Sådan vælger du den rigtige behandling for membran nefropatiⅠ

Membranøs nefropati er en autoimmun sygdom, der involverer glomeruli og er en af ​​de mest almindelige årsager til nefrotisk syndrom. Uden nogen form for behandling udvikler 35 % af patienterne nyresygdom i slutstadiet. Opdagelsen af ​​autoantistoffer såsom phospholipase A2-receptor 1, anti-thrombopoietin og neuroepidermal vækstfaktor-lignende protein 1 hjælper med at forstå patogenesen af ​​denne sygdom og giver et grundlag for diagnosticering og behandling af denne sygdom. Afhængigt af komplikationerne til nefrotisk syndrom modtager patienter med denne sygdom støttende behandling med diuretika, ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorblokkere, lipidsænkende midler og antikoagulantia. Efter vurdering af risikoen for progression af nyresygdom i slutstadiet, modtager patienter immunsuppressiv behandling med forskellige midler, såsom cyclophosphamid, steroider, calcineurinhæmmere eller rituximab. Fordi immunsuppressive lægemidler kan forårsage livstruende bivirkninger, og op til 30 % af patienterne ikke reagerer på behandlingen, afprøves nye behandlinger, der anvender lægemidler såsom adrenokortikotropt hormon, belimumab, anti-plasmacelleantistoffer eller komplement-rettede lægemidler. Der skal dog lægges særlig vægt på behandlingsmuligheder i sekundære former eller specifikke kliniske situationer, såsom membranøs sygdom hos børn, gravide kvinder og nyretransplanterede patienter.

Klik til Cistanche for nyresygdom

1. Introduktion

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 g pr. 24 timer, hypoalbuminæmi, ødem, hyperkolesterolæmi og lipuri; mindre almindelige manifestationer er hypertension og tromboemboliske hændelser. Nedsat nyrefunktion ved diagnose er ualmindeligt uden andre tilstande. I mangel af immunsuppressiv terapi kan prognosen variere. Fem år efter diagnosen kan op til 30 % af patienterne opnå fuldstændig remission, defineret som proteinuri mindre end 200 mg på 24 timer, mens op til 40 % af patienterne kan udvise delvis respons, defineret som proteinuri mindre end 2000 mg på 24 timer. Efter 10 år udviklede 35 % af patienterne nyresvigt; dog opnåede kun 2 % af patienterne, der ikke udviklede NS i denne periode, end-stage renal disease (ESKD).

Retningslinjerne for 2021 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) anbefaler brugen af ​​rituximab (RTX) eller calcineurinhæmmer (CNI) som indledende behandling til patienter med mellemliggende risiko for sygdomsprogression, hvorimod første-linje cyclophosphamid (CYC) anbefales til højrisiko patienter. I modsætning hertil behøver patienter med lavere risiko for progression ikke immunsuppressiv behandling og bør kun modtage støttende behandling. Men op til 30 % af patienterne reagerer ikke på standardbehandlinger. Nogle patienter oplever lægemiddelintolerance eller alvorlige bivirkninger, især infektioner. Derudover er tilbagefald almindelige. Der er behov for at finde mere specifikke og bedre tolererede immunmodulerende lægemidler for at forbedre den langsigtede effektivitet. Nye terapier, der direkte retter sig mod B-celler, plasmaceller og antistofproduktion, har vist lovende resultater, især hos patienter, der er dårligt tolereret eller modstandsdygtige over for konventionelle behandlinger. Denne artikel vil detaljere behandlingsmulighederne for membranøs glomerulonefritis, fra støttende behandling til brug af diuretika og proteinuri-sænkende lægemidler, behandling af nefrotisk syndrom, traditionel immunsuppressiv terapi og nye immunsuppressive modaliteter. Vi vil også diskutere behandling af sekundær membranøs glomerulonefritis og behandling under særlige omstændigheder såsom graviditet og nyretransplantation.

2. Membranøs nefropati: patofysiologi og autoantistoffer

MN er en kompleks immunsygdom. Patogenese begynder med bindingen af ​​cirkulerende antistoffer til podocytantigener. Men i sekundære årsager kan den initierende trigger være aflejring af immunkomplekser i det subepitheliale rum.

