Sådan vælger du den rigtige behandling for membran nefropatiⅢ

7. Rituximab

Det endelige lægemiddel i KDIGO til behandling af MN er RTX, et kimært IgG1 monoklonalt antistof, der udøver sin B-celle-depletering ved at binde til CD20. Til dato er der udført mange undersøgelser for at evaluere effektiviteten af ​​monoterapi og kombinationsbehandling med allerede anvendte lægemidler.

Klik for at cistanche for nyresygdom

Det randomiserede GEMRITUX-studie offentliggjort i 2017 evaluerede 6 måneders ikke-immunsuppressiv medicinsk behandling (NIAT) kombineret med 375 mg/m2 RTX intravenøst ​​på dag 1 og 8 (n=37) eller ikke-immunsuppressiv behandling alene (n {{ 9}}). Efter 6 måneder opnåede 13 patienter i NIAT-RTX-gruppen og 8 patienter i NIAT-gruppen remission. Ved forlænget opfølgning var den mediane opfølgningstid 17 måneder, og forskellen var statistisk signifikant. Svarprocenten var 64,9 % i NIAT-RTX-gruppen og kun 34,2 % i NIAT-gruppen (p.<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

Forskellige kombinationsbehandlingsmuligheder sammenlignes derefter for at bestemme, hvilke patienter der er bedst egnede til at blive behandlet med et specifikt behandlingsregime. STARMEN, en undersøgelse udført i Spanien og offentliggjort i 2020, sammenlignede 6-måneders cyklisk behandling med kortikosteroider og cyclophosphamid med tacrolimus (fuld dosis i 6 måneder, efterfulgt af 3 måneders gradvis reduktion) og sekventiel behandling med RTX (1 g) om måneden i 6 måneder). 86 patienter med primær MN blev tilfældigt opdelt i to grupper, 43 patienter i hver gruppe. Af disse patienter opnåede 83,7 % (n=36) et fuldstændigt eller delvist respons i glucocorticoid-cyclophosphamid-gruppen og 58,1 % (n=25) i tacrolimus RTX-gruppen, hvor 60 % opnåede en fuldstændig eller delvist svar efter to år. Fuldstændig respons blev opnået hos 26 % (n=26) af patienterne i glucocorticoid-cyclophosphamid-undergruppen og 26 % (n=11) af tacrolimus RTX-undergruppen. Efter tre måneder (77 % vs. 45 %) og seks måneder (92 % vs. 70 %) opnåede patienter i glukokortikoid-cyclophosphamid-gruppen et immunrespons (dvs. tab af anti-PLA2R-antistoffer) med en signifikant højere hastighed end dem, der modtog det. patienter på crolimus og rituximab. Tre patienter fik recidiv i tacrolimus RTX subgruppen, og kun én patient fik recidiv i corticosteroid-cyclophosphamid subgruppen. Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger var ikke forskellig mellem de to undergrupper.

I 2019 sammenlignede MENTOR-studiet RTX-behandling med cyclosporin til at inducere og opretholde fuldstændig eller delvis remission af proteinuri. Effektkurver for fuldstændig respons efter 12 måneder viste sig at være sammenlignelige (60 % vs. 52 %), hvor RTX opnåede større respons efter 24 måneder (60 % vs. 20 %).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3,5 g/dag, der sammenligner RTX (1 g) på dag 1 og 15 med månedlige kortikosteroider. Effekten af ​​alternerende hormon- og cyclophosphamidbehandling i 6 måneder. Tilfældigt opdelt i to grupper, 37 tilfælde i hver gruppe. Efter 12 måneder opnåede 16 % af patienterne, der fik RTX, og 32 % af patienterne, der fik det cykliske regime, fuldstændig remission. Fuldstændig eller delvis respons blev opnået hos 62 % (23/37) af patienter behandlet med RTX og 73 % (27/37) af patienter behandlet med det cykliske regime. I løbet af 24 måneders opfølgning var oddsene for fuldstændigt svar og fuldstændigt eller delvist svar på RTX 0.42 (95 % CI, 0.26 til 0.62) og 0,83 (95 % CI, 0,65 til {{30}}, henholdsvis. 0.28-0.61) og 0.82 (95 %CI, 0.68-0.93). Der var ingen forskel i forekomsten af ​​bivirkninger mellem de to undergrupper (19 % vs. 14 %).

KDIGO-retningslinjerne for 2021 viser adskillige strategier og anbefaler at bruge en fast dosis på 2 g/1 g over 2 uger, som ved leddegigt, eller 375 mg/m2, brugt en til fire gange om ugen, som en alternativ førstelinjemulighed for initial behandling hos patienter med moderat eller høj risiko for progressiv sygdom. Undersøgelsen omfattede 12 patienter med idiopatisk MN og NS, som modtog titreret B-cellebehandling for at bestemme den ideelle dosis, sammenlignet med 24 patienter, der fik et standardregime på 375 mg/m2 fire gange om ugen. Resultaterne viste, at kun én patient krævede en anden dosis for fuldstændigt at udtømme CD20-celler. Efter 12 måneder var progressionen af ​​NS-manifestationer og sygdomsremissionsraten (25%) den samme i begge grupper. Alle patienter opnåede vedvarende udtømning af CD20-celler.

En anden undersøgelse sammenlignede to behandlingsregimer: NICE, hvor patienterne fik to 1-gram-infusioner af RTX hver 2. uge, og GEMRITUX, hvor to 375-mg-infusioner blev givet med en uges mellemrum. Efter 6 måneder var 18 tilfælde (64%) og 8 tilfælde (30%) i henholdsvis NICE- og GEMRITUX-grupperne i remission. For de to grupper af patienter, som fik forskellige regimer, var mediantiden til at opnå remission 3 måneder. Forsøgspersoner i NICE-kohorten havde højere cirkulerende RTX-niveauer, lavere CD19-tal og lavere anti-PLA2R1-antistoffer efter 6 måneder, hvilket indikerer større lægemiddeleffektivitet ved højere doser. For at bekræfte disse data har Moroni et al. sammenlignede to forskellige doser af RTX. Den ene gruppe på 18 patienter fik en enkelt dosis på 375 mg/m2, og den anden gruppe på 16 patienter fik to doser. RTX førstelinjebehandling udgjorde 56% (19 tilfælde), og andenlinjebehandling tegnede sig for 44% (15 tilfælde). Opfølgning fulgt i 12 måneder; 14,7 % (n=5) havde fuldstændigt svar, 29,4 % (n=10) havde delvist svar, og 55,8 % (n=19) havde intet svar. Responset indtræder cirka 6 måneder efter dosering. Resultaterne var ens for én-dosis og to-dosis RTX, med henholdsvis 55,5 % og 56 % non-responders.

Med hensyn til tolerabilitet og sikkerhed blev de første undersøgelser udført med patienter med reumatoid arthritis (RA). Undersøgelsen af ​​van Vollenhoven et al viste, at RTX generelt var godt tolereret trods flere behandlingscyklusser over en længere periode. I en undersøgelse fik 3194 patienter op til 17 cyklusser af RTX i 9,5 år sammenlignet med 818 patienter, der fik placebo + methotrexat. Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger og infektioner forblev generelt stabil over tid og cyklus, patienter var mere tilbøjelige til at udvikle lave immunglobulinniveauer, og alvorlige opportunistiske infektioner var sjældne. I alt 717 patienter, som fik RTX, udviklede lave immunglobulin-IgM-niveauer, og 3,5 % (n=112) havde lave IgG-niveauer i mere end eller lig med 4 måneder efter mere end én cyklus. Tidligere forskning af Ronal van Vollenhoven et al. har vist, at de fleste bivirkninger opstår under lægemiddelinfusion. Blandt 2578 RA-patienter, som modtog mindst én RTX-behandling, oplevede 25 % af patienterne reaktioner under dosering, men mindre end 1 % af reaktionerne var alvorlige reaktioner; over tid steg bivirkninger, alvorlige infektioner og maligniteter. Incidensen af ​​tumorrisiko forblev stabil efter hver cyklus. For nylig i MENTOR-undersøgelsen forekom alvorlige bivirkninger hos 17 % (11 tilfælde) af RTX-gruppen og 31 % (20 tilfælde) af CNI-gruppen (p=0.06). Selvom steroid- og cyclophosphamid-cykliseringsterapi er anbefalede retningslinjer for patienter med højrisiko-progressiv sygdom, kan RTX være en sikrere mulighed. Dette blev bekræftet i et retrospektivt observationelt kohortestudie, der sammenlignede to forskellige behandlinger og evaluerede flere endepunkter, inklusive alle mulige bivirkninger, delvis og fuldstændig respons på NS og fordobling af serumkreatinin, ESKD eller død. Ved en median opfølgning på 40 måneder havde RTX signifikant færre bivirkninger end steroid-cyclophosphamid (63 vs. 172, s.<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

Nogle spørgsmål er dog stadig uafklarede, især vedrørende bedre doseringsregimer, langsigtet sikkerhed og effekt eller strategier for patienter, der ikke reagerer på RTX. Overvågning af PLA2R-antistoffer kunne give mulighed for mere personlig behandling og lavere dosisregimer, hvor RTX administreres baseret på B-celletal og PLA2R-antistofniveauer for at reducere bivirkninger og omkostninger. I øjeblikket er den mest rimelige mulighed at individualisere RTX-behandling efter hver patients sygdomsforløb. Desværre reagerer op til 40 % af patienterne ikke på rituximab; desuden kan der forekomme overfølsomhedsreaktioner eller serumsygesyndrom. Derfor blev der udviklet nye anti-CD20 lægemidler, nemlig ofatumumab (OFA) og obinutuzumab (OBI). Den første er et humaniseret monoklonalt antistof, der binder til CD20 på et andet sted end rituximab og også er i stand til at binde til C1q via komplement-medieret cytotoksicitet. OBI er på den anden side et andet monoklonalt antistof, der ligesom OFA genkender en anden epitop end RTX, men udover komplementmedierede mekanismer anvender det også lysosomafhængig, antistofmedieret og fagocytoseafhængig cytotoksicitetsmekanisme. Endelig kan OBI også forårsage en massiv udtømning af B-celler i milten og lymfeknuderne. Selvom aktuelle data om OFA-brug kommer fra case-rapporter, evaluerer to OFA-forsøg dets brug i MN.

8. Nye måder at behandle membranøs nefropati på

Immunsuppressive behandlinger kan være forbundet med alvorlige og potentielt dødelige bivirkninger. Derudover reagerer 20-30 % af patienterne ikke helt eller delvist på behandlingen. Hvis effekt ikke kan opnås efter to eller flere behandlingslinjer, kan alternative behandlinger overvejes.

Forskningsresultater vedrørende brugen af ​​adrenokortikotropt hormon (ACTH) er kontroversielle. I 2005 offentliggjorde Berg og Arnadottir resultaterne af 15 patienter med MN og NS, som opnåede fuldstændig remission, og 14 af dem opretholdt remission i en opfølgningsperiode på 14-30 måneder. I 2006, Ponticelli et al. fandt, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem NS- og MN-patienter behandlet med henholdsvis Ponticelli-regimet og ACTH. På den anden side viste et prospektivt åbent kohortestudie offentliggjort af Van de Logt i 2015, at sammenlignet med cyclophosphamid var dets effektivitet lavere, og der opstod nogle bivirkninger. I 2019 offentliggjorde Kaundal et al en undersøgelse af 11 patienter, som tidligere ikke havde reageret på immunsuppressiv behandling og/eller RTX. Blandt de 11 patienter havde 4 fuldstændig remission og 2 havde delvis remission, som forblev i remission efter 16 måneder. Blandt bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen, oplevede 2 patienter væskeophobning og dyspnø. I hvert tilfælde betragtes bivirkningerne af ACTH som de samme som ved steroider, bare i mindre grad. Men på grund af utilstrækkelig evidens for ACTH-brug, er der behov for flere data. Derudover er dens virkningsmekanisme uklar, men den kan være relateret til melanocortin receptor 1 (MCR-1), som co-lokaliserer med synaptophysin i podocytter.

Belimumab er et monoklonalt antistof, der virker ved at hæmme B-celleaktiverende faktor (BAFF) og bruges i øjeblikket til behandling af lupus nefritis. I 2020 offentliggjorde Barret et al et åbent, prospektivt enkeltarmsstudie med 14 patienter, hvor 11 patienter afbrød studiet, 8 patienter opnåede delvist respons, og 1 patient opnåede fuldstændigt respons. Fordi RTX øger BAFF-niveauerne, er der planlagt en kombinationsterapiundersøgelse; specifikt vil et dobbeltblindt randomiseret kontrolleret forsøg sammenligne RTX med RTX + belimumab hos 124 patienter med NM.

CD19-/CD20-/CD38+/CD138+-plasmaceller findes almindeligvis i knoglemarven og nyrerne under betændelse og er vigtige spillere hos patienter, der ikke reagerer til CD19- og CD20-depleteringsmidler såsom RTX. Bortezomib forårsager plasmacelleudtømning og bruges i øjeblikket til behandling af myelomatose. Til dato kommer data om bortezomib til behandling af MN kun fra case-rapporter, men resultaterne er opmuntrende. Andre CD38-målrettede lægemidler, der kan spille en rolle i MN-behandling, omfatter daratumumab og felzartamab. Førstnævnte er endnu ikke blevet undersøgt i denne indstilling, hvor de eneste data kommer fra en enkelt case-rapport, mens sidstnævnte forventes at vise resultater fra et forsøg i 2024.

Lectiner og andre signalveje spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​MN, og komplement-målrettet terapi vil blive en del af behandlingen af ​​MN. I øjeblikket er der kun én undersøgelse af MN-komplementhæmning, nemlig C5-spaltningshæmmeren eculizumab. Denne undersøgelse blev dog aldrig offentliggjort på grund af negative resultater, selvom som mange har påpeget, var dosis og varighed af denne behandling lavere end dem, der blev brugt til andre sygdomme. Andre molekyler, som kan give vigtige resultater i fremtiden, omfatter faktor B-hæmmerne iptacopan og pegcetacoplan, som er målrettet henholdsvis C3 og C3b, og MASP-hæmmeren narsoplimab. Da komplementhæmning er forbundet med alvorlige infektioner med indkapslede organismer, er vaccination og profylakse mod meningokokker og pneumokokker nødvendig i alle tilfælde. Endelig kommer data om brug af plasmaferese og immunadsorption fra case-serier eller case-rapporter hos kritisk syge patienter.

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistanchedeserticola, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, Echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige virkninger på nyrernes sundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, refererer til en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativt stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette korrekt nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme disse organers sundhed hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdom. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidant, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , cistanche har gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.