Hvordan kan melatonin være neurobeskyttende rolle i mitokondrier?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 og James L. Kennedy1,2,3

Abstrakt

Melatoniner et gammelt molekyle, der er tydeligt i høje koncentrationer i forskellige væv i hele kroppen. Det kan adskilles i to pools; hvoraf den ene syntetiseres af pineal og kan findes i blod, og den anden af ​​forskellige væv og er til stede i disse væv. Pineal melatonin niveauer viser en døgnrytme, mens væv melatonin ikke gør. I årtier nu har melatonin været involveret i at fremme og vedligeholde søvn. For nylig tyder beviser på, at det også spiller en vigtig rolle i neurobeskyttelse. Begyndelsen af ​​vores gennemgang vil opsummere denne litteratur. Som en amfifil, pleiotrop indolamin har melatonin både direkte virkninger og receptormedierede virkninger. For eksempel har melatonin etablerede virkninger som en antioxidant og frie radikaler, både in vitro og i dyremodeller. Dette er også tydeligt i melatonins fremtrædende rolle i mitokondrier, som gennemgås i næste afsnit. Melatonin syntetiseres i, optages af og koncentreres i mitokondrier, cellens kraftcenter. Mitokondrier er også den vigtigste kilde til reaktive oxygenarter som et biprodukt af mitokondriel oxidativ metabolisme. Det sidste afsnit af vores anmeldelse opsummerer melatonins potentielle rolle i aldring og psykiatriske lidelser. Pineal- og vævsmelatoninniveauer falder begge med alderen. Pineal melatonin falder hos personer, der lider af psykiatriske lidelser. Melatonins evne til at fungere som et neurobeskyttende middel åbner nye muligheder for udforskning af molekylet, da det kan være en potentiel behandling for tilfælde med neurodegenerativ sygdom.

cistanche tubolosa sundhedsmæssige fordele

Introduktion

Melatoniner en pleiotrop indolamin, der er amfifil, så den let kan krydse fra blod eller cerebral spinalvæske (CSF) til væv og celler samt gennem blod-hjerne-barrieren.

I årevis nu, cirkulerermelatoninhar været velkendt for at fremme søvn, opretholde søvn, nulstille døgnuret og medføre fritløbende døgnrytmer1–7. Imidlertid,melatoninog dets derivater er nu anerkendt for også at have meget potente virkninger som frie radikaler og antioxidanter8. Melatonin er til stede meget bredt i kroppen.

Korrespondance: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1 Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada Fuldstændig liste over forfatterinformation er tilgængelig i slutningen af ​​artiklens væv og i næsten alle af dem, de syntetiserende enzymer arylalkylamin N-acetyltransferase (AANAT) og acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) er fundet9. Fordi mitokondrier er kroppens kraftcenter, syntetiserer ATP via oxidativ phosphorylering, tilstedeværelsen afmelatoninblev søgt og fundet i organellen10. Faktisk kan mitokondrier fra gnavere maternelle oocytter syntetiseremelatoninfra serotonin, hvilket stemmer overens med, at mitokondrier er afledt af moderen11,12. Denne kraftfulde antioxidant har således en betydelig beskyttende tilstedeværelse i kroppens vigtigste kilde til frie radikaler13-15.

Vi tilstræber at give et kort overblik overmelatoninogdet erneurobeskyttenderolle, med vægt på mitokondriel melatonin. På grund af overfloden af ​​beviser, der implicerer mitokondrier i aldringsprocessen, såvel som psykiatriske lidelser16, vil vi give en kortfattet diskussion afmelatoninpotentiel rolle som en faktor og markør for aldring og psykiatriske lidelser for at lukke denne anmeldelse.

cistanche phelypaes

Historie og oversigt over melatonin

Melatoniner et gammelt molekyle, der findes i bakterier, planter og skimmelsvampe17. Hos forskellige arter havde den før nogen antydning af en hormonal rolle en lokal regulerende funktion18. Hos krybdyr og fugle var det til stede flere steder, inklusive øjnene. Det tredje parietale øje, der fungerede som en sensor for tilstedeværelsen af ​​lys, var et af de øjne, der indeholdt melatonin19.