De første undersøgelser af sygdommens patogenese går tilbage til 1980 og var undersøgelser af musemodeller af Heymann nefritis; antigenet, der er ansvarligt for sygdommen, megalin, er dog ikke fundet hos mennesker. Det var først i 2002, at de første humane data blev fundet efter et tilfælde af neonatal MN, hvor en mor, der var blevet vaccineret under en tidligere graviditet, overførte antistoffer mod neutral endopeptidase (NEP). Nyfødt. I 2009 blev opdagelsen af ​​antigener rettet mod phospholipase A2-receptor 1 (PLA2R1) en milepæl i forståelsen af ​​patogenesen af ​​70 % af voksen MN. I 2014 blev et andet antigen, trombospondin, opdaget. Nyligt opdagede antigener omfatter exostose 1 og 2 (relateret til ANA, dsDNA og anti-Ro/LA, til stede i 50 % af kategori V lupus nefritis) og neuralvævskodende proteiner med EGF-lignende gentagelsesprotein med EGF-lignende gentagelser , NELL)-1. Derudover er der fundet autoantistoffer mod kontaktiner hos patienter med inflammatorisk neuropati og MN; selvom deres påvisning ikke er diagnostisk for sygdommen, korrelerer deres niveauer med det kliniske forløb. I den pædiatriske befolkning er semaphorin 3B også for nylig blevet opdaget som et nyt antigen; dets prævalens er 1 % til 3 % hos voksne MN-patienter, men det er mere almindeligt hos pædiatriske patienter, der tegner sig for 1 % af MN-patienter. 15% af det samlede antal; desuden er dets påvisning mere almindelig i tilfælde af positiv familiehistorie. Ved membranøs lupus nefritis blev neural celleadhæsionsmolekyle 1 (NCAM1) og transformerende vækstfaktor beta-receptor 3 (TGFBR3) fundet at være nye antigener, mens protocadherin Proteinet FAT1 er forbundet med hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)-MN. Hvis de sidste tre resistensårsager mistænkes for at være relateret til LES eller HSCT, kan immunhistokemi/immunfluorescens udføres for at opnå yderligere prognostiske hints. Endelig er massespektrometri i løbet af de sidste to år blevet brugt til at identificere protocadherin 7 (PCDH7) (associeret med prostatacancer, men med en gunstig prognose), serinproteasen HTRA1 (4 % af PMN'erne) og netrin G1 (NTNG1) var identificeret som et nyt målantigen, og dets diagnostiske og kliniske rolle mangler at blive fastlagt.

PLA2R er en transmembranreceptor af mannosereceptorfamilien, og dens rolle i humane celler er uklar. Forekomsten af ​​anti-PLA2R-antistoffer i primær MN er 70 % til 80 %, og den har diagnostisk, prognostisk og prædiktiv værdi. Den positive diagnostiske sensitivitet af disse antistoffer var 78 %, og specificiteten var 99 %; derudover, når PLA2R i serum blev suppleret med nyrebiopsifarvning, nåede specificiteten 100%. Disse fund gør det muligt at diagnosticere MN selv i tilfælde med komplekse biopsier, såsom hos patienter med en enkelt nyre eller en øget risiko for blødning. Anti-PLA2R-antistoffer kan forudsige forsvinden af ​​proteinuri flere måneder efter behandling og omvendt tilbagefald af sygdommen. Endelig, jo højere antistoftiter, jo dårligere er prognosen og jo langsommere respons på behandlingen. Hink et al. demonstreret i et enkeltarms prospektivt kohortestudie med 65 patienter med PLA2Rab biopsi-bekræftet MN, at regelmæssig monitorering af sådanne antistoffer muliggør design af skræddersyede behandlingsregimer baseret på PLA2R-antistofniveauer. Oral cyclophosphamid (1,5 mg/kg/d) plus intravenøs methylprednisolon (1000 mg på dag 1 til 3 i 3 på hinanden følgende dage) efterfulgt af oral prednison (0,5 mg/kg/d) i i alt 8 uger; hvis efterfølgende antistoftestresultater er negative, seponeres CYC, og steroider nedtrappes; eller, hvis forsvinden af ​​antistoffer ikke observeres, gives behandling igen i 8 uger, med maksimalt to CYC-behandlinger i maksimalt 24 uger. Hvis remission ikke blev opnået efter 24 uger, blev patienterne titreret til MMF+steroidbehandling, og CYC blev seponeret. Det skal bemærkes, at patienter, der blev behandlet med denne serologi-guidede behandling, fik en lavere kumulativ dosis af CYC sammenlignet med patienter, der ikke blev overvåget for antistoffer (11,8 g vs. 18,9 g).

Thrombospondin-1-domæneholdigt 7a (THSD7A) er et transmembranprotein fordelt i podocytter. Prævalensen af ​​anti-thrombopoietin-antistoffer er så høj som 5 % af alle NM-tilfælde og så høj som 10 % af tilfældene uden PLA2R-antistoffer. Nogle undersøgelser har rapporteret en sammenhæng med malignitet; derfor er mere intensiv malignitetsscreening nødvendig hos disse patienter. Desuden er tilstedeværelsen af ​​disse antistoffer i tumorceller og, endnu vigtigere, reduktionen af ​​antistoftitre og proteinuri efter kemoterapi blevet beskrevet. Ligesom PLA2R-antistoffer forudsiger anti-thrombopoietin-antistoftitre klinisk remission og klinisk tilbagefald med flere måneder. Men ifølge KDIGO 2021 er der i øjeblikket utilstrækkelige data til MN-diagnose alene ved påvisning af anti-THSD7A-antistof.

Neuralt vævskodende protein med EGF-lignende gentagelser (NELL)-1 er et glycoprotein, der er dårligt udtrykt i voksne væv, men spiller en vigtig rolle i forbening under vækst hos børn. Afgørende er det næstmest almindelige autoantigen, der for nylig er blevet opdaget. Det bidrager til forekomsten af ​​MN i området fra 5 % til 10 %, inklusive primære og sekundære sygdomme. Blandt de sidstnævnte er NELL-1 MN blevet forbundet med maligniteter, lægemidler, autoimmune sygdomme, transplantation, hepatitis og sarkoidose. Det skal bemærkes, at en undersøgelse rapporterede malignitet så højt som 33 %; derfor burde påvisningen af ​​NELL-1 berettige en mere detaljeret undersøgelse af sekundære årsager.

Hvordan disse autoantistoffer dannes, er dog stadig uklart. Genetik spiller en vigtig rolle, og en sammenhæng med enkeltnukleotidpolymorfismer ved HLA-DQA1-locuset er blevet beskrevet. Undersøgelser i Kina har fundet forskellige prævalensrater i landdistrikter og industrialiserede områder, hvilket understreger den mulige rolle af miljøforurening. Udviklingen af ​​sådanne autoantigener kan tilskrives tab af perifer eller central tolerance, ændringer i antigenekspression eller ændringer i molekylære mimikmekanismer. Ikke desto mindre fører binding af disse antistoffer til de tilsvarende antigener eller aflejring af immunkomplekser til nyreskade gennem komplementafhængige og -uafhængige mekanismer. Teoretisk set kan tilstedeværelsen af ​​IgG-underklasser, der aktiverer komplementet stærkere, såsom IgG3, være forbundet med en dårligere prognose, hvorimod tilstedeværelsen af ​​IgG4, som betragtes som en svag komplementaktivator, måske er en bedre prognostisk faktor. Der mangler dog spor, der understøtter disse hypoteser.

3. Et åbent spørgsmål: Har PLA2R antistof+ patienter stadig brug for en biopsi?

Ifølge de seneste KDIGO-retningslinjer behøver anti-PLA2R antistof-positive NS-patienter ikke en biopsi for at diagnosticere sygdommen; det kan dog overvejes under visse særlige omstændigheder. Der er utilstrækkelige data om anti-THS7DA til at udvide den samme anbefaling til dette antistof.

Nyrebiopsi kan dog bruges til andre formål end diagnose. En retrospektiv undersøgelse fra Mayo Clinic fra 2015 til 2018 analyserede 97 patienter med primær MN, som var positive for PLA2R-antistoffer, men som stadig gennemgik biopsier. Blandt dem havde 60 patienter en eGFR større end 60 ml/min. Selv hos de to patienter diagnosticeret med diabetisk nefropati eller fokal segmental glomerulosklerose (FSGS), ville nyrebiopsi ikke på nogen måde ændre behandlingen eller behandlingen. Patienthåndtering. På den anden side havde andre fund fundet i gruppen af ​​patienter med eGFR mindre end 60 ml/min, såsom akut interstitiel nefritis og halvmåner, faktisk en indvirkning på behandlingen, hvilket tyder på mere aggressiv behandling og yderligere vaskulitis-antistoftestning. Desuden kan fundet af samtidig diabetisk nefropati forklare vedvarende proteinuri under opfølgning på trods af forsvinden af ​​PLA2R-antistoffer. Tilsvarende analyserede Wiech et al. 263 patienter med histologisk diagnose MN, herunder 194 patienter, der var positive for anti-PLA2R-antistoffer. Blandt de sidstnævnte modtog 12 (6 %) yderligere diagnoser såsom diabetisk nefropati (n=5), interstitiel nefritis (n=5) og IgA nefropati (n=2). Det skal bemærkes, at de yderligere diagnosticerede patienter var dem med de højeste kreatinin- og laveste eGFR-værdier. Interessant nok var der blandt anti-PLA2R antistof-negative patienter en lidt højere andel af patienter med andre diagnoser end MN.

Under alle omstændigheder anbefaler KDIGO-retningslinjerne nyrebiopsi i forbindelse med et unormalt klinisk forløb, såsom et hurtigt fald i estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR), abnorm serologi, eller hvis patienten ikke reagerer på immunsuppressiv terapi og trods PLA2R-antistoffer forsvinder , men eGFR eller vedvarende NS falder gradvist. Under alle omstændigheder skal muligheden for nyrebiopsi vurderes fra sag til sag under hensyntagen til omkostninger og patientrisiko.

Hvordan behandler Cistanche nyresygdom?

Cistancheer en traditionel kinesisk urtemedicin brugt i århundreder til at behandle forskellige helbredstilstande, herundernyresygdom. Det er afledt af de tørrede stængler afCistancheDeserticola, en plante hjemmehørende i Kinas og Mongoliets ørkener. De vigtigste aktive komponenter i cistanche erphenylethanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist sig at have gavnlige virkninger på nyrernes sundhed.

Nyresygdom, også kendt som nyresygdom, refererer til en tilstand, hvor nyrerne ikke fungerer korrekt. Dette kan resultere i en ophobning af affaldsstoffer og toksiner i kroppen, hvilket fører til forskellige symptomer og komplikationer. Cistanche kan hjælpe med at behandle nyresygdom via flere mekanismer.

For det første har cistanche vist sig at have vanddrivende egenskaber, hvilket betyder, at det kan øge urinproduktionen og hjælpe med at fjerne affaldsstoffer fra kroppen. Dette kan hjælpe med at lindre byrden på nyrerne og forhindre ophobning af toksiner. Ved at fremme diurese kan cistanche også hjælpe med at reducere forhøjet blodtryk, en almindelig komplikation til nyresygdom.

Desuden har cistanche vist sig at have antioxidantvirkninger. Oxidativt stress, forårsaget af en ubalance mellem produktionen af ​​frie radikaler og kroppens antioxidantforsvar, spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​nyresygdom. De hjælper med at neutralisere frie radikaler og reducere oxidativt stress og beskytter derved nyrerne mod skader. De phenylethanoidglycosider, der findes i cistanche, har været særligt effektive til at fjerne frie radikaler og hæmme lipidperoxidation.

Derudover har cistanche vist sig at have anti-inflammatoriske virkninger. Betændelse er en anden nøglefaktor i udviklingen og progressionen af ​​nyresygdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaber hjælper med at reducere produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner og hæmmer aktiveringen af ​​inflammations obligatoriske veje og lindrer dermed inflammation i nyrerne.

Endvidere har cistanche vist sig at have immunmodulerende virkninger. Ved nyresygdom kan immunsystemet være dysreguleret, hvilket fører til overdreven betændelse og vævsskade. Cistanche hjælper med at regulere immunresponset ved at modulere produktionen og aktiviteten af ​​immunceller, såsom T-celler og makrofager. Denne immunregulering hjælper med at reducere inflammation og forhindre yderligere skade på nyrerne.

Desuden har cistanche vist sig at forbedre nyrefunktionen ved at fremme regenereringen af ​​nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en afgørende rolle i filtreringen og reabsorptionen af ​​affaldsprodukter og elektrolytter. Ved nyresygdom kan disse celler blive beskadiget, hvilket fører til beskadiget nyrefunktion. Cistanches evne til at fremme regenereringen af ​​disse celler hjælper med at genoprette korrekt nyrefunktion og forbedre den generelle nyresundhed.

Ud over disse direkte virkninger på nyrerne, har cistanche vist sig at have gavnlige virkninger på andre organer og systemer i kroppen. Denne holistiske tilgang til sundhed er særlig vigtig ved nyresygdom, da tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist sig at have en beskyttende virkning på leveren, hjertet og blodkarrene, som ofte er påvirket af nyresygdom. Ved at fremme disse organers sundhed hjælper cistanche med at forbedre den generelle nyrefunktion og forhindre yderligere komplikationer.

Som konklusion er cistanche en traditionel kinesisk urtemedicin, der har været brugt i århundreder til at behandle nyresygdom. Dens aktive komponenter har vanddrivende, antioxidant, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative virkninger, som hjælper med at forbedre nyrefunktionen og beskytte nyrerne mod yderligere skade. , cistanche har gavnlige virkninger på andre organer og systemer, hvilket gør det til en holistisk tilgang til behandling af nyresygdom.