedret ekspression af glucosetransporter-1 i vaskulære glatte muskelceller via Akt/tuberøs sklerosekompleks-underenhed 2 (TSC2)/pattedyrmål for rapamycin (mTOR)/ribosomal S6-proteinkinase (S6K)-vej i eksperimentel nyresvigt. J. Vasc. Surg. 2013, 57, 475-485. [CrossRef] [PubMed]

74. Bell, J.; Lee, J.; Lee, H.; Sadler, P.; Wilkie, D.; Woodham, R. Kernemagnetisk resonansundersøgelser af blodplasma og urin fra forsøgspersoner med kronisk nyresvigt: Identifikation af trimethylamin-N-oxid. Biochim. Biofys. Acta (BBA)-Mol. Basis Dis. 1991, 1096, 101-107. [CrossRef]

75. Blackmore, DJ; Ældste, WJ; Bowden, CH Urinstoffordeling ved nyresvigt. J. Clin. Pathol. 1963, 16, 235-243. [CrossRef]

76. Wang, Z.; Nicholls, S.; Rodriguez, ER; Kummu, O.; Hörkkö, S.; Barnard, JW; Reynolds, WF; Topol, E.; DiDonato, JA; Hazen, SL Proteincarbamylering forbinder inflammation, rygning, uræmi og aterogenese. Nat. Med. 2007, 13, 1176-1184. [CrossRef] [PubMed]

77. Arlandson, M.; Decker, T.; Roongta, VA; Bonilla, L.; Mayo, KH; MacPherson, JC; Hazen, SL; Slungaard, A. Eosinophil peroxidase oxidation af thiocyanat. Karakterisering af større reaktionsprodukter og et potentielt sulfhydryl-målrettet cytotoksicitetssystem. J. Biol. Chem. 2001, 276, 215-224. [CrossRef]

78. Baldus, S.; Eiserich, JP; Mani, A.; Castro, L.; Figueroa, M.; Chumley, P.; Ma, W.; Tousson, A.; Hvid, CR; Bullard, DC; et al. Endoteltranscytose af myeloperoxidase giver specificitet til vaskulære ECM-proteiner som mål for tyrosinnitrering. J. Clin. Undersøg. 2001, 108, 1759-1770. [CrossRef] [PubMed]

79. Kalim, S.; Karumanchi, SA; Thadhani, RI; Berg, AH Proteincarbamylering ved nyresygdom: Patogenese og kliniske implikationer. Er. J. Kidney Dis. Af. J. Natl. Nyre fundet. 2014, 64, 793-803. [CrossRef]

80. Apostolov, EO; Ray, D.; Savenka, AV; Shah, SV; Basnakian, AG Kronisk uræmi stimulerer LDL-carbamylering og åreforkalkning. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 1852-1857. [CrossRef]

81. Apostolov, EO; Shah, SV; Ray, D.; Basnakian, AG Scavenger-receptorer af endotelceller medierer optagelsen og cellulære proatherogene virkninger af carbamyleret LDL. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2009, 29, 1622-1630. [CrossRef]

82. Basnakian, AG; Shah, SV; Okay, E.; Altunel, E.; Apostolov, EO Carbamyleret LDL. Adv. Clin. Chem. 2010, 51, 25-52. [PubMed]

83. Gonen, B.; Goldberg, AP; Harter, HR; Schonfeld, G. Unormale celleinteraktive egenskaber af lavdensitetslipoproteiner isoleret fra patienter med kronisk nyresvigt. Metabolisme 1985, 34, 10-14. [CrossRef]

84. Hörkkö, S.; Huttunen, K.; Kervinen, K.; Kesäniemi, YA Nedsat clearance af uræmisk og mildt carbamyleret lavdensitetslipoprotein. Eur. J. Clin. Undersøg. 1994, 24, 105-113. [CrossRef]

85. Ok, E.; Basnakian, AG; Apostolov, EO; Barri, YM; Shah, SV Carbamyleret lavdensitetslipoprotein inducerer død af endotelceller: Et link til aterosklerose hos patienter med nyresygdom. Nyre Int. 2005, 68, 173-178. [CrossRef]

86. Chu, M.; Wang, AYM; Chan, IHS; Chui, SH; Lam, CWK Serum småtætte LDL-abnormiteter hos patienter med kronisk nyresygdom. Br. J. Biomed. Sci. 2012, 69, 99-102. [CrossRef]

87. Tao, J.-L.; Ruan, X.-Z.; Li, H.; Li, X.-M.; Moorhead, JF; Varghese, Z. Endoplasmatisk retikulumstress er involveret i acetyleret low-density lipoprotein-induceret apoptose i THP-1-differentierede makrofager. Hage. Med. J. 2009, 122, 1794-1799.

88. Miyata, T.; Strihou, CVYD; Kurokawa, K.; Baynes, JW Ændringer i ikke-enzymatisk biokemi i uræmi: Oprindelse og betydning af "carbonyl stress" i langsigtede uremiske komplikationer. Nyre Int. 1999, 55, 389-399. [CrossRef]

89. Peppa, M.; Uribarri, J.; Cai, W.; Lu, M.; Vlassara, H. Glycoxidation og inflammation hos patienter med nyresvigt. Er. J. Kidney Dis. 2004, 43, 690-695. [CrossRef]

90. Martinez, AW; Recht, NS; Hostetter, TH; Meyer, TW Fjernelse af P-Cresol Sulfate ved hæmodialyse. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 3430-3436. [CrossRef]

91. Meijers, B.; Bammens, B.; De Moor, B.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. Fri p-cresol er forbundet med hjertekarsygdomme hos hæmodialysepatienter. Nyre Int. 2008, 73, 1174-1180. [CrossRef]

92. Watanabe, H.; Sakaguchi, Y.; Sugimoto, R.; Kaneko, K.-I.; Iwata, H.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Ishima, Y.; Otagiri, M.; Maruyama, T. Humane organiske aniontransportører fungerer som en højkapacitetstransportør for p-cresylsulfat, et uremisk toksin. Clin. Exp. Nephrol. 2013, 18, 814-820. [CrossRef]

93. Giachelli, CM; Speer, MIN; Li, X.; Rajachar, RM; Yang, H. Regulering af vaskulær forkalkning: Roller af fosfat og osteopontin. Circ. Res. 2005, 96, 717-722. [CrossRef]

94. Mizobuchi, M.; Towler, D.; Slatopolsky, E. Vascular Calcification: Dræberen af ​​patienter med kronisk nyresygdom. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 1453-1464. [CrossRef] [PubMed]

95. Martínez-Moreno, JM; Muñoz-Castañeda, JR; Herencia, C.; De Oca, AM; Estepa, JC; Canalejo, R.; Rodríguez-Ortiz, ME; Martinez, PP; Aguilera-Tejero, E.; Canalejo, A.; et al. I vaskulære glatte muskelceller forhindrer paricalcitol fosfatinduceret Wnt/-catenin-aktivering. Er. J. Physiol. Physiol. 2012, 303, F1136-F1144. [CrossRef] [PubMed]

96. Martínez-Moreno, JM; Herencia, C.; de Oca, AM; Díaz-Tocados, JM; Vergara, N.; Gómez-Luna, MJ; López-Argüello, SD; Camargo, A.; Peralbo-Santaella, E.; Rodríguez-Ortiz, ME; et al. Højt fosfat inducerer en pro-inflammatorisk respons af vaskulære glatte muskelceller og modulering af vitamin D-derivater. Clin. Sci. 2017, 131, 1449-1463. [CrossRef]

97. Konya, H.; Miuchi, M.; Satani, K.; Matsutani, S.; Yano, Y.; Tsunoda, T.; Ikawa, T.; Matsuo, T.; Ochi, F.; Kusunoki, Y.; et al. Asymmetrisk dimethylarginin, en biomarkør for kardiovaskulære komplikationer ved diabetes mellitus. World J. Exp. Med. 2015, 5, 110-119. [CrossRef]

98. Böger, RH; Maas, R.; Schulze, F.; Schwedhelm, E. Asymmetrisk dimethylarginin (ADMA) som en prospektiv markør for kardiovaskulær sygdom og dødelighed - En opdatering om patientpopulationer med en bred vifte af kardiovaskulær risiko. Pharmacol. Res. 2009, 60, 481-487. [CrossRef]

99. Woehlbier, U.; Hetz, C. Modulering af stressreaktioner af UProsome: Et spørgsmål om liv og død. Trends Biochem. Sci. 2011, 36, 329-337. [CrossRef]

100. Walter, P.; Ron, D. The Unfolded Protein Response: From Stress Pathway to Homeostatic Regulation. Science 2011, 334, 1081-1086. [CrossRef]

101. Snauwaert, E.; Holvoet, E.; Van Biesen, W.; Raes, A.; Glorieux, G.; Walle, JV; Roels, S.; Vanholder, R.; Askiti, V.; Azukaitis, K.; et al. Koncentrationer af uræmiske toksiner er relateret til resterende nyrefunktion i den pædiatriske hæmodialysepopulation. Toxins 2019, 11, 235. [CrossRef] [PubMed]

102. Kanbay, M.; Segal, M.; Afsar, B.; Kang, D.-H.; Rodriguez-Iturbe, B.; Johnson, RJ Urinsyres rolle i patogenesen af ​​menneskelig kardiovaskulær sygdom. Hjerte 2013, 99, 759-766. [CrossRef] [PubMed]

103. Ryu, E.-S.; Kim, MJ; Shin, H.-S.; Jang, Y.-H.; Choi, HS; Jo, I.; Johnson, RJ; Kang, D.-H. Den urinsyre-inducerede fænotypiske overgang af renale tubulære celler som en ny mekanisme for kronisk nyresygdom. Er. J. Physiol. Ren. Physiol. 2013, 304, F471–F480. [CrossRef] [PubMed]

104. Sarnak, MJ; Levey, AS; Schoolwerth, AC; Coresh, J.; Culleton, B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Klag, MJ; et al. Nyresygdom som en risikofaktor for udvikling af hjerte-kar-sygdomme. Oplag 2003, 108, 2154–2169. [CrossRef] [PubMed]

105. Ortiz, PA; Covic, A.; Fliser, D.; Fouque, D.; Guldsmed, D.; Kanbay, M.; Mallamaci, F.; Massy, ​​ZA; Rossignol, P.; Vanholder, R.; et al. Epidemiologi, bidragydere til og kliniske forsøg af dødelighedsrisiko ved kronisk nyresvigt. Lancet 2014, 383, 1831-1843. [CrossRef]

106. Sallée, M.; Dou, L.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Brunet, P.; Burtey, S. Den arylcarbonhydridreceptoraktiverende effekt af uræmiske toksiner fra tryptophanmetabolisme: Et nyt koncept til at forstå kardiovaskulære komplikationer af kronisk nyresygdom. Toxins 2014, 6, 934-949. [CrossRef]

107. Malatino, LS; Stancanelli, B.; Cataliotti, A.; Villanueva, I.; Fatuzzo, PM; Rapisarda, FA; Leonardis, D.; Tripepi, G.; Mallamaci, F.; Zoccali, C. Cirkulerende E-selectin som en risikomarkør hos patienter med nyresygdom i slutstadiet. J. Intern. Med. 2007, 262, 479-487. [CrossRef]

108. Yi, T.; Wang, J.; Zhu, K.; Tang, Y.; Huang, S.; Shui, X.; Ding, Y.; Chen, C.; Lei, W. Aryl kulbrintereceptor: En ny spiller inden for patogenese og terapi ved hjerte-kar-sygdomme. BioMed Res. Int. 2018, 2018, 6058784. [CrossRef]

109. Zhu, K.; Meng, Q.; Zhang, Z.; Yi, T.; Hej.; Zheng, J.; Lei, W. Aryl carbonhydrid receptor pathway: Rolle, regulering og intervention i aterosklerose terapi (Review). Mol. Med. Rep. 2019, 20, 4763-4773. [CrossRef]

110. Reichert, S.; Triebert, U.; Santos, AN; Hofmann, B.; Schaller, H.-G.; Schlitt, A.; Schulz, S. Opløselig form for receptor for avancerede glykeringsslutprodukter og forekomst af nye kardiovaskulære hændelser blandt patienter med kardiovaskulær sygdom. Aterosklerose 2017, 266, 234-239. [CrossRef]

111. Uekita, H.; Ishibashi, T.; Shiomi, M.; Koyama, H.; Ohtsuka, S.; Yamamoto, H.; Yamagishi, S.; Inoue, H.; Itabe, H.; Sugimoto, K.; et al. Den integrerede rolle af receptoren for avancerede glycation slutprodukter (RAGE) i ikke-diabetisk aterosklerose. Fukushima J. Med. Sci. 2019, 65, 109-121. [CrossRef]

112. Jandeleit-Dahm, K.; Cooper, ME AGEs rolle i hjertekarsygdomme. Curr. Pharm. Des. 2008, 14, 979-986. [CrossRef]

113. Baaten, CC; Sternkopf, M.; Henning, T.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Blodpladefunktion i CKD: En systematisk gennemgang og meta-analyse. J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 32, 1583-1598. [CrossRef]

114. Silswal, N.; Touchberry, CD; Daniel, DR; McCarthy, DL; Zhang, S.; Andresen, J.; Stubbs, JR; Wacker, MJ FGF23 svækker direkte endotelafhængig vasorelaxation ved at øge superoxidniveauer og reducere nitrogenoxidbiotilgængelighed. Er. J. Physiol. Metab. 2014, 307, E426–E436. [CrossRef]

115. Seks, I.; Okazaki, H.; Gross, P.; Cagnard, J.; Boudot, C.; Maizel, J.; Drueke, TB; Massy, ​​ZA Direct, akutte virkninger af Klotho og FGF23 på vaskulær glat muskulatur og endotel. PLoS ONE 2014, 9, e93423.

116. Saito, Y.; Yamagishi, T.; Nakamuraa, T.; Ohyamaa, Y.; Aizawaa, H.; Sugaa, T.; Matsumuraab, Y.; Masudaab, H.; Kurabayashia, M.; Kuro-Ob, M.; et al. Klotho Protein Beskytter mod Endothelial Dysfunktion. Biochem. Biofys. Res. Commun. 1998, 248, 324-329. [CrossRef]

117. Nagai, R.; Saito, Y.; Ohyama, Y.; Aizawa, H.; Suga, T.; Nakamura, T.; Kurabayashi, M.; Kuro-o, M. Endothelial dysfunktion i Klotho-musen og nedregulering af klotho-genekspression i forskellige dyremodeller af vaskulære og metaboliske sygdomme. Celle. Mol. Life Sci. 2000, 57, 738-746. [CrossRef]

118. Shimada, T.; Takeshita, Y.; Murohara, T.; Sasaki, K.-I.; Egami, K.; Shintani, S.; Katsuda, Y.; Ikeda, H.; Nabeshima, Y.-I.; Imaizumi, T. Angiogenese og vaskulogenese er svækket hos klotho-musen i tidlig alder. Oplag 2004, 110, 1148–1155. [CrossRef] [PubMed]

119. Saito, Y.; Nakamura, T.; Ohyama, Y.; Suzuki, T.; Iida, A.; Shiraki-Iida, T.; Kuro-o, M.; Nabeshima, Y.-I.; Kurabayashi, M.; Nagai, R. In vivo, klotho genlevering beskytter mod endotel dysfunktion ved multiple risikofaktorsyndrom. Biochem. Biofys. Res. Commun. 2000, 276, 767-772. [CrossRef] [PubMed]

120. Maekawa, Y.; Ishikawa, K.; Yasuda, O.; Oguro, R.; Hanasaki, H.; Kida, I.; Takemura, Y.; Ohishi, M.; Katsuya, T.; Rakugi, H. Klotho undertrykker TNF-alfa-induceret ekspression af adhæsionsmolekyler i endotelet og dæmper NF-kappaB-aktivering. Endocrine 2009, 35, 341-346. [CrossRef] [PubMed]

121. Chen, C.; Wu, L.; Xie, C.; Zhao, X.; Mao, H.; Xing, C. Rollen af ​​AMP-aktiveret proteinkinase 1-medieret endoplasmatisk retikulumstress i at lindre den toksiske virkning af uremisk toksin indoxylsulfat på vaskulære endotelceller af Klotho. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1446-1455. [CrossRef] [PubMed]

122. Kusaba, T.; Okigaki, M.; Matui, A.; Murakami, M.; Ishikawa, K.; Kimura, T.; Sonomura, K.; Adachi, Y.; Shibuya, M.; Shirayama, T.; et al. Klotho er forbundet med VEGF-receptor-2 og den transiente receptorpotentiale kanoniske-1 Ca2 plus-kanal for at opretholde endotelintegritet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 19308–19313. [CrossRef] [PubMed]

123. Kang, JS; Søn, SS; Lee, J.-H.; Lee, SW; Jeong, AR; Lee, ES; Cha, S.-K.; Chung, CH Beskyttende virkninger af klotho på palmitatinduceret podocytskade ved diabetisk nefropati. PLoS ONE 2021, 16, e0250666.

124. Chen, J.; Zhang, X.; Zhang, H.; Liu, T.; Zhang, H.; Teng, J.; Ji, J.; Ding, X. Indoxylsulfat Forstærker hypermethyleringen af ​​Klotho og fremmer processen med vaskulær forkalkning ved kronisk nyresygdom. Int. J. Biol. Sci. 2016, 12, 1236-1246. [CrossRef]

125. Gajjala, PR; Fliser, D.; Speer, T.; Jankowski, V.; Jankowski, J. Nye rolle af post-translationelle modifikationer i kronisk nyresygdom og hjerte-kar-sygdom. Nephrol. Urskive. Transplantation. 2015, 30, 1814-1824. [CrossRef] [PubMed]

126. Saar-Kovrov, V.; Zidek, W.; Orth-Alampour, S.; Fliser, D.; Jankowski, V.; Biessen, EAL Reduktion af proteinbundne uræmiske toksiner i plasma hos patienter med kronisk nyresvigt: En systematisk gennemgang. J. Intern. Med. 2021, 290, 499-526. [CrossRef] [PubMed]

Eva Harlacher 1 , Julia Wollenhaupt 1 , Constance CFMJ Baaten 1,2 og Heidi Noels 1,2

1 Institut for Molekylær Kardiovaskulær Forskning, Universitetshospitalet Aachen, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen University, 52074 Aachen, Tyskland; evstraussfel@ukaachen.de (EH); jwirth@ukaachen.de (JW)

2 Institut for Biokemi, Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University, 6200 MD Maastricht, Holland