Immunhukommelse i aldring: Et bredt perspektiv, der dækker mikrobiota, hjerne, metabolisme og epigenetik 3

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Samspillet mellem stofskifte og immunhukommelse

Metabolisme og metabolisk inflammation er nøgleprocesser, der både påvirker og bliver påvirket af aldring. Metaboliske sygdomme som type 2-diabetes mellitus, hjerte-kar-sygdomme og fedme betragtes også som aldersrelaterede sygdomme. Disse tilstande er ledsaget af kronisk inflammation, kaldet metaflammation, som er drevet af overskud af næringsstoffer. Selvom udløserne kan variere, er mekanismerne bag metaflammation og inflammation ret ens.

Mitokondriel dysfunktion, ophobning af senescerende celler og cellulære rester og hyperaktivering af medfødte immunresponser, såsom inflammasom, bidrager til begge processer [120]. Derfor er det afgørende at forstå samspillet mellem cellulær aldring, metabolisme og inflammation i kronologisk aldring og aldersrelaterede stofskiftesygdomme for at vende dem tilbage.

T-celle metabolisme

Stillegående T-celler bruger hovedsageligt kataboliske processer, mens aktiverede celler er afhængige af anabolske processer for at understøtte proteinproduktion og proliferation. Celler skal aktivere en kritisk serin/threoninkinase, pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR), for at inducere anabolske veje [121]. Mens det driver vækst og spredning, opregulerer mTOR også glukosetransport og glykolyse.cistanche tubulosa dosering redditGlykolyse er en af ​​de vigtigste veje til at generere energi. Selvom det ikke er energetisk effektivt ——kun 2 adenosintrifosfat (ATP)-molekyler kan genereres fra ét glukosemolekyle — genererer det energi meget hurtigt, hvilket er nyttigt for aktive og prolifererende T-celler[122]. Bearbejdning af glukose giver ATP, NADH og pyruvat. Pyruvat omdannes derefter til laktat og eksporteres som mælkesyre i tilfælde af glykolyse eller på anden måde transporteres til mitokondrier til oxidativ phosphorylering (OXPHOS).

Klik venligst her for at vide mere

OXPHOS er en meget mere effektiv bioenergetisk vej, der producerer 36 ATP-molekyler fra hvert glucosemolekyle [123]. I dette tilfælde omdannes pyruvat til acetyl-CoA og går ind i tricarboxylsyrecyklussen (TCA-cyklus), som er koblet til elektrontransportkæden (TCA) gennem elektrondonorerne NADH og FADH2. TCA-cyklus kan genopbygges af aminosyrer og oxidation af fedtsyrer. Fedtsyreoxidation (FAO) bruges hovedsageligt af celler med lavt energibehov og spiller en afgørende rolle i CD8-hukommelse og CD4 plus Treg-udvikling [124]. Aktiverede T-celler opregulerer deres glutaminoptagelse og udfører glutaminolyse for at give -ketoglutarat, som kommer ind i TCA-cyklussen.

Derudover kan TCA-cyklusmetabolitter regulere immunfunktioner på andre måder end energiproduktion. For eksempel fungerer acetyl-CoA som den vigtigste cofaktor for histonacetylering [125]. I aktiverede T-celler er acetyl-CoA påkrævet til IFNy-produktion gennem histonacetylering [126]. Acetyl-CoA bidrager også til acetyleringen af ​​mitokondrielle proteiner[127], hvilket har enorme funktionelle konsekvenser for både medfødte og adaptive immunceller [128].

Stillegående naive T-celler opfylder deres energibehov med OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์IL-7 og TCR-signalering er afgørende for deres metaboliske regulering og overlevelse [130, 131]. Når T-celler aktiveres, opstår der et øjeblikkeligt behov for energi til effektorfunktioner og biomassegenerering. Cellerne opregulerer transportører som glucosetransporter 1(GLUT1) og engagerer sig i aerob glykolyse, hvilket fremmer cytokinproduktion gennem veje, såsom phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-AKT-mTOR-aksen og mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) signalering[132]. Den glykolytiske switch er påkrævet til effektorfunktionerne, f.eks. IFNy-produktion, men ikke afgørende for spredning[133]. OXPHOS kan også bruges til spredning og overlevelsesformål. Selvom aktiverede T-celler funktionelt er afhængige af glykolyse, er OXPHOS bestemt ikke uundværlig: når OXPHOS hæmmes med oligomycin, blokeres T-celleaktivering og -proliferation [133].

Selvom de er afhængige af OXPHOS og FAO i hviletilstand, skal hukommelses-T-celler reagere hurtigt og effektivt ved antigenmøde. Derfor kan de skifte til glykolyse hurtigere end naive T-celler[134]. Større mitokondriel masse og en stærk mitokondriel reserverespiratorisk kapacitet er blevet forbundet med denne bioenergetiske fordel [135, 136]. Derudover er mitokondriel fusion afgørende for udviklingen og funktionen af ​​hukommelses-T-celler [137].

Indvirkning af aldring på T-cellemetabolisme

Øget p38 MAPK-aktivitet er en af ​​karakteristikaene for senescent T-celler. Hæmning af p38 forbedrer telomeraseaktivitet, proliferation, autofagi og mitokondriel fitness på en mTOR-uafhængig måde[17]. MAPK-hæmning øger også T-celle- og antistofresponser hos influenzavaccinerede gamle mus [138].

Patienter med gain-of-function mutationer i PI3K har udtømte naive T-celler, men en ophobning af senes-cent effektorceller, ligesom hos ældre [139]. Hæmning af mTOR-aktivitet med rapamycinbehandling genopretter delvist den senescerende fænotype hos disse patienter. Derfor foreslås overaktiv PI3K/AKT/mTOR-signalering som en af ​​driverne til T-celle-ældning.

Ældre naive T-celler har højere mitokondriel masse, men interessant nok mindre mitokondriel respiratorisk kapacitet, muligvis på grund af transkriptionel nedregulering af respiratoriske kædegener [140]. Ydermere er enzymer af et-kulstof-metabolisme mangelfulde i gamle naive T-celler, og tilskud med formiat og glycin, ét-kulstof-metabolismemetabolitter, forbedrer celleoverlevelse og aktivering [14].

Autofagi er vigtig for generering af T-cellehukommelse, og induktion af autofagi af spermidin forbedrer CD8 plus T-celleresponser mod influenzavaccination hos gamle mus [142]. CD4 plus hukommelses-T-celler hos ældre viser opreguleret oxidativ fosforylering, produktion af reaktive oxygenarter (ROS) og fedtsyreoxidation [143].bioflavonoiderDe har også en højere ekspression af Sirtuin 1 (SIRT1), en NAD-afhængig deacetylase, sammenlignet med yngre celler. SIRT1 og AMPK, to vigtige næringsstofsansende molekyler og negative regulatorer af mTOR, påvirker hinanden positivt [144]. I modsætning til CD4 plus hukommelsesceller har aldringsassocieret terminalt differentieret hukommelse CD8 plus CD28-T-celler en høj glykolytisk kapacitet, som er forbundet med deres nedregulerede SIRTI-ekspression [145].

CD8 plus TEMRA-celler har en højere ekspression af glykolyse- og glutaminolyse-relaterede gener og en større ATP-pulje sammenlignet med naive og EM-celler[146]. På trods af opreguleret glykolytisk transkription i TEMRA-celler ligner basale glykolyseniveauer naive og EM-celler. Ligesom EM-celler kan TEMRA-celler hurtigt øge glykolyse og OXPHOS ved aktivering [146]. Med hensyn til funktion er TEMRA-celler i stand til cytotoksicitet og cytokinproduktion på trods af deres senescent tilstand og svækkede mitokondrielle funktion [17, 36].

Langvarig CMV-infektion, kendt for at fremme immunosenescens, ændrer også T-cellernes cellulære metabolisme, øger glukoseoptagelsen, fremmer glykolyse, omstrukturerer lipidfloder og forstyrrer kolesterolmetabolismen [147, 148]. Derudover kronisk inflammation på grund af livslang CMV infektion forstyrrer pancreas-celler og øger risikoen for type 2-diabetes hos ældre [149].

B-cellemetabolisme

De metaboliske veje, der regulerer T-celler, er også essentielle for B-celle-funktionen, selvom der ikke har været meget forskning i B-celle-metabolisme. Når en B-celle aktiveres ved antigengenkendelse af BCR- og T-cellehjælpen, aktiverer den PI3K/AKT/mTOR-signalering [150]. Ligesom aktiverede T-celler har aktiverede B-celler brug for hurtig energiproduktion for at øge biomassen og proliferere. Som et resultat stiger glucose- og glutaminoptagelsen sammen med iltforbrug, OXPHOS og mitokondriel ombygning [151]. OXPHOS og glutamin-fueling af TCA-cyklussen er blevet foreslået som de kritiske bioenergetiske veje for B-cellevækst og -funktion, mens glucose var uundværlig [152].