Der er tegn på, at det primitive tredje øje udviklede sig til pinealkirtlen hos pattedyr20. Det forblev forbundet med det lysfølende system ved hjælp af en neural forbindelse, men videregiver derefter informationen via det neuroendokrine signal,melatonin. I kropsvæv findes det i høje koncentrationer i talrige væv, herunder den hårde kirtel, nethinden, hypothalamus, lever, tyktarm, hele mave-tarmkanalen og immunsystemet9,19,21-25. Disse to systemer, hormonelle og væv er separate puljer. Det har været kendt siden 1980, at gastrointestinale vævsniveauer er uafhængige af blodniveauer; pinealektomi sænker ikke vævsniveauer, men afskaffer stort set alle blodniveauer23,26. Den ene pool syntetiseres i pineal, den anden er til stede i stort set alles væv9,27–29. Puljen af ​​vævsmelatonin er langt større (10-400×) end den, der stammer fra pinealkirtlen26,30,31.

Pinealmelatoninniveauer i plasma og serum viser en døgnrytme (ca. 24 timer), hvor niveauerne er forsvindende lave i løbet af dagen og stiger i den mørke periode, når de topper omkring 2-4 om morgenen, før de falder igen32-34. Syntese og sekretion afmelatoninstyres af den suprachiasmatiske kerne (SCN), kroppens masterur. SCN indeholder et sæt gener, der interagerer i en selvstændig transkriptions-translations negativ feedback-loop med en løst 24-h-cyklus35,36. Læsion af SCN eliminerer endogen melatoninrytme og frembringer en manglende evne for eksogent melatonin til at resynkronisere systemet37,38. Denne rytme er synkroniseret med lys-mørke (LD) cyklus gennem input fra nethinden via retinohypothalamuskanalen, som opstår fra et lille sæt af medfødt lysfølsomme ganglieceller (IPGC'er). Disse IPGC'er indeholder fotopigmentet melanopsin, som er særligt følsomt over for lys i det blå spektrum. Disse neuroner formidler information om LD-cyklussen til SCN, til regioner, der regulerer pupilreaktioner samt til søvn- og vågnesystemer39. Projektion til pineal er multisynaptisk til at begynde med den autonome sektion af den hypothalamus paraventrikulære kerne, hvilket derefter fører til en projektion til den øvre thorax inter-mediolaterale cellesøjle. Derfra rejser præganglionære sympatiske noradrenerge fibre til den superior cervikale ganglion, der sender postganglioniske fibre til pinealkirtlen og dermed initierermelatoninsyntese. Der er en ekstrem hurtig reaktion i AANAT på at producere N-acetylserotonin, hvilket øges 10- 100- gange om natten40. Dette stof omdannes derefter til melatonin af enzymet ASMT [tidligere kaldet hydroxyindol O-methyltransferase (HIOMT)]41.Melatoninlagres ikke, udskilles direkte i blodbanen, hvor det stort set er bundet til albumin.

Melatoninmåling i CSF viser, at indholdet i den tredje ventrikel ikke kun er højere end i den laterale ventrikel, men også højere end i plasma, hvilket indikerer, at der er direkte indgang fra pineal til CSF og ikke kun fra blodet i plexus choroideus42, 43.

To G1-protein forbundetmelatoninreceptorerne MT1 og MT2 er kendte44,45. Ligesom andre G1-protein-linked receptors (GPCR), bliver de ofte forbundet som dimerer; heterodimeren MT1/MT2 er lige så hyppig som homodimeren af ​​MT1, mens homodimeren af ​​MT2 er næsten 4- gange mindre almindelig. En tredje receptor, GPR-50, har en sekvens, der er 45 procent relateret, men som ikke bindermelatonin. Det vil dog danne heterodimerer med MT1, der afskaffer

bindende og kan derfor være funktionelt betydningsfuld. Endnu et fjerde beslægtet pattedyrmelatoninbindingssted er fundet. Det har nanomolær snarere end picomolær affinitet for melatonin og er nu blevet karakteriseret som analogen til quinonreduktase type 2 i hamsternyre46. Både MT1- og MT2-receptorer er til stede i SCN. MT1 hæmmer firing, mens begge kan forårsage faseskift og differentielt regulere GABAA-funktionen47,48. Både MT1- og MT2-receptorer er vidt fordelt i hjernen og ser ud til at have forskellige funktioner i hurtig øjenbevægelse (REM) versus ikke-REM-søvn, angst og årvågenhed49-53. Begge receptorer findes også i mange andre dele af kroppen og har vist sig at mediere/aktivere nogle af melatoninerneneurobeskyttendeeffekter54,55.

cistanche oplevelse

Melatonin og neurobeskyttelse

Der er rigeligt med beviser til støttemelatoninrolle i neurobeskyttelse. Konceptet blev først etableret af Tan et al. (1993)56, der opdagede dets evne til at opfange frie radikaler, mere specifikt hydroxylradikaler in vitro56. Konceptet om, at melatonin er i stand til at opfange frie radikaler, blev yderligere vist både in vitro og ved hjælp af dyremodeller57,58. Faktisk har dyreforsøg fundet, at melatonin er effektivt til at fjerne frie radikaler under både postiskæmisk reperfusion og efter hovedtraume59,60. Det skal bemærkes, at tidspunktet formelatoninadministration er kritisk ved behandling af hovedtraume. Melatonin reducerer kun malondialdehyd, en markør for oxidativt stress, når melatonin blev administreret inden for de første to timer efter trauma. Hvis det gives 8 timer eller endda 48 timer efter skaden er sket, såmelatoninøger kun malondialdehyd-niveauerne, selvom årsagen fortsat er uklar60,61. Interessant nok, Zang et al. (1998)62 var ude af stand til at replikere resultaterne med hydroxylradikaler. De postulerer, at denne negative konstatering skyldtes, at alle udførte eksperimenter var i nærværelse af hydrogenperoxid, for hvilket melatonin er en dosisafhængig scavenger 62. Imidlertid forårsager stigende melatoninniveauer større scavenger-evner62.

Serummelatoninhar også vist sig at udvise en antioxidantkapacitet, og derfor er toppen i antioxidantkapacitet afhængig af stigningen i melatonin63. Antioxidantkapacitet kan også have vigtige implikationer for neurokognition hos dem med depressive lidelser64-66.

Melatoninkan også findes i hele immunsystemet og er nu kendt for også at være en immunmodulator, en med dobbelt virkning67. På den ene side øger det immuniteten mod fremmed invasion, mens det på den anden side modulerer vævsreaktioner, nedregulerer proinflammatoriske og opregulerende anti-inflammatoriske cytokiner.Melatoninhar vist sig at forbedre morbiditet og dødelighed både ved sepsis hos dyr og hos børn68. Det har også vist sig at have en meget stor sikkerhedsmargin, og hos dyr har administrationen aldrig været dødelig, når den blev givet oralt eller subkutant, hvorfor LD50 er blevet angivet at være uendeligt68,69.

I en nylig omfattende gennemgang blev det påpegetmelatoninvirker både gennem receptorafhængige og uafhængige veje for at beskytte mod neurodegeneration55. For eksempel bruges agomelatin, en ikke-specifik MT1/2-receptoragonist til at behandle den svære depressive lidelse (MDD), og det forbedrer også søvnmønstre og normaliserer døgnrytmer54,70,71. Ud over,

administration afmelatonintil MT1/2 knock-out mus efter en hjerneperfusion (for at inducere fokal cerebral iskæmi) førte til en vis neurobeskyttelse, målt ved reduktion af infarktvolumen72. Melatoninreceptorer kan også spille en afgørende rolle i at beskytte mod neurodegeneration. I den humane SH-SY5Y-cellelinje (der har proteinekspression svarende til den for Alzheimers sygdom) blev det vist, at melatonin-administration hæmmede -sekretase-stedet APP-spaltende enzym 1

(BACE1) og Presenilin 1 (PS1) ekspression, mens de øger en disintegrin og metalloproteinase 10

(ADAM10), som hver især er involveret i dannelsen af ​​Alzheimer-relaterede amyloid-peptider. Alle ændringer fundet i BACE1, PS1 og ADAM10 var receptor-medierede; administration af en G-proteinhæmmer førmelatoninbehandling afskaffede virkningerne af melatonin. Dette understreger vigtigheden afmelatoninreceptorer til at hæmme neurodegeneration via aktivering af melatonin73. Der er dog en overflod af receptor-medieredeneurobeskyttendeeffekter, der er rigeligt gennemgået for nylig andre steder (se venligst refs. 74,75), så resten af ​​gennemgangen vil være fokuseret på mitokondriemedierede handlinger.

ørken cistanche fordele

Melatonin og mitokondrier

Vigtigt,melatoninviserneurobeskyttendevirkninger på mitokondrier via dets frie radikal-fjernende evner. For eksempel er det blevet vist, at administration af melatonin beskytter mod mitokondriel DNA (mtDNA) skade, der potentielt induceres af ROS76. Administration af melatonin til en drægtig rottemor øger også aktiviteten af ​​glutathion (GSH) peroxidase, en antioxidantmarkør, i føtale hjerner77. Mitokondrier fundet i hjernen og leveren indeholder store mængder melatonin23,78. Martin et al. (2000)79 fandt, at en 100 nanomolær dosis af melatonin givet til mitokondrielle membraner fra rottehjerne og -lever producerer intramitokondrielle niveauer, der er 100 gange større end niveauerne i plasma. I betragtning af mitokondriers rolle i produktionen af ​​ROS, giver det mening, at den højeste koncentration af melatonin ville være i mitokondrierne,

stedet for mitokondriel oxidativ metabolisme. Dette betyder, at den største mængde af ROS og oxidativt stress forekommer på et sted, hvor melatonin er højest, og derfor er i en ideel position til at fungere som en renser for disse frie radikaler23.

Det er blevet antaget, at de høje niveauer af melatonin i mitokondrier kan tilskrives (1) oligopeptidtransportører (PEPT1/2) og/eller (2) mitokondrier, der syntetiserer deres egnemelatonin78. Faktisk fandt en nylig undersøgelse, at to enzymer involveret imelatoninsyntese, AANAT og ASMT var til stede i hjernemitokondrier10,12,13,80. Det er dog også vigtigt at bemærke, at melatoninniveauerne i mitokondrier ser ud til at nå et mætningspunkt23. Hvis melatonin kan nå mætning, betyder det så, at dets frie radikalfjernende aktivitet også kan nå et maksimum? Så vidt vi ved, er dette endnu ikke undersøgt.

Ud over dets antioxidantaktivitet,melatoninfremmer aktiviteterne af antioxidantenzymer og reducerer prooxidantenzymer78. Et eksempel på et antioxidantenzym er GSH, hvis syntese stimuleres af melatonin81. Aktiviteten af ​​antioxidantenzymet, superoxiddismutase 2 (SOD2) opreguleres afmelatoningennem fremme af aktiviteten af ​​sirtuin 3 (SIRT3), som deacetylerer SOD2 og dermed aktiverer det82,83. Det skal bemærkes, at halveringstiden for meget reaktiv ROS er meget, meget kort (f.eks. for –OH, 10 −9 s), så de rejser ekstremt korte afstande, før de oxiderer tilstødende molekyler81. Sammenstillingen af ​​antioxidanter og scavengers med stedet for ROS-produktion i mitokondrier, som det er tilfældet for melatonin og dets sekundære virkninger, er således afgørende for, at de er yderst effektive.

Melatonineffekter på mitokondrier kan medieres direkte via MT1/2-receptorerne. For eksempel førte behandling af rotter med agomelatin efter cerebral iskæmi til reduceret ROS-produktion i hjernen, større antioxidantegenskaber og mindre neuronal apoptose på grund af en stigning i nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 (NRF2)84.Melatoninaktiverer NRF2, som betragtes som en forsvarsmekanisme mod ROS, da den kontrollerer ekspressionen af ​​en samling gener involveret i antioxidantforsvar og inflammatoriske reaktioner85-88. Melatoninbehandling forhindrer apoptose og mitokondrieskader forårsaget af hydrogenperoxid i retinale pigmenterede epitelceller via aktivering afmelatoningennem MT1-receptoren89. Bemærkelsesværdigt er det også blevet vist, at melatoninreceptoren MT1 er til stede på mitokondrielle ydre membraner, og at melatonin virker på denne receptor for at hæmme stress-medieret cytokrom C-frigivelse, og derved fremhæve en andenneurobeskyttendeegenskab af melatonin10.

Melatoninniveauer som en potentiel biomarkør?

Desværre,melatoninniveauer forbliver ikke konstante gennem hele livet eller kan blive ændret. Dette ses under aldring og hos personer med psykiatriske lidelser90–92. Disse vil blive diskuteret nedenfor.

cistancheekstrakt: klare frie radikaler

Aldring og aldersrelateret kognitiv tilbagegang

Det har en omfattende litteratur vistmelatoninniveauer er kendt for at falde med alderen 92-96. De formodede virkninger, der tilskrives disse ændringer, kan derfor være relateret til ændringer i begge puljer af melatonin97,98. Urinanalyser viste, at personer mellem 20 og 39 år i gennemsnit udskiller ca. 12 mikrogram 6- sulfa-til melatonin (6SMT), den primære metabolit af melatonin, og at denne støt faldt til ca. 6 ug hos nogle individer over 8094. Faktisk er det blevet fundet den dagtidmelatoninniveauer i CSF falder med omkring det halve mellem 15 og 5092 alderen. Ser man hen over hele levetiden, synes natlige serummelatoninniveauer lave i løbet af de første 6 levemåneder, hvorefter de topper ved 1-3 års alderen. Ved 15-20 år oplever individer allerede i gennemsnit et fald på 80 procent i melatoninniveauer, og dette fald fortsætter i alderdommen (70-90 år)95. Yngre individer oplever også deres maksimale melatoninsekretion senere i søvn end ældre individer99.100. Måske skyldes det, at melatoninsekretionen er korreleret med deltagernes sædvanlige sengetider, hvilket er senere for yngre voksne99. En anden undersøgelse viste, at natlige serummelatoninniveauer er signifikant forskellige mellem individer<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Der er også tilfælde, hvor sammenhængen mellemmelatoninniveauer og aldring blev slet ikke set. Zeitzer et al. (1999)101 postulerer, at deres negative resultater i plasma skyldtes, at både deres yngre og ældre deltagere gennemgik en omfattende lægeundersøgelse og var fri for diagnoser, medicin, nikotin, alkohol og koffein, trin, der ikke var dokumenteret af andre undersøgelser. Undersøgelsen af ​​Zeitzer et al. (1999)101 omfattede også kun personer mellem 18 og 81 år, hvorimod de fleste af de andre undersøgelser omfattede personer uden for dette aldersinterval93,94,96. En ting at bemærke ved al denne forskning er, at melatoninniveauer varierer fra person til person, og alle disse undersøgelser bruger et tværsnitsdesign102-105. Denne person-til-person variation kan delvist forklares af genetik106.

Dyreforsøg har også fundet ud af, at aldersrelaterede ændringer ikke kun er imelatoninstammer fra pineal men også i vævsmelatonin. Nedsat mRNA-aktivitet af AANAT og ASMT blev fundet in situ107. Nedsat AANAT

mRNA-niveauer var tydelige i milten og leveren hos 12- måned gamle rotter (sammenlignet med 3-måned gamle rotter), mens nedsatte ASMT-niveauer kun var til stede i milten. Forøgede mRNA-ekspressionsniveauer af begge enzymer blev fundet i hjertet. Desuden blev der fundet øget AANAT-enzymaktivitet i leveren og nyrerne, hvilket forfatterne foreslår kan være en kompenserende mekanisme107.

Ifølge Free Radical Theory of Aging foreslået af Harman producerer frie radikaler reaktioner frie radikaler, såsom ROS, som bidrager til ældningsprocessen via oxidative ændringer, herunder beskadigelse af nuklear DNA og mtDNA108. mtDNA er tre gange mere modtagelig for oxidativt stress, hvilket kan føre til mitokondriel dysfunktion og apoptose109. Dette skyldes, at mtDNA mangler histoner og på grund af dets nærhed til elektrontransportkæden110. Antioxidanter som f.eksmelatoninog andre fundet i mitokondrier (f.eks. GSH peroxidase) er forsvar, der er blevet udviklet over tid til enten direkte at opfange de frie radikaler eller indirekte at metabolisere dem eller deres mellemprodukter for at neutralisere dem, og dermed forhindre de skadelige virkninger, de kan forårsage110-113. Selvom andre faktorer, såsom mitokondriel transkriptionsfaktor A, også kan være vigtige15. Desværre fører aldring også til et fald i den samlede antioxidantkapacitet parallelt med melatoninfald63.

En anden hyppig konsekvens af aldring er kognitiv tilbagegang. Dette fald i kognition er blevet forbundet med både en stigning i oxidativ stress og et fald i pinealmelatoninniveauer. For eksempel fandt en nylig undersøgelse nedsatte niveauer af GSH ved baseline, hvilket er tegn på større oxidativt stress og et fald i den udøvende funktion over 4 år114. I en anden undersøgelse oplevede personer med demens en udfladning i plasmaets cirkadiske kurvemelatoninniveauer sammenlignet med mentalt raske personer i samme alder115. Desuden det natlige plasmamelatoninpeak var signifikant forbundet med kognitiv svækkelse, som bestemt af Mini-Mental State Examination116. Der er også rapporteret forskelle i spytmelatoninniveauer. Waller et al. (2016)117 adskilte individer baseret på deres efterretningsresultater fra Draft Board; personer, der scorede bemærkelsesværdigt højt, blev klassificeret som den kognitivt højtfungerende gruppe, og de, der scorede lavt, blev klassificeret som den kognitivt svækkede gruppe. Ved at bruge spytprøver, der blev indsamlet over en 24-h-periode, bemærkede de, at den gennemsnitlige natlige melatoninrespons kl. 04.00 var signifikant lavere i den kognitivt svækkede gruppe. Der var dog ingen signifikante forskelle på noget andet tidspunkt117. Spørgsmålet bliver så: ville eksogent melatonin være til gavn? Selvom spørgsmålet ikke kan besvares direkte, har vi en vis indsigt fra dyremodeller. For eksempel lider mus udsat for formaldehyd af kognitive svækkelser og oplever en stigning i oxidativt stress, som bemærket ved højere niveauer af ROS, 50 procent reduktion i GSH og nedsat endogent melatonin.

Imidlertid,melatoninbehandling var i stand til at forbedre reduktionen i GSH, genoprette melatoninniveauer og forbedre kognitiv funktion118. Tilsammