Immunitet i åreforkalkning: Fokus på T- og B-celler, del 1

Abstrakt:

Åreforkalkning er den væsentligste årsag til udviklingen af ​​hjerte-kar-sygdomme, som igen er en af ​​de førende årsager til dødelighed på verdensplan. Fra patogenesesynspunktet er åreforkalkning en ekstremt kompleks sygdom. Et stort udvalg af processer, såsom krænkelse af mitofagi, oxidativt stress, beskadigelse af endotelet og andre, er involveret i atherogenese; hovedkomponenterne i atherogenese anses dog for at være inflammation og ændringer i lipidmetabolismen.

I denne anmeldelse ønsker vi at fokusere på inflammation, og mere specifikt på de cellulære elementer af adaptiv immunitet, T- og B-celler. Det er kendt, at forskellige T-celler er bredt repræsenteret direkte i aterosklerotiske plaques, mens B-celler for eksempel kan findes i adventitia-laget. Naturligvis har sådanne udbredte og velundersøgte celler tiltrukket sig opmærksomhed som potentielle terapeutiske mål til behandling af aterosklerose. Forskellige tilgange er blevet udviklet og testet for deres effektivitet.

Forholdet mellem aterosklerotisk plak og immunitet manifesteres hovedsageligt i følgende to aspekter:

1. Effekt af immunrespons på plakdannelse: Dannelsen af ​​aterosklerotisk plak er en kompleks biologisk proces, hvor immunresponset spiller en vigtig rolle. Når det vaskulære endotel er beskadiget, vil immunceller (såsom monocytter og makrofager) i det perifere blod samles til det beskadigede område og mediere det inflammatoriske respons og plakdannelse gennem fagocytose og sekretion af cytokiner. Immunitetsniveauet i kroppens immunsystem er tæt forbundet med immuncellernes funktionelle tilstand. Personer med lav immunitet er tilbøjelige til inflammatoriske reaktioner og plakdannelse, mens personer med stærk immunitet er mindre tilbøjelige til denne situation.

2. Påvirkningen af ​​immunresponset efter plaksprængning: Når plakken brister, vil de indre stoffer blive frigivet, hvilket udløser kroppens immunrespons, hvilket forårsager betændelse og trombedannelse. Personer med stærkere immunitet har bedre cellulær immunitet og humoral immunitet, kan fjerne de frigjorte inflammatoriske faktorer og tromber hurtigere og reducere forekomsten af ​​vaskulær restenose og kardiovaskulære hændelser.

Derfor kan opretholdelse af god immunitet forebygge og behandle aterosklerotisk plak og relaterede hjerte-kar-sygdomme. Gode ​​levevaner, såsom en fornuftig kost, moderat motion, ikke at ryge, reducere stress osv., kan forbedre immuniteten. Derudover kan læger, afhængigt af individets immunstatus, også ordinere tilsvarende immunmodulerende lægemidler for at reducere inflammation og plakdannelse. Derfor skal vi i vores daglige liv forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten betydeligt. Cistanche er rig på en række antioxidantstoffer, såsom C-vitamin, carotenoider osv. Disse ingredienser kan opfange frie radikaler og reducere oxidativ stress. Stimulere og forbedre immunsystemets modstandskraft.

Klik cistanche deserticola supplement

Nøgleord:

åreforkalkning; CVD; immunitet; T-celler; B-celler.

1. Introduktion

Kardiovaskulær sygdom (CVD) er den mest udbredte dødsårsag. I 2013 døde 7,3 millioner mennesker på grund af CVD, hvilket ifølge verdensstatistikker er 31,5 procent af de samlede dødsfald [1]. For at opretholde det kardiovaskulære systems sundhed anbefales det at stoppe med at ryge, øge den fysiske aktivitet, kontrollere kropsmassen ved at vedtage en sund kost, overvåge blodtrykket og bevare normale niveauer af blodlipider og glykæmi [2].

Det vigtigste er således kosten, som kan give en god hjerte-kar-sundhedsstatus. Denne type diæt er relateret til et afbalanceret energiindtag. Dette involverer produktforbrug af fuldkornsfødevarer, bælgfrugter, skaldyr, fisk og en øget mængde grøntsager og frugter; det indebærer også et lavere forbrug af forarbejdede fødevarer, rødt kød, sukkerholdige fødevarer og drikkevarer og raffineret korn [3].

Aterosklerose er en kronisk systemisk inflammatorisk sygdom, der angriber arterievæggene på grund af en ændret inflammatorisk respons. Udviklingen af ​​åreforkalkning er ofte forårsaget af lipidmetabolismeforringelser [4]. Kolesterolrige lipoproteiner med apolipoprotein B er modtagelige for absorption og fusionerer ind i arteriernes subendotelmatrix. På grund af oxidation, enzymatisk og ikke-enzymatisk spaltning, samt aggregering, danner lipoproteinerne indeholdt i denne matrix pro-inflammatoriske partikler og udløser det overliggende endotel.

Derefter internaliserer de monocyt-afledte celler subendotelet og udløser immunresponset. Disse celler bliver til mononukleære fagocytter, som absorberer normale celler og ændrede lipoproteiner og derefter omdannes til kolesterolskumceller. Ved at forblive i plaque absorberer kolesterolskumcellerne lipider og stimulerer sygdommens progression og udvikler et kronisk inflammatorisk respons [5].

Skumceller betragtes som et kendetegn for åreforkalkning. På samme stadium, når de dannes, induceres en række komplekse inflammatoriske kaskader. Dette stimulerer udviklingen af ​​aterosklerotiske læsioner og fører til plaksprængning og relaterede kardiovaskulære hændelser.

Makrofager og monocytter er en del af det medfødte immunsystem, som spiller en væsentlig rolle i bevarelsen af ​​immunhomeostase ved at eliminere smitsomme stoffer og stimulere reparation af vævsskader. Ved åreforkalkning deltager disse celler i den kroniske inflammatoriske proces, som typisk forekommer inden for arterievæggen [6].

Adaptiv immunitet er en meget nøjagtig livslang immunrespons. Det er essentielt for at skelne fremmed- og selvantigener. De vigtigste cellulære elementer i adaptiv immunitet er T- og B-celler, som genkender antigener via en specifik T-cellereceptor (TCR) og B-cellereceptor (BCR).

Sættet af membran- og intracellulære markører ligger til grund for klassificeringen af ​​T-celler. De udtrykker eller δ TCR, CD3 og en af ​​coreceptorerne CD4 eller CD8. TCR-CD3-komplekset genkender antigener præsenteret i sammenhæng med større histokompatibilitetskompleksmolekyler (MHC eller humant leukocytantigen (HLA) hos mennesker) af en antigenpræsenterende celle.

B-celler klassificeres efter ekspressionen af ​​celleafstamningsmarkøren CD19, en række overflade- og intracellulære proteiner, deres særskilte B-cellereceptorer og deres produktion af antistoffer. B-celler kan også producere cytokiner og fungere som antigen-præsenterende celler. Antigen-præsenterende celler kan præsentere antigener til beslægtede naive CD4 plus og CD8 plus T-celler.

Blandt sådanne antigener er der selv- og ikke-selv-antigener, for eksempel HSP60 (varmechokprotein 60) og modificerede LDL-partikler. Ved at blive aktiveret prolifererer CD8 plus T-celler og differentierer til CD8 plus cytotoksiske T-lymfocytter (CTL), og CD4 plus T-celler prolifererer og differentierer til specialiserede effektor T-hjælper (Th) celler. Naive CD4 plus T-celler har potentialet til at differentiere til forskellige celleundersæt, såsom effektor-T-celler (T-hjælper 1 (Th1), Th2 og Th17) og regulatoriske T-celler (Treg). Antigentypen, T-cellereceptorsignalintensiteten og det lokale cytokinmiljø definerer de Th-undersæt, som T-cellerne kan differentiere i. Disse faktorer medierer Th-polarisering i aterosklerotiske læsioner [7]. Implikationen af ​​immunceller i atherogenese er kort opsummeret i figur 1.

Figur 1. Forskellige typer T-celler tiltrækkes til det aterosklerotiske læsionssted af kemokinerne frigivet af de aktiverede endotelceller. IFN (interferon-gamma) produceres af Th1-celler og har proatherogene egenskaber. Det hæmmer spredningen af ​​glatte muskelceller, nedsætter kollagenproduktionen og aktiverer makrofager. IL-4 (interleukin-4) produceres af Th2-celler og har ateroprotektive virkninger medieret af evnen til at hæmme Th1-celler. Granzyme B og perforin, som frigives af CD4 plus CD28nullT-celler, kan beskadige vaskulære vægceller. CD8 plus T-celler producerer proatherogent IFN eller forårsager en ateroprotektiv effekt via faldende makrofagindhold i plaque. Treg-celler frigiver TGF- (transformerende vækstfaktor), hvilket bidrager til Th1- og Th17-responshæmning, samt øger glatmuskelcelleproliferation. NK-T-celler er potentielt involveret i destabiliseringen af ​​aterosklerotiske plaques. Ingen nøjagtige roller for Th17 og δ T-celler, som er til stede i plak, er endnu blevet etableret.

2. T-celler

Undersøgelser udført i 1980'erne gav anledning til den antagelse, at adaptiv immunitet spiller en vigtig rolle i menneskelig åreforkalkning. Disse undersøgelser viste bred ekspression af MHC-II-molekylet forbundet med humant leukocytantigen D (HLA-DR) i humant atherom sammen med en mangfoldighed af CD3 plus T-celler [8]. Størstedelen af ​​de T-celler, der findes i humane aterosklerotiske plaques, viser en effektorhukommelsesfænotype. De fleste af dem viser et aktiveringstoken, og ca. 2/3 er CD4 plus T-hjælperceller (Th), der bærer T-cellereceptoren (TCR) [9].

Humane aterosklerotiske plaques indeholder også et væld af CD8 plus cytotoksiske T-celler. Blandt andet er de første celler, der ophobes i atherom, T-celler, som er forstærket med ustabile plaques. Da aterosklerotiske plaques har en tendens til at briste, kan dette føre til blodpropper, blodkarblokering og akutte kardiovaskulære hændelser [10]. Ved hjælp af monoklonal TCR, såsom HLA-DR plus og CD28null T-celler, blev det fundet, at aterosklerotiske læsioner hos patienter, som lider af akut koronarsyndrom (ACS), ikke kun udsættes for makrofaginfiltration, men også infiltreres af oligoklonale T-celler , der viser en konstant, antigen-drevet immunrespons og specifikke aktiverede undergrupper af T-celler [11].

Det er allerede blevet bemærket, at identifikation af de tilsvarende antigener, der genkendes af disse celler, forbliver det primære ubesvarede spørgsmål. Mens det plaque-inflammatoriske miljø kan rekruttere en normal heterogen polyklonal cellepopulation, reagerer de fleste af de T-celler, der er isoleret og klonet fra humane plaques, på oxideret lavdensitetslipoprotein (ox-LDL) eller andre antigener (dvs. antigene determinant af bakterien væg, på en HLA-DR-begrænset måde) [12]. Hos 78 procent af patienterne med akut myokardieinfarkt blev DNA fra orale viridian streptokokker fundet i deres blodpropper. Dette indikerer, at ved akut koronar syndrom er aktiveringen af ​​inflammatoriske veje ikke begrænset til koronar karskade og kan også være indeholdt i en trombe [13].

Et ret stort antal antigener kan påvises systematisk. Derfor forekommer effektor-T-celle-reaktioner i de fleste tilfælde i sekundære lymfoide organer såsom lymfeknuder og milt. Det antages generelt, at aktiverede T-celler cirkulerer i aterosklerotiske læsioner, hvor de formodede antigener aflejres. Denne hypotese bekræftes af identifikationen af ​​et forhøjet antal af kemokinreceptorer, der deltager i mobiliseringen af ​​T-celle plaques. Et sådant eksempel er tilstedeværelsen af ​​CCR5 og CXCR3 på overfladen af ​​CD4 plus T-celler hos patienter med CAD [14]. Det er bemærkelsesværdigt, at undertrykkelsen af ​​kemokinreceptorer (CCR5 og CXCR3), der deltager i rekrutteringen af ​​T-celler, der cirkulerer i den menneskelige plak, svækker udviklingen af ​​aterosklerotiske læsioner i dyremodeller [15]. Således karakteriseres atherogene T-celleresponser muligvis som systemiske. Dette er et argument for at studere T-celler både inde i plaque og systemisk ved at analysere profilen af ​​T-celler i perifert blod [11].

2.1. T-celler i plak

Aterosklerotiske plaques opbevarer masser af CD4 plus T-celler. Som reaktion på omfattende stimulering med antigen, co-stimulatorer og ejendommelige cytokiner adskiller T-celler distinkte effektorer eller Th-undergrupper, som er differentieret af de cytokiner, som de udskiller [16]. De vigtigste karakteristiske undergrupper af Th er (1) Th1, som udskiller interferon (IFN)-; (2) Th2, som udskiller IL-4, IL-5 og IL-13; og (3) Th17, som udskiller IL-17 og IL-22. Kronisk eller sekundær eksponering for antigenet, der præsenteres under åreforkalkning, forekommer normalt i en overvejende delmængde af Treg. Væsentlige argumenter peger på betydningen af ​​Th1 og IFN- i ateroskleroseudvikling og inflammation [17].

I humane aterosklerotiske læsioner vises de største tegn på aktivitet af Th1, som er den mest almindelige undertype af T-celler [18]. For eksempel udskiller de IFN-, TNF- og IL-2 [19]. Det er også vigtigt at bemærke, at disse celler udskiller IFN-, når de stimuleres af oxideret LDL og LDL. Det er blevet påvist, at IFN- genererer progressionen og øger aterosklerotisk læsionsresistens på forskellige måder, hvilket medfører ændringer i endotelfunktion, rekruttering af inflammatoriske celler i læsionen og intervention i eksporten af ​​kolesterol fra celler i læsionen [20]. Et af nøglecytokinerne i Th2-undergruppen, IL-4, undertrykker signifikant Th1-differentiering og følger IFN-sekretion, hvilket indikerer en potentiel beskyttende rolle mod aterosklerose. Imidlertid mangler der i øjeblikket definitive patologiske beviser hos mennesker [21]

En interaktion mellem varianter nær IL-5-genlocuset og koronararteriesygdom er blevet vist [22]. Dette giver os mulighed for at gætte Th2-undergruppens rolle i moduleringen af ​​CAD-udvikling og -promovering. En mulig neurobeskyttende effekt er blevet foreslået for IL -5 på grund af dens negative korrelation med tætheden af ​​carotis intima medium (IMT), en markør for subklinisk åreforkalkning [23]. Det antages, at undergrupper af Th17 er forbundet med åreforkalkning [24]. Deres rolle er dog ubekræftet. Undersøgelser har også vist, at udviklingen af ​​IL-17A forårsaget af beskadigede T-celler er forbundet med inflammation og plaque-destabilisering [25]. Hos mennesker er en undergruppe af CD28null CD4 plus T-celler forstørret mod en baggrund af inflammatorisk sygdom, cytomegalovirusinfektion og alderdom. Ved at producere antiinflammatoriske cytokiner, som inkluderer IFN-, demonstrerer disse celler cytotoksicitet [26].

Klonalt ekspanderede CD28null CD4 T-celler, som kan forårsage og forstærke inflammation, blev fundet i ustabile koronare plaques [27]. De fleste af disse celler identificerer unikt HSP60 og udtrykker medlemmer af TNF-receptorfamilien. Et sådant eksempel er OX40 (CD 131), som kan fungere som en alternativ co-stimulerende receptor [28]. Desuden er cellerne vist at være regulatoriske T-celler, som er stabile i forbindelse med in vitro-undertrykkelse [29]. De inkluderer også adskillige CD4 plus T-celleundersæt, der kan undertrykke immunitet og er essentielle i selvtolerance og protektion, på trods af autoimmunitet.

Omkring 1-5 procent af alle T-celler i aterosklerotiske læsioner er Tregs, hvilket er mindre end 25 procent af deres tilstedeværelse i andre kronisk betændte væv [30]. Resultaterne af nogle undersøgelser har vist et fald i mængden af ​​Tregs i ustabile plaques [31], hvilket indebærer en aterobeskyttende rolle, der udnytter deres anti-inflammatoriske funktion som en immunregulator. Andre undersøgelser giver et andet synspunkt, hvilket indikerer forhøjet Treg-indhold i læsioner [32]. Dette kan skyldes både en justering af den funktionelle tilstand af Tregs og dens kompenserende forhøjelse for at balancere niveauet af T-celleaktivitet i plaque.

Ifølge Klingenberg og kollegers nylige rapport blev der fundet en forhøjelse af mængden af ​​Tregs i koronararteriepropaspirat hos 16 patienter med ACS, i modsætning til cirkulerende Treg hos de samme patienter eller raske kontrolgrupper [33]. Bemærkelsesværdigt viste T-cellerne begrænset TCN-ekspression; således beviser disse data differentiel, antigen fangst af Tregs i tromben som et resultat af ACS [34].

Som regel er CD8 plus cytotoksiske T-celler i humane aterosklerotiske plaques ikke så almindelige som CD4 plus. Men i alvorlige læsioner kan de ikke omfatte mere end 50 procent af cellerne, hvilket indikerer en mulig rolle i plaque-inflammation og ustabilitet [35].

NK-T—Natural Killer T-celler—er en præcis undergruppe af T-celler, der udtrykker både de naturlige dræber- og T-cellemarkører. Stimulering af lipidantigener, som medieres via det MHC-I-lignende CD1d-molekyle, aktiverer NK-T; dette er af yderligere interesse i studiet af aterosklerose [36]. Cellerne, der er indeholdt i det humane atherom, udviser CD1- og NK-T-celler, hvilket indikerer den proatherogene rolle af denne undertype af T-celler [11].

For more information:1950477648nn@gamil.com