En undersøgelse viste, at aktiverede B-celler har flere mitokondrier, men tilsvarende mængder af mitokondrielt DNA, hvilket indikerer, at fission af naive B-celle mitokondrier med flere nukleoider, snarere end mitokondriel replikation, sker ved aktivering [152]. En anden undersøgelse foreslog, at mitokondriel ombygning og ROS-niveauer bestemmer skæbnen for aktiverede B-celler. Celler med øget mitokondriel masse og højere ROS-niveauer efter aktivering er bestemt til klasseskiftrekombination, hvorimod celler med nedsat mitokondriel masse gennemgår plasmacelledifferentiering[153].

Energibehovet for aktiverede B-celler i GC'er skifter ofte [154].hvor meget cistanche at tageI den hypoxiske lyszone forbruger celler mindre ilt og er mere glykolytiske.mTORC1 er ikke nødvendigt for reguleringen af ​​glykolysen her, men det er kritisk, sammen med c-Myc, for den positive udvælgelse af cellerne og migration til den mørke zone for spredning og somatisk hypermutation [155,156].

Cistanche kan anti-aging

Efter GC-modning, når en celle differentierer til hukommelses-B-celler, bliver den metaboliske tilstand mere rolig med dominerende OXPHOS. Imidlertid er hurtig reaktivering af mTORC1 og glykolyse mulig for senere differentiering til antistofproducerende plasmablaster [157]. Desuden har hukommelse B-celler høj basal autofagi, hvilket er afgørende for deres overlevelse indtil antigen møder [158,159].

GC'er udsender også langtidsholdbare plasmaceller, som kan producere tusindvis af antistoffer i sekundet. Dette er naturligvis meget energikrævende. mTORC1 er afgørende for plasmacellegenerering og antistofsyntese [160]. Plasmaceller har høje niveauer af glucoseoptagelse, men det meste af glucosen bruges til proteinglykosylering [161]. Alligevel blev overlevelse og antistofproduktion af plasmaceller svækket, når glucosetransportøren Glute blev slettet [162]. Også mitokondriel import af pyruvat, leveret af glykolyse, er kritisk for den langsigtede vedligeholdelse af plasmaceller [161].

Endelig er vævsresidente B1 B-celler mere aktive i glykolyse og OXPHOS end andre B-celler, de klassiske antistof-producerende celler og hukommelses-B-celler. Derudover er autofagi kritisk for mitokondriefunktionen og selvfornyelsen af ​​B1-celler [163].

Indvirkning af aldring på B-cellemetabolisme

Der er mindre litteratur om, hvordan B-cellemetabolisme reguleres og påvirkninger fungerer, når organismer ældes. En undersøgelse viste, at antistofudskillende B-celler fra ældre individer havde lavere SIRTI-ekspression, og højere SIRT1-niveauer var forbundet med bedre antistofrespons på flere influenzavirusstammer [164]. Også naive og aktiverede B-celler hos ældre havde lidt mindre glykolytisk kapacitet og en mere slående reduktion i OXPHOS. Hos mus havde ældste B-celler lignende glykolyse- og OXPHOS-hastigheder som deres unge modstykker, men kunne ikke yderligere forbedre OXPHOS efter stimulering[165] . Imidlertid var cellerne i stand til at opregulere glykolyse for at opfylde deres energibehov.

Leptin, et pro-inflammatorisk hormon, der udskilles af adipocytter, er højere i cirkulationen hos overvægtige personer [166]. Blandt ikke-overvægtige mennesker er leptinkoncentrationerne markant højere hos ældre [167]. Leptinoverflod i serumet er også positivt forbundet med skrøbelighed[168]. Efter eksponering for leptin udviser B-celler fra unge magre individer en lignende profil som B-celler fra ældre magre og unge overvægtige individer med hensyn til transkriptionsprofilen og antistofsekretion [167]. Leptin reducerer også influenzaspecifik antistofproduktion fra B-celler in vitro. Fedme er kendt for at forringe B-celleresponser på vaccination, og undersøgelser tyder på, at leptin kan være delvist ansvarlig for dette [169].

Derudover modulerer post-transkriptionel glykosylering af antistoffer deres funktion, og ændrede glykosyleringsmønstre er blevet forbundet med aldring [170,171]. 4-Galactosyltransferaseaktivitet stiger med alderen [172], hvilket ville have funktionelle konsekvenser, selvom det endnu er uudforsket.

Metabolisme i trænet immunitet

Metabolisk omprogrammering er en af ​​nøglemekanismerne bag trænet immunitet (også kendt som medfødt immunhukommelse) sammen med kromatin-ombygning. Faktisk kan metaboliske ændringer drive epigenetiske ændringer, da visse metabolitter, f.eks. acetyl-CoA, kan regulere epigenetiske enzymer[173]. Fumarat er et eksempel på TCA-metabolitter, der driver epigenetiske ændringer. Det kan inducere trænet immunitet alene, og dets akkumulering under denne proces inducerer trimethylering af histon 3 lysin 4 ved promotorerne af IL-6 og TNF [104]. Dette skyldes fumarat, der hæmmer aktiviteten af ​​lysin-specifik histon demethylase KDM5.

AKT/mTOR/HIFl-vejen er den mest kritiske vej til at inducere aerob glykolyse i -glucantrænede monocytter [174]. I modsætning til -glucan-induceret trænet immunitet opregulerer BCG ikke kun glykolyse, men også OXPHOS [175]. Glutaminolyse og kolesterolsyntese er andre afgørende metaboliske veje for -glucan-induceret trænet immunitet[104]. Afbrydelse af disse veje blokerer disse processer in vitro og in vivo.BCG inducerer også glutaminolyse, og glutamintilgængeligheden er vigtig for den trænede respons [175].

Syntesen af ​​kolesterol i sig selv er ikke afgørende for trænet immunitet, men snarere akkumuleringen af ​​det mellemliggende mevalonat. Blokering af mevalonatgenerering hæmmer trænet immunitet, mens mevalonat alene kan inducere trænet immunitet i monocytter gennem aktivering af insulinlignende vækstfaktor 1(IGF1)receptor og mTOR [176].hvad er en cistancheDesuden observeres ændringerne i glykolyse- og mevalonatveje ikke kun i monocytter, men også i HSPC'er [108].

oxLDL, en ikke-mikrobiel inducer af medfødt immunhukommelse, opregulerer både glykolyse og iltforbrug, og høj glucosetilgængelighed øger yderligere den trænede immunitetsrespons[103]. Tilsvarende er katekolamin-induceret trænet immunitet ledsaget af øget glykolyse og iltforbrug. Bemærk, at den særlige metaboliske omledning kan variere for forskellige inducere af medfødt immunhukommelse. For eksempel er stimulering med aldosteron ikke forbundet med forhøjet glykolyse eller OXPHOS, men er afhængig af fedtsyresyntese [177].

Indtil videre er trænede immunitetsresponser og associerede metaboliske tilstande ikke blevet karakteriseret i forbindelse med aldring. Flere igangværende storstilede undersøgelser af BCG-vaccination hos ældre vil dog snart kaste lys over virkningerne af BCG-induceret trænet immunitet på metabolismen af ​​gamle immunceller (NCT04537663, NCT04417335).

Epigenetiske ændringers rolle i immunhukommelsen

Epigenetiske ændringer omfatter histonmodifikationer og DNA-methylering, der regulerer den måde et gen fungerer på. Disse modifikationer er dynamiske og påvirker alle celler og væv gennem hele livet. Miljø og livsstil, såvel som aldring, kan føre til dramatiske epigenetiske ændringer. Til formålet med denne gennemgang vil vi fokusere på, hvordan aldersafhængige epigenetiske modifikationer ændrer medfødt og adaptiv immunhukommelse.

DNA-methylering i adaptiv immunitet

DNA-methylering er den mest udbredte epigenetiske modifikation, der forekommer ved at overføre en methylgruppe til cytosinets 5. kulstof [178]. DNA-methylering indikerer ikke altid en lavere genekspression; methylering i genpromotorer er imidlertid generelt forbundet med dårlig TF-binding og reduceret transkription[179]. Biologisk køn, genetisk baggrund, miljøfaktorer og alder påvirker DNA-methyleringsprofilen [180]. Blandt disse faktorer er aldersafhængig methylering meget velkarakteriseret. Bemærkelsesværdigt er der udviklet forskellige matematiske modeller til at forudsige den biologiske alder baseret på methyleringsniveauerne af visse CpG-steder fra forskellige væv eller celler [180-182].

Fremskreden alder er forbundet med et progressivt tab af methyleringsmærker på DNA [183], selvom unormale hypermethyleringsmønstre også observeres i nogle genpromotorer [184]. Ændringer i methyleringslandskabet er Tab af CD28 co-stimulerende protein i CD4 plus T-celler er et af de velkarakteriserede ældningsmærker, hvilket fører til nedsat T-celleaktivering og -differentiering. En sammenligning af methyleringsprofiler for CD28 plus og CD28"l T-celler afslørede 296 differentielt methylerede gener forbundet med dårlig TCR-signalering og cytotoksisk respons [194]. Ydermere var ekspressionen af ​​generne involveret i inflammasomaktivering højere i CD28nul T-celler, hvilket tyder på at disse celler har en højere præaktiveringstilstand. En anden undersøgelse rapporterede, at øget methylering på BACH2-locuset af CD4 plus T-cellerne i mellem- og aldersgrupperne resulterer i lavere BACH2-ekspression [195].BACH2 har en regulerende rolle i immunsystemet responser, modulering af CD4 plus T-celledifferentiering og styring af inflammation [196] Samlet set bidrager ændringer i DNA-methyleringsmønstrene til, at CD4 plus T-celler bliver mere inflammatoriske hos ældre.

Nogle få undersøgelser kaster lys over DNA-methyleringsprofilen af ​​B-celler under aktivering og sygdomme [197-200]; om B-celler er påvirket af aldersafhængige methyleringsændringer er dog endnu uvist.

Histonændringer i adaptiv immunitet

N-terminale histonhaler er mål for post-translationelle enzymatiske modifikationer, herunder acetylering, methylering, phosphorylering, ubiquitylering og sumoylering [201]; denne anmeldelse vil dog fokusere på methylering og acetylering, som er de mest velkarakteriserede ændringer, der regulerer histonstrukturen. Methylgrupper føjes til histonen af ​​histonmethyltransferaser og fjernes med histondemethylaser [202]. Trimethyleringen af ​​histon 3 lysin 4(H3K4me3), histon 3 lysin 36(H3K36) og histon 3 lysin 79(H3K79) er forbundet med åbne og aktivt transskriberede regioner [203]. På den anden side er monomethylering af histon 3 lysin 9(H3K9me), histon 3 lysin 27(H3K27me) og histon 4lysin 20(H4K20me) forbundet med lukkede og inaktive kromatinregioner. Ydermere er histonacetylering forbundet med løsnet kromatinstruktur og øget gentranskription [204]. Histonacetyltransferaser katalyserer lysinacetylering, hvorimod histondeacetylaser (HDAC'er) vender modifikationen [205]. Post-translationelle modifikationer af histoner påvirker ikke kun tilgængeligheden og transskriptionen af ​​gener, men modulerer også alternativ splejsning, DNA-replikation og reparation [206]. Histoner og epigenetiske mærker på histoner gennemgår overgange med aldring. HSC'er fra gamle mus har flere H3K4me3- og H3K27me3-toppe sammenlignet med unge HSC'er [186]. Derudover blev ekspression af FLT3, en af ​​regulatorerne af CLP'er, reduceret på grund af H3K27me3 i de gamle HSC'er, hvilket tyder på en sammenhæng mellem dårligt lymfoid differentieringspotentiale af HSC'er hos ældre. En omfattende undersøgelse udført på unge og gamle enæggede tvillinger viste, at kromatinmodifikationer under aldring er ikke-arvelige [207]. Desuden er histonmodifikationsprofiler til en vis grad homogene hos unge individer og heterogene blandt ældre forsøgspersoner. Heterogenitet i histonmodifikationer blev observeret mellem individer og også celletyper hos ældre.

Epigenetiske ændringer er en af ​​de underliggende årsager til de store defekter, der ses i CD8 plus T-celler hos ældre. Mere lukkede kromatinregioner observeres i enhancer- og promotorregionerne af generne relateret til T-cellesignalering hos ældre sammenlignet med de unge [208]. Ydermere er -7R, i hukommelsen CD8 plus T-celler, et af de øverste gener relateret til flere lukkede kromatin-toppe hos ældre. Da IL-7 sikrer homeostase og vedligeholdelse af T- og B-celler, kan dårlig IL-7-signalering hos ældre være en underliggende årsag til et svækket adaptivt immunrespons [209]. Desuden har naive CD8 plus-celler hos ældre lavere kromatintilgængelighed ved genpromotorerne forbundet med dårlig nuklear respiratorisk faktor 1 (NRF1)-binding[140]. I betragtning af NRF1's rolle i oxidativ phosphorylering kan nedsat kromatinaktivitet delvist forklare den forringede CD8 T-cellemetabolisme hos ældre [210]. Andre væsentlige resultater af undersøgelsen er, at åbne kromatinregioner er forbundet med en hukommelsescelleprofil, og tilgængeligheden af ​​promotorerne er formindsket hos ældre individer.

Som nævnt i DNA-methyleringsafsnittet observeres et aldersassocieret fald i BACH2-ekspression i CD4 plus T-celler. En anden mekanisme, der fører til lavere BACH2-gentransskription, skyldes Menin-mangel observeret i immunforældelse [211]. Menin inducerer BACH2-ekspression ved at binde til dets locus og opretholde histonacetylering. Nedsat binding af Menin til BACH2-locus og efterfølgende reduceret BACH2-ekspression bidrager til immunosenescens i CD4 plus T-celler. En undersøgelse, der undersøgte de epigenetiske ændringer i B-celle-forstadier i gamle og unge mus, associerede disse ændringer med genudtryk [212]. Det afslørede, at gamle præ-B-celler udviser et tab af H3K4me3 på promotorstedet for insulinreceptorsubstrat 1(IRSI), som er forbundet med lavere transkription. Da insulinsignalering er nødvendig for udviklingen af ​​B-celler i knoglemarven[213], kan nedsat insulinvækstfaktor(IGF)-signalering føre til defekter i B-celleudvikling.

Epigenetisk omprogrammering som et kendetegn for trænet immunitet

En distinkt epigenetisk profil regulerer trænede immunitetsreaktioner efter den første fornærmelse. Som et resultat af visse infektioner eller stimuleringer gennemgår primede celler en epigenetisk omprogrammering, der tillader dem at reagere stærkere på en heterolog infektion ved at lette transskriptionen af ​​gener relateret til inflammation og metabolisme [106].

H3K4me3 er det første karakteriserede epigenetiske mærke i monocytter efter -glucanbehandling [91]. Yderligere analyse afslørede, at H3K4me3-toppe er beriget på promotorstederne for TNF-, IL6-, IL18-, DESTINY- og MYD88-gener, hvilket indikerer, at gentranskriptioner er mere aktive i disse regioner. Derudover er øget H3K27ac et velkarakteriseret histonmærke i trænede celler, der fremmer glykolyse og aktivering af PI3K/AKT-veje[174, 214]. Udover berigelsen i H3K4me3 og H3K27ac blev der fundet nedsat H3K9me3 i promotorerne af gener relateret til cytokinproduktion og glykolyse[175]. Da H3K9me3 er et undertrykkende mærke, tyder reduceret trimethylering på tilstedeværelsen af ​​åbne kromatinregioner. Disse undersøgelser viser, at trænede immunitetsresponser moduleres af epigenetiske modifikationer, der letter forbedrede cytokinresponser og specifikke metaboliske ændringer. Trænede celler deler en fælles epigenetisk profil; dog kunne forskellige stimuli føre til mindre unikke epigenetiske ændringer.

Infektioner og visse stimulationer efterlader mærker på DNA-methyleringsprofilen, såvel som histoner, af medfødte immunceller [215]. Undersøgelser viser rollen af ​​DNA-methylering i anti-mycobakterie-respons efter BCG-vaccination, og skelner respondere fra ikke-respondere [216,217]. Responderere på BCG-vaccination var karakteriseret ved reduceret DNA-methylering ved promotorerne af inflammatoriske gener [216]. Hvorvidt DNA(de)methylering spiller en direkte rolle i udviklingen af ​​ikke-specifikke beskyttende responser, undersøges dog stadig.

Som hos voksne moduleres trænet immunitet af histonmodifikationer hos ældre. Giamarellos-Bourboulis og kolleger viste for nylig, at øget cytokinproduktion ved BCG-vaccination hos ældre blev ledsaget af acetylering af H3K27 ved promotorregionerne af TNF- og IL6-gener [113]. Imidlertid er yderligere undersøgelser berettiget til at sammenligne de epigenetiske forskelle efter medfødt immunhukommelsesudvikling mellem voksne og ældre individer og undersøge, hvordan aldring påvirker epigenetiske mærker i sammenhæng med trænet immunitet.

Tarmmikrobiota-modulerende immunhukommelse

Aldring forårsager ændringer i hele kroppen af ​​mennesker, og billioner af mikrober, der lever der, er ingen undtagelser. Sammensætningen og mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiota skifter dynamisk i spædbarnsalderen, forbliver relativt stabil i voksenalderen og begynder at falde med alderdommen [218].

Interaktioner mellem mikrobiota og det adaptive immunsystem

Tarmmikrobiotaen har væsentlige roller i at uddanne det adaptive immunsystem ved at inducere et vist niveau af immunrespons og finjustere inflammationen. For eksempel forbedrer og regulerer Bacteroides fragilis, en kommensal i tarmen, CD4 plus T-celledifferentiering til T-hjælper 1 (Th1) og Th2[219]. I nærvær af tarmbakterier og TGF bliver naive CD4 plus T-celler til Tregs, producerer IL-10 for at opretholde immunhomeostase. På den anden side inducerer Tregs- og Th17-celler i de lymfoide follikler i tarmen B-celleklasseskift, hvilket resulterer i IgA-sekretion [220,221]. Mikrobiota-associeret IgA-, IgM- og IgG-sekretion fra B-celler forekommer også via TLR-signalaktivering uden T-cellehjælp [22].

Det adaptive immunsystem kan begrænse den inflammatoriske respons mod kommensale tarmmikrober medieret af det medfødte immunsystem. IgA produceret af B-celler forklares som en del af bæredygtig vært-mikrobe-interaktion, der kontrollerer det inflammatoriske respons mod gavnlige mikroorganismer [223]. Desuden udtrykker intestinale Treg-celler TCR'er for intestinale antigener, såsom metaboliske produkter og kommensaler, mens andre Tregs i kroppen udtrykker TCR'er for selvantigener [224]. På denne måde undertrykker intestinale Tregs immunreaktioner mod intestinale antigener og spiller en immunregulerende funktion. rolle i maven.

Hvordan mikrobiota på slående vis former udviklingen af ​​det adaptive immunsystem, blev også påvist i bakteriefrie mus: manglen på mikrobielle arter i tarmen er karakteriseret ved defekter i sekundær lymfoid vævsudvikling [225] og lav IgA-produktion[226] og reduceret Th17 celler og Tregs [227]. Det skal bemærkes, at kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) produceret af mikrobielle arter i tarmen i høj grad bidrager til immunsystemets udvikling og respons [228].

En sund tarmmikrobiotasammensætning er vigtig for at beskytte individer mod sygdomme. Som et eksempel giver IL-10, der udskiller IgA plus plasmaceller og plasmablaster med oprindelse i tarmen, resistens over for eksperimentel autoimmun encephalomyelitis induceret i mus [229]. En anden undersøgelse rapporterede, at tarmmikrobiota beskytter mod luftvejsinfektioner induceret af S.pneumoniae og K. pneumoniae ved at inducere GM-CSF og IL-17A-sekretion [230].

Dysbiosens rolle i aldring

Forekomsten af ​​tarmdysbiose, ubalancen mellem mikrobielle arter, stiger med alderen og er forbundet med adskillige sundhedsproblemer [231]. Det er dog uklart, om cellulære og molekylære ændringer af immuncellerne under aldring påvirker sammensætningen og funktionen af ​​tarmmikrobiotaen, eller om aldersrelateret dysbiose udløser defekte immunresponser. Det er sandsynligt, at begge dele er sande samtidigt, men en bedre forståelse af tarmmikrobiota-immunsystemets interaktioner er nødvendig for at løse dette spørgsmål.

Efterhånden som individer ældes, erstattes et fald i visse gavnlige bakteriearter, såsom Bifidobacterium, af væksten af ​​patogene arter, dvs. Enterobacteriaceae [232]. Et fald i Firmicutes og en stigning i Proteobacteria er også rapporteret hos ældre mennesker [233]. Desuden er tarmdysbiose forbundet med adskillige aldersrelaterede sygdomme, herunder fedme [234], type 2 diabetes [235], Alzheimers sygdom [236] og øget forekomst af infektioner [237-239]. Risikoen for at udvikle cancer er også højere hos ældre på grund af dysbiose-associeret kronisk inflammation, svækket fagocytose af senescerende og sovende tumorceller og svækket aktivering af tumor-specifikke CD8 plus T-celler [240].

Dysbiose blev også foreslået at være en væsentlig årsag til forskellige aldersrelaterede patologier og for tidlig død hos ældre individer ved at udløse overskydende inflammation og adskillige komplikationer, herunder utæt tarm og nedsatte funktioner i mave-tarmkanalen [228]. I overensstemmelse hermed er en særlig sammensætning og mangfoldighed af mikrobielle arter korreleret med sundhed, fitness og øget overlevelse hos ældre [241,242]. En nylig undersøgelse afslørede, at raske ældre oplever en særlig drift i deres mikrobiotasammensætning, mens denne drift mangler hos de svage ældre [242]. Desuden korrelerer høj Bacteroides-overflod under aldring med nedsat overlevelsesrate i løbet af 4-års opfølgning. Et andet nyligt arbejde med 15 års opfølgning rapporterede, at Enterobacteriaceae-overflod var signifikant forbundet med dødsfald relateret til gastrointestinale og respiratoriske årsager hos ældre [243].

Dysbiose kan føre til defekter i tarmbarriereintegriteten, hvilket resulterer i translokation af bakteriearter til værtsvævene. Disse bakterier skaber inflammation gennem rekruttering af neutrofiler og differentierede Th17-celler [244]. For eksempel inducerer translokation af en gram-positiv pathobionts E. gallinarum, der er et resultat af defekter i tarmbarrieren, Th17-respons og autoantistofproduktion [245].

Akkermansia er en gavnlig kommensal vist at beskytte tarmbarrierens integritet [228] og forbedre antistof- og T-celleresponser [246]. Tab af Akkermansia er forbundet med insulinresistens hos ældre ikke-menneskelige primater og mus [247. Nedsat butyrat- og Akkermansia-overflod øger tarmlækage, hvilket igen øger pro-inflammatoriske reaktioner.

En menneskelig undersøgelse rapporterede på den anden side, at Akker-mani er mere udbredt hos ældre [248]. Desuden var Akkermansia signifikant korreleret med serum IgA og CD8 plus T-celler og negativt korreleret med CD4 plus T-celler hos ældre mennesker. Bacteroidetes, som er mindre udbredt hos ældre, var positivt korreleret med serum IgG-niveauer og CD4 plus T-celleoverflod i middelalderen. Som konklusion fremhæver denne undersøgelse forholdet mellem det adaptive immunsystem og tarmmikrobiotasammensætningen, selvom den direkte forbindelse mellem dem mangler.

Mikrobiota påvirker også sygdomsforløb og vaccinereaktioner hos ældre. Selvom den antivirale behandling af human immundefektvirus (HIV) er vellykket og øger patienternes forventede levetid, lider ældre HIV plus mennesker mere af følgesygdomme sammenlignet med HV-ældre. HIV plus ældre har færre CD4 plus T-celler og flere CD8 plus Tceller end HIV-individer ældre end 55[249]. Derudover er forekomsten af ​​Prevotella i tarmen signifikant højere hos individer med lave CD4 plus T-celler. Prevotella var tidligere forbundet med hjerte-kar-sygdomme [250], men hvordan det interagerer med immunsystemet er endnu ikke klart. Aldersafhængige ændringer i tarmmikrobiota vil sandsynligvis bidrage til dårlige immunresponser efter vaccinationer [251]. Nogle undersøgelser rapporterede, at probiotiske kosttilskud øger antistoftitrene efter influenzavaccinen hos ældre [252-255], hvorimod nogle få undersøgelser viste begrænset eller ingen effekt [87.256.257]. Variationer i resultaterne kan skyldes flere faktorer, herunder prøvestørrelsen, typen af ​​probiotika og leveringsvejen. Ikke desto mindre tyder undersøgelser stærkt på, at ubalancer i mikrobiota forårsager nedsat immunrespons, og at genoprette den sunde sammensætning kan være gavnlig for en bedre vaccinerespons hos ældre.

Medfødt immunhukommelsesinduktion af tarmmikrobiota

Som de adaptive immunceller interagerer medlemmer af det medfødte immunsystem tæt med tarmmikrobiotaen. Nogle få undersøgelser tyder på, at mikrobiota kunne regulere immunhukommelsesudviklingen ved at prime eller tolerere cellerne med mikrobielle antigener og SCFA'er. For eksempel virker -glucan, en svampecellevægskomponent, og BCG gennem henholdsvis Dectin-1- og NOD2-signalveje [91.100]. Da Dectin-1 og Nod-lignende receptorer (NLR'er) findes på forskellige celletyper i tarmene, inklusive ikke-immune celler, er det plausibelt at foreslå, at disse celler udvikler immunhukommelse på grund af deres eksponering for tarmmikrobiomet . Til støtte for dette argument blev peptidoglycan-fragmenter afledt af tarmmikrobiota vist at prime det medfødte immunsystem, hvilket fremmer drabskapaciteten af ​​neutrofiler [258].

Ydermere blev tarmmikrobiota vist at inducere myelopoiesis for at beskytte mus mod infektion [259], svarende til stigningen i antallet af myeloide progenitorer i knoglemarven hos mus efter trænet immunitetsinduktion ved -glucan-administration [108]. Andre mikrobiota-afledte komponenter, såsom lipopolysaccharid (LPS), flagellin og -glucan, kan også være i stand til at inducere trænet immunitet i tarmene, selvom dosis af stimuli er kritisk for immunhukommelse eller tolerancerespons [260]. Som nævnt før medieres trænet immunitet af omfattende metabolisk og epigenetisk programmering. Molekyler og metabolitter produceret af kommensale tarmmikrober og mikrober selv er i stand til at inducere sådanne ændringer i både medfødte og adaptive immunceller [261]. For eksempel, på trods af at det forårsager en stigning i den antimikrobielle aktivitet, har butyrat produceret af tarmmikrober virkninger modsat af trænet immunitet i makrofager, muligvis som følge af nedsat mTOR-aktivitet og hæmning af HDAC3 [262].

Det er vigtigt at bemærke, at ikke-immune celler, f.eks. fibroblaster [263], epitelceller [264] og intestinale stromale celler (ISC'er) [265] også er i stand til at danne immunhukommelse, hvilket viser øget respons efter sekundær infektion. Det blev vist, at ISC'er kunne fjerne infektionen hurtigere under en sekundær relateret eller ikke-relateret infektion, hvilket indikerer tilstedeværelsen af ​​immunhukommelse [266]. Derfor bidrager ikke-immune celler også til homeostasen mellem tarmmikrober og immunsystemet.

I betragtning af de stærke forbindelser mellem tarmmikrobiota og induktion af medfødt immunhukommelse, ville det være tænkeligt at antage, at trænet immunitetsrespons kunne blive dysreguleret af dysbiose hos ældre. Dårligt trænet immunitetsrespons kunne gøre ældre mere modtagelige for infektioner, mens en overstrømmende respons kan bidrage til sygdomspatogenese. Der er dog behov for mere forskning for at forstå, hvordan aldersrelaterede ændringer i mikrobiota påvirker den medfødte immunhukommelse.

Krydssnak mellem immunsystemet og hjernen

Aldring forårsager en stor del forringelse af centralnervesystemet (CNS) gennem DNA-skader, ophobning af affaldsprodukter, oxidativt stress, forstyrret energihomeostase og nedsat funktion [267]. Hjernen og resten af ​​CNS er ikke immunologisk isoleret, som engang troede: der er omfattende krydstale mellem immunsystemet og CNS. Hjernehomeostase og regenerering afhænger af et robust immunsystem [268]. Derfor bidrager forringelse af immunsystemet med høj alder til og eskalerer hjernealdring og neurodegenerative sygdomme.

I CNS-parenkymet er den residente immuncelletype mikroglia, som stammer fra primitive makrofag-stamceller i blommesækken tidligt i udviklingen [269]. Microglia er ekstremt vigtige for vedligeholdelsen af ​​en sund hjerne. De udfører immunovervågning, reagerer på infektioner, orkestrerer kommunikationen med det cirkulerende immunsystem, regulerer neuroner og andre celletyper i hjernen, fagocytterer celleaffald, fejlfoldede proteiner, giftige produkter og endda synapser [270]. Microglia ændres ved aldring og bidrager til aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme [271]. Deres fagocytiske kapacitet reduceres med alderen, og de bidrager til en tilstand af kronisk lavgradig inflammation. På grund af denne anmeldelses fokus på immunhukommelse, vil vi ikke gå i detaljer med mikro-glia og i stedet fokusere på rollen som adaptiv immunitet og trænet immunitet i forbindelse med hjernealdring.

Blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​forhindrer stort set infiltration af immunceller i hjernen. Imidlertid er visse immuncelletyper til stede i cerebrospinalvæsken (CSF) og blod-CSF-barrieren ved plexus choroideus (CP)[272]. CP, der er placeret i hjernens ventrikler, er et CSF-producerende epitelcelle-netværk med indlejrede kapillærer. T-celler er til stede i CP, og de regulerer handel med immunceller til CSF ved IFNy-afhængig aktivering af CP-epitel [273].

Immunceller bidrager til neuronal overlevelse og neurogenese under homeostase, ved skade eller under neurodegenerative tilstande [272]. Beskadigelse af CNS inducerer en beskyttende T-celle-respons, der forhindrer neuronalt tab [274]. CD4 plus lymfocytter spiller den mest fremtrædende rolle i denne "neurobeskyttende immunitet."

Neuroprotektiv T-celle immunitet

CP huser CD4 plus T-celler med en effektor-hukommelse fæno-type, der genkender CNS-specifikke selv-antigener [275]. Disse celler kan modtage signaler fra cirkulation gennem epitelet og CNS gennem CSF og orkestrere en integreret respons for at opretholde hjernens homeostase [276]. Astro-cytter, en celletype, der hjælper med at opretholde synapser og BBB, blandt forskellige andre funktioner, antager en neurobeskyttende fænotype og reducerer neuronal apoptose, når de dyrkes sammen med T-celler [277]. Under rygmarvsskade migrerer CNS-specifikke autoreaktive T-celler til skadestedet, hæmmer cystedannelsen og bidrager til bevarelsen af ​​axoner [278].

Hos T-celle-deficiente mus reduceres proliferationen af ​​progenitorceller, hvilket fører til lavere antal nye neuroner, mens neurogenese boostes i transgene mus med overskydende CNS-specifikke autoreaktive T-celler [268]. Supplement af det T-celle-afledte cytokin IFNy kan forbedre neurogenese hos gamle mus med Alzheimers sygdom [279]. CNS-specifikke T-celler er også kritiske for rumlig indlæring og hukommelse. Hos immundefekte mus er den rumlige hukommelse svækket, men kan genoprettes med rekonstituering af immunceller selv i gamle mus [280]. I modeller af motorneuronsygdommen amyotrofisk lateral sklerose (ALS) accelererer T-cellemangel sygdommen, mens rekonstitution fremmer neurobeskyttelse og forsinker sygdomsprogression [281-283]. Det skal dog bemærkes, at T-celler bidrager til døden af ​​dopaminerge neuroner i musemodeller af Parkinsons sygdom [284].

En mekanisme, hvorigennem T-celler forbedrer hjernevedligeholdelse, er reguleringen af ​​hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF). BDNF-signalering via tropomyosin-receptorkinase B(TrkB) spiller vidtrækkende roller, for eksempel i voksenneurogenese [285], hukommelsesdannelse , og genfinding [286.287], og er reguleret af anti-depressive behandlinger [288]. BDNF-niveauer er lavere i Tcell-deficiente mus [268]. BDNF er forbundet med depressiv adfærd og immunisering af mus med et myelin-afledt peptid, hvilket genererer CNS-specifik immunitet, genopretter BDNF-niveauer, forbedrer neurogenese og reducerer depressiv adfærd [289]. Desuden er den sunde stressrespons hos mus forbundet med handel med T-celler i hjernen og BDNF-niveauer. Angstlig adfærd forårsaget af stress reduceres også ved immunisering med et myelin-afledt peptid [290]. Bortset fra neuroner og mikroglia er T-celler selv vist at udskille BDNF [291].

Tregs er også vist at være beskyttende og forsinke sygdomsprogression i ALS ved at reducere mikroglial aktivering [292]. I modeller for Alzheimers sygdom forbedrer Treg-transplantation kognitive evner og reducerer amyloidplakker [293]. Desuden er et lavere Treg/Th17-forhold korreleret med mere alvorlig sygdom hos patienter med multipel sklerose, en invaliderende autoimmun sygdom, der påvirker neuroner [294].

Selvom et overeksuberant immunrespons ville forringe hjernens funktion, er en finjusteret T-celleimmunitet klart afgørende for sund hjernehomeostase og restitution fra skade. Enhver intervention rettet mod dette fænomen skal kontrolleres omhyggeligt for at undgå inflammatorisk skade; indsigten i adaptiv immunitets rolle i hjernens sundhed åbner dog nye veje til at modvirke hjerneskade eller aldersrelaterede neurodegenerative sygdomme.

Trænet immunitet i Microglia

Nylige undersøgelser tyder på, at medfødt immunhukommelse kan induceres i mikrogliaceller. En undersøgelse fandt epigenetisk omprogrammering i mikroglia til stede i mindst 6 måneder efter systemisk LPS-administration [295]. Interessant nok, mens en enkelt LPS-injektion inducerede en trænet fænotype i mikroglia, førte gentagen LPS-injektion til induktion af tolerance. Tilsvarende viste lavdosis TNF-administration sig også at inducere mikroglia-træning. I en musemodel af Alzheimers sygdom forværrede trænet immunitet sygdommen, mens tolerance lindrede den. En nylig undersøgelse bekræftede fundet af LPS-induceret træning og viste, at systemisk -glucan-administration også kunne inducere trænet immunitet i mikroglia [296]. Imidlertid blev den trænede fænotype af mikroglia kun observeret to dage efter primingen og var ikke længere til stede på dag 7, hvilket muligvis tyder på en mangel på vedvarende epigenetisk omprogrammering. Derfor er det umagen værd at undersøge styrken og vedholdenheden af ​​træning med forskellige doser og forskellige injektionsregimer.

Den aldrende hjerne

Mange hjernefunktioner forringes med aldring, og nogle begynder endda at falde efter det tredje årti af livet [297]. De nedsatte funktioner omfatter behandlingshastighed, problemløsning, flydende ræsonnement, perceptuelle evner, verbal flydende og arbejdshukommelse. Forringelserne hænger dog ikke nødvendigvis sammen med kronologisk alder. Det er snarere et resultat af øget vedligeholdelsesbehov gennem ophobning af skader og immunsystemets manglende evne til at overvåge hjernen for at imødekomme disse krav. Naturligvis bidrager aldring til både efterspørgslen og inhabiliteten af ​​immunsystemet gennem de mekanismer, der er diskuteret tidligere.

Ældre mikroglia udvikler en pro-inflammatorisk fænotype [298]. Efter en hovedskade eller infektion producerer de en overdreven mængde pro-inflammatoriske cytokiner i længere tid sammenlignet med en sund ung hjerne[299]. Denne inflammatoriske tilstand fører til hæmmet neurogenese [300, 301]. Et pro-inflammatorisk miljø hæmmer også modulatorer af langtidshukommelse såsom BDNF og aktivitetsafhængigt cytoskelet-associeret protein og forårsager hukommelsesdysfunktion [299]. Cirkulerende BDNF-niveauer falder med alderen hos mennesker, og hjerneniveauer er vist at falde i gnavermodeller [302], hvilket kan afspejle det aldersrelaterede fald i T-celleantal og funktion.

Aldring er også forbundet med øget rekruttering af effektorhukommelse CD8 plus T-celler til CP og meninges - membranerne, der dækker hjernen [303]. Disse celler blev vist at forringe mikroglial funktion under homeostase, men øge pro-inflammatorisk cytokinproduktion ved skade. Desuden er Treg-tal forhøjet hos ældre individer; dog er deres migrationskapacitet og funktion sandsynligvis svækket, da de ikke er i stand til at kontrollere neurodegeneration. For eksempel har Tregs af multipel sklerosepatienter den mindre immunsuppressive kapacitet og er ude af stand til at overleve i sklerotiske læsioner i hjernen [304].

I tilfælde af kronisk inflammation, mens medfødte immunceller typisk udviser tolerance, hvilket fører til lavere cytokinproduktion, opnår mikroglia en primet til at udvise en mere inflammatorisk fænotype, hvilket accelererer kognitivt fald [305]. Desuden observeres høje niveauer af cirkulerende TNFa i ældre organismer kan også forårsage skade ved at inducere trænet immunitet i mikroglia, som diskuteret ovenfor. Derfor er en velafbalanceret medfødt immunitet lige så vigtig for en sund vedligeholdelse af hjernen som adaptiv immunitet.

Bekæmpelse af immun aldring fra alle vinkler

Bestræbelser på at bremse eller vende aldring tilbage er langt fra sparsomme. De resultatmål, der vurderes af de fleste undersøgelser, er dog begrænsede i den forstand, at de ikke tilbyder mekanistisk indsigt eller fokuserer på specifikke processer. Alligevel forstyrrer nogle spændende indgreb, herunder kaloriebegrænsning, metformin og fysisk træning, aldring på flere niveauer, der omfatter immunitet, metabolisme, epigenetik, mikrobiota og nervesystemet (fig. 2). De følgende kapitler diskuterer

Fig.2 Lovende anti-aldringsinterventioner, der er rettet mod flere facetter af aldringsprocessen. Metformin forsinker stamcelleældning, forbedrer mitokondriel funktion, forhindrer telomerforkortelse, reverserer aldersrelaterede epigenetiske modifikationer og reducerer tarmlækage og dysbiose. Fysisk træning, selvom den påbegyndes sent i livet, forbedrer immuncelleantal og -funktioner, genopretter mitokondriel metabolisme, forhindrer cellulær alderdom, modvirker kognitiv tilbagegang og reducerer risikoen for neurodegenerative sygdomme. Resveratrol, tilgængelig i druer og rødvin, fungerer som en antioxidant, forlænger levetiden i forskellige modelorganismer, dæmper systemisk inflammation og bremser epigenetisk aldring. Kaloriebegrænsning med 20-40 procent øger levetiden og reducerer dødeligheden af ​​alle årsager hos ikke-menneskelige primater, forsinker epigenetisk aldring, genopretter tarmmikrobiota og bremser kognitiv tilbagegang. Cellulære mekanismer, der deles af disse behandlinger, inkluderer begrænsning af mTOR/AKT-aksen og aktivering af AMPK og SIRT1 på forskellige måder for at tackle aldringsproblemet og detaljere mekanismerne for de mest lovende anti-aging-behandlinger.

Metaboliske indgreb

I det meste af den menneskelige evolution var næringsstoffer knappe, og der krævedes en del fysisk aktivitet for at opnå dem. Således udviklede mennesker sig til at tilpasse sig disse forhold. Vores nuværende stillesiddende livsstil med en overflod af næringsstoffer foreslås at forårsage den høje forekomst af metaboliske sygdomme, såsom fedme, diabetes og hjerte-kar-sygdomme [306]. Ydermere er alder en risikofaktor for disse tilstande, som før nævnt, og immunosenescens har meget til fælles med metaboliske sygdomsprofiler. Derfor er fokus på metaboliske interventioner en fornuftig tilgang til at tackle aldring og stofskiftesygdomme samtidigt. Kaloriebegrænsning (CR) og motion, der bringer os tættere på de forfædres forhold, tager føringen i denne forskningslinje.

CR refererer til en reduktion af det samlede kalorieindtag med 20-40 procent. Fra gær til ikke-primater har CR gentagne gange vist sig at øge levetiden [307]. Hos rhesusaber reducerede CR fra ung voksen alder risikoen for dødelighed relateret til aldersrelaterede årsager med tre gange og dødelighed af alle årsager med 1.{ {6}}fold [308]. I en anden undersøgelse reducerede CR forekomsten af ​​diabetes, cancer og hjerte-kar-sygdomme, mens det også forsinkede sygdomsdebut [309]. En kontrasterende undersøgelse rapporterede ingen forbedring i overlevelse, selvom forekomsten af ​​kræft og diabetes var reduceret [310].

I et randomiseret kontrolleret forsøg med 218 ikke-overvægtige personer, reducerede en 2-årig CR-diæt de cirkulerende TNF-niveauer og reducerede markant kardiometaboliske risikomarkører, såsom kolesterol og triglycerider, uden nogen interventionsrelaterede bivirkninger [311]. Indtil videre er der ingen human undersøgelse, der rapporterer en signifikant effekt af CR på levetiden. Store og omfattende undersøgelser med genetisk forskelligartede populationer er nødvendige for at styrke løftet om CR hos mennesker.

Forskellige metaboliske påvirkninger af CR inkluderer nedregulering af mTOR og insulinsignalering og aktivering af SIRT1, som alle har brede implikationer på immuncellefunktionen [312]. CR er vist at forsinke T-celle-ældning hos rhesusaber [313]. Desuden blev CD4t og CD8 plus naive Tcell pools udvidet, og thymus output og T celle proliferation blev øget, men IFNy produktion af CD8 plus celler blev reduceret efter CR. Selvom reduktion af antallet af indtaget kalorier ser ud til at vende aldersinducerede metaboliske ændringer og forbedre sundhed og levetid, er det vigtigt at bemærke, at nogle få undersøgelser af gnavere rapporterede en svækket adaptiv respons og øget dødelighed mod influenza A og West Nile virus hos ældre dyr efter CR [314,315]. Et nyligt musestudie afslørede imidlertid beskyttende virkninger af CR mod M.tuberculosis-infektion. Denne effekt var relateret til metabolisk skift karakteriseret ved mTOR-hæmning, men øget glykolyse og reduceret FAO, sammen med

øget autofagi [316].mTOR-hæmmer rapamycin virkede synergistisk med CR og øgede yderligere autofagi, hvilket førte til mere effektiv hæmning af M. tuberculosis.

I lighed med CR lover træning at forstyrre immunosenescens. Regelmæssigt motionerende ældre kvinder havde bedre NK- og T-cellefunktioner sammenlignet med aldersmatchede stillesiddende kvinder [317]. Naive T-celleantal og thymus output var højere hos fysisk aktive ældre, svarende til unge voksne sammenlignet med stillesiddende [318]. De havde også lavere cirkulerende IL-6 og højere IL-7, hvilket er afgørende for T-celleudvikling. Aldrende CD8 plus T-celletal var imidlertid ikke forskellige mellem grupperne. Efter et 8-uges træningsprogram viste immunceller hos ældre voksne øget autofagi og nedreguleret NLRP3-inflammasom [319]. Motion forbedrede også mitofagi og mitokondriel biogenese i skeletmuskelceller og immunceller, hvilket genoprettede den cellulære metaboliske status svækket af aldring [320].

Bortset fra livsstilsinterventioner undersøges kemiske metaboliske regulatorer også for deres anti-aging potentiale. Metformin, sikkert brugt hos mennesker i mere end 60 år på grund af dets glukosesænkende effekt, dæmper aldersrelaterede kendetegn gennem en overflod af mekanismer. Disse omfatter aktivering af AMPK, inhibering af mTORCl, forbedret mitokondriel biogenese, nedregulering af insulin/IGF1-signalering og aktivering af SIRT1 [321]. Desuden forsinker met-formin stamcelleældning og reducerer telomerforkortning. Samlet set ser det ud til at virke på alle kendetegn ved aldring. Et stort klinisk forsøg med mere end 3000 personer i alderen 65-79 er i øjeblikket ved at blive planlagt for at vurdere metformins anti-aldringspotentiale (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, en anden mTOR-hæmmer, svækkede immunosenescens og forbedrede antistofreaktioner på influenzavaccination hos ældre [322]. Selvom de fleste undergrupper af immunceller ikke blev ændret i denne undersøgelse, blev T-celler positive for programmeret celledødsprotein 1 (PD-1), en markør for udmattelse, markant reduceret. En opfølgende undersøgelse med 264 ældre forsøgspersoner rapporterede opreguleret antiviral ekspression, forbedret respons på influenzavaccination og generelt færre infektioner [323]. SIRT1-aktivering er en anden tilgang til at tackle immunosenescens. Det er kendt for at forbedre B-celleproliferation og funktion og kan derfor hjælpe med at forbedre antistofresponser, der falder med alderen [324]. SIRT1 kan modulere metaboliske veje gennem protein- og histondeacetylering [325]. Mål for SIRTl inkluderer NF-KB, hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa (HIFLa) og FOXO-transkriptionsfaktorer. Desuden forstærker SIRT1-aktivering BCG-induceret trænet immunitetsrespons [326]. På trods af museundersøgelser med SIRT1-aktivatorer, der viser forsinkede aldersrelaterede fænotyper og øget levetid [327, 328], er der ingen beviser, der tyder på, at SIRTl er forbundet med lang levetid hos mennesker [329].

Resveratrol, en polyphenolforbindelse, der findes i rødvin, er en potent aktivator af SIRT1[330]. Det er også vist at aktivere AMPK, og derfor undertrykke mTOR-signalering[331]. Bortset fra in vitro-undersøgelser og inflammatoriske sygdomsmodeller, der viser resveratrols antioxidant- og anti-inflammatoriske aktivitet[332], afslører adskillige museundersøgelser dens antivirale kapacitet[333,334]. Med hensyn til levetid, rapporterede undersøgelser ikke en signifikant levetidsforlængelse af resveratrol i raske mus [327.335]. Hos mus, der blev fodret med en diæt med højt kalorieindhold, ændrede resveratrol imidlertid transkriptionsprofilen mod den for standardfodrede mus [336]. Det forbedrede også insulinfølsomheden og øgede overlevelsen. Lignende resultater blev observeret hos rhesusaber på en diæt med højt fedtindhold og højt sukkerindhold [337]. Tredive dages tilskud af overvægtige mænd med resveratrol inducerede metaboliske ændringer gennem AMPK-SIRT1-aksen og reducerede systemisk inflammation, glucose og triglyceridniveauer [338]. Imidlertid rapporterede en lignende undersøgelse ikke nogen gavnlige virkninger af resveratrol [339].

Samlet set er der meget lovende terapeutiske tilgange rettet mod metaboliske veje, der ligger til grund for immunosenescens og aldersassocierede metaboliske sygdomme. Der er dog behov for storstilede randomiserede kontrolforsøg på mennesker for at se, om disse spændende observationer hos ikke-menneskelige primater og mindre modelorganismer kan oversættes til menneskelig brug.

Strategier, der modulerer epigenetik

Epigenetiske indgreb er blevet anvendt til adskillige aldersrelaterede sygdomme, f.eks. cancer, diabetes og Alzheimers sygdom; dog er kun få undersøgelser specifikt rettet mod aldersafhængige ændringer i den epigenetiske struktur[340]. I stedet virker metaboliske indgreb, der anvendes til at standse immunogen, også ved at ændre det aldersassocierede epigenetiske landskab. Resveratrol, CR og metformin er tre lovende terapeutiske muligheder for at rekonfigurere aldersrelateret DNA-methylering og histonmodifikationer hos ældre.

En spændende undersøgelse afslørede, at regenerering af thymus resulterede i en 2.5- år yngre epigenetisk alder [341]. Deltagere mellem 51 og 65 år modtog en 1-årig behandling med rekombinant humant væksthormon, dehydroepiandrosteron (DHEA), som er et steroidhormonprækursor, og metformin. Behandlingen førte til genoprettet funktionel tymisk masse, ændringer i immuncelleundergrupperne og cytokinproduktion, samt ændret epigenetisk profil, som var forbundet med yngre alder.

Rhesus-aber, som blev udsat for 40 procent kaloriebegrænsning, var sene til at vise de methyleringsændringer, der blev fundet hos de ældre aber [342]. Selvom denne undersøgelse ikke giver direkte bevis for en længere levetid forbundet med forsinket methyleringsdrift, tyder det på, at CR kunne bruges til at bremse aldringsprocessen. I tråd med dette resulterede forbedring af levetiden for mus med resveratrol eller CR i langsommere epigenetisk aldring [343]. Livslang CR har også vist sig at forhindre aldersrelaterede DNA-methyleringsændringer i hjernen, hvilket giver neurobeskyttelse [344].

Nogle få undersøgelser forklarer, hvordan CR kan påvirke epigenetik. Disse mekanismer inkluderer nedsat histonacetylering medieret af øget SIRTI-ekspression, højere DNA-methyltransferase (DNMT) aktivitet og hypermethylering af specifikke regulatoriske gener, såsom Ras [340]. Tilsvarende virker metformin på epigenetiske mærker ved at aktivere SIRT1 og hæmme HDAC'er [345]. Så vidt vi ved, er der ingen forskning, der undersøger virkningerne af CR på aldringsrelaterede epigenetiske ændringer, muligvis på grund af begrænsningerne ved at implementere sådanne langsigtede interventioner på mennesker.

Potentielle behandlinger rettet mod mikrobiota

Da tarmmikrobiota regulerer værtsmetabolisme, påvirker anti-aldringsinterventioner rettet mod metabolisme uundgåeligt tarmmikrobiotaen. Som et eksempel, udover at virke på metaboliske veje, modulerer metformin tarmmikrobiotaen. En undersøgelse, der undersøgte virkningerne af metformin i overvægtige og gamle mus, fandt et fald i IL-1 og IL-6 i epididymalfedtet, hvilket var forbundet med ændringer i tarmmikroberne [346]. Endvidere havde type 2-diabetespatienter, der tog metformin, en højere forekomst af Akkermansia i deres tarme [347], hvilket var korreleret med lavere bakteriel translokation og risiko for dysbiose [348]. På linje med disse reducerede metformin aldersrelateret utæt tarm og inflammation hos mus [349].

En anden behandlingsstrategi for at standse immunogen ved at målrette mikrobiotaen er brugen af ​​pro- og præbiotika. Probiotika er kosttilskud, der indeholder levende mikroorganismer, mens præbiotika er substrater, som mikroorganismer kan udnytte til livets ophold [350]. Selvom der er modstridende beviser, tyder undersøgelser på, at regelmæssig brug af probiotika kan modulere mangfoldigheden og overfloden af ​​tarmmikroberne, hvilket reducerer forekomsten af ​​dysbiose [351,352]. Probiotika er forbundet med forbedrede immunresponser tydeligt fra øget B- og T-celletal, øget NK-celleaktivitet [353] og højere IgA-produktion mod influenzavirus hos ældre individer [354]. Desuden hjalp tilskud med probiotika med at reducere væksten af ​​opportunistiske bakterier Clostridium dif-file blandt ældre[355]. I modsætning til disse fund viste en meta-analyse af 10 randomiserede kontrollerede studier ingen gavnlig effekt af probiotika på faldende inflammatorisk cytokinproduktion [356].

Kombinationen af ​​probiotika med præbiotika, dvs. synbiotika, har også gavnlige virkninger, ligesom probiotikatilskud. To måneders behandling hos ældre individer med en synbiotisk formel forbedrede signifikant de metaboliske syndromparametre i cirkulationen og reducerede inflammatoriske proteiner, såsom TNF og C-reaktivt protein [357]. Et dobbeltblindt 4-ugers symbiotisk behandlingsstudie rapporterede en stigning i Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes og metabolitten butyrat i behandlingsgruppen sammenlignet med placebo, mens Proteobacteria og pro-inflammatoriske cytokiner var lavere [358].

Kaloriebegrænsningen kunne være en anden behandlingsstrategi for at forbedre kognitive funktioner, metaboliske parametre og tarmmikrobiota hos ældre. CR bremsede det kognitive fald i en musemodel af Alzheimers sygdom, forbundet med øget Bacteroides i tarmene. Ældre mus, der modtog 30 procent færre kalorier i 2 måneder, viste signifikante skift i deres mikrobiota mod en mere afbalanceret sammensætning svarende til den for unge mus [359]. Livslang CR inducerede mere omfattende ændringer i mikrobiotaen, reducerede koncentrationen af ​​inflammatoriske peptider og øgede levetiden for mus [360]. Imidlertid afslørede en nylig undersøgelse, at svær CR, mere end 50 procent, forstyrrer mangfoldigheden af ​​mikrobiota og fører til vækst af patogene bakterier C. difficile [361]. Det er derfor afgørende at omhyggeligt bestemme omfanget og varigheden af ​​CR.

Interventioner for hjernens aldring

Fysisk træning er en fremragende måde at fremme hjernens sundhed på. Motion modvirker kognitiv svækkelse, reducerer risikoen for demens, forbedrer den rumlige hukommelse og øger neuroplasticiteten [362]. Fysisk aktivitet kan dæmpe virkningerne af risikoalleler for hukommelsessvækkelse [363] og beskytte mod udviklingen af ​​Alzheimers sygdom [364,365]. En systematisk gennemgang af 16 undersøgelser med i alt 163.797 deltagere rapporterede, at regelmæssig motion førte til henholdsvis 28 procent og 45 procent risikoreduktion ved demens og Alzheimers [366]. Det skal bemærkes, at den træningsrelaterede risikoreduktion blev observeret i de fleste af de individuelle undersøgelser, uanset træningens hyppighed og intensitet.

Undersøgelser tyder på antioxidante og antiinflammatoriske virkninger af træning som potentielle mekanismer bag neurobeskyttelse [367,368]. Anti-inflammatoriske konsekvenser af træning omfatter reduceret cirkulerende IL-6 men øget IL-10 og IL-1RA, lavere antal Treg, højere antal inflammatoriske monocytter i cirkulation og hæmmet monocytfunktion [ 369]. Udover disse er fysisk træning forbundet med reducerede senescent T-celler, øget NK-celle cytotoksicitet og neutrofil fagocytose og længere telomerer i leukocytter [370]. Derudover forbedrede moderat kardiovaskulær træning serobeskyttelse efter influenzavaccination hos ældre [371]. At bremse immunosenescensen vil begrænse hjernealdring og kognitiv tilbagegang gennem forbedret immunovervågning og reparation af CNS.

Desuden øger selv en enkelt træningssession BDNF-niveauer, hvilket forbedres yderligere med regelmæssig træning [372]. Interessant nok er den træningsrelaterede stigning i BDNF mere udtalt hos mænd sammenlignet med kvinder. Ketonlegemer er også vist at inducere BDNF-ekspression [373.374], hvilket muligvis bidrager til den neurobeskyttende effekt af ketogene diæter i neurologiske sygdomme [375].

CR er en anden intervention, der har vist sig at forhindre neuronal skade. Det fører til øget BDNF-ekspression og øget neurogenese [376], forårsager et energisk skift fra glykolyse til brug af ketonstoffer, beskytter hvidt stofs integritet og forbedrer langtidshukommelsen hos mus [377]. Hos rotter fremmer en alternativ-dages CR-kur neuronal modstand mod kemisk induceret skade [378]. En mekanisme for CR-induceret neurobeskyttelse skyldes sandsynligvis undertrykkelsen af ​​oxidativt stress i hjernen [379,380]. Alvorlig CR med en 50 procent reduktion i kalorieindtaget blev imidlertid rapporteret at forårsage depressiv adfærd hos rotter [381]. I musemodeller for Alzheimers sygdom er CR i stand til at begrænse amyloid plaque-aflejring [382.383], muligvis gennem en mekanisme, der involverer SIRT1-aktivering [384].

På trods af alle de positive resultater hos gnavere, er neurobeskyttende virkninger af CR ikke særlig tydelige hos ikke-menneskelige primater, mens store menneskelige undersøgelser mangler [385]. Ikke desto mindre resulterede et lille randomiseret kontrolleret forsøg med mennesker ikke i nogen signifikant forbedring i kognitiv funktion [386]. En anden klinisk undersøgelse på ældre voksne viste forbedrede hukommelsesscore efter 3 måneders CR [387]. Forbedret hukommelse sammen med højere funktionel tilslutning i hippocampus blev rapporteret hos overvægtige kvinder, der gennemgik en 3-måneders CR-diæt [388]. Mere omfattende humane undersøgelser med CR er nødvendige for at forstå omfanget af de neurobeskyttende virkninger.

Interessant nok har BCG-vaccination for nylig vist sig at reducere risikoen for Alzheimers og Parkinsons sygdomme hos blærekræftpatienter behandlet med BCG-immunterapi sammenlignet med ikke-behandlede patienter [389, 390]. Ved behandling af blærekræft påføres BCG direkte i blæren i stedet for den sædvanlige intradermale administrationsvej. Spændende fremtidige forskningsprojekter ville være at vurdere virkningerne af intradermal BCG på neurodegenerative sygdomme og undersøge de underliggende mekanismer for at finde ud af, om trænet immunitet spiller en rolle i de neurobeskyttende virkninger. I øjeblikket er et klinisk forsøg i gang med intradermale BCG-injektioner i sent-debuterende Alzheimers patienter (NCT04449926).

Afsluttende bemærkninger

Biologisk aldring er en kompleks proces, der involverer alle organismens systemer. Immunsystemet er i centrum af det, og interagerer med alle de andre. Det aldrende immunsystem er en synder for ældres høje modtagelighed for blandt andet infektioner og aldersrelaterede metaboliske og neurodegenerative sygdomme. Derfor er det uhyre vigtigt at forbedre medfødte og adaptive immunologiske responser for at reducere infektionsrelateret sygelighed og dødelighed og forbedre vaccinerespons hos ældre individer. Her præsenterede vi også en stor mængde forskning, der antyder nye roller af immunhukommelse i metabolisk regulering og opretholdelse af et sundt centralnervesystem. At nærme sig aldring fra alle vinkler, med immunitet som en central knude, og designe anti-aldringsinterventioner rettet mod de almindelige mekanismer, der allestedsnærværende er påvirket af aldring, er en fornuftig måde til yderligere forskning. Adfærdsmæssige interventioner såsom kaloriebegrænsning og fysisk træning samt farmakologiske midler såsom metformin og resveratrol er i stand til at regulere mange facetter af aldring og har givet lovende resultater i dyremodeller og mennesker. En omfattende strategi er afgørende for mennesker, der stræber efter at leve lange liv med sunde tarme, funktionelle hjerner og fri for alvorlige infektioner.

Erklæringer

Interessekonflikt Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.

Open Access Denne artikel er licenseret under en Creative Commons Attribution 4.0 International License, som tillader brug, deling, tilpasning, distribution og reproduktion i ethvert medie eller format, så længe du krediterer den oprindelige forfatter. (s)og kilden, angiv et link til Creative Commons-licensen og angiv, om der er foretaget ændringer. Billederne eller andet tredjepartsmateriale i denne artikel er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, medmindre andet er angivet i en kreditgrænse til materialet. Hvis materiale ikke er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, og din påtænkte brug ikke er tilladt i henhold til lovbestemmelser eller overskrider den tilladte brug, skal du indhente tilladelse direkte fra indehaveren af ​​ophavsretten. For at se en kopi af denne licens, besøg http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Denne artikel er uddraget fra Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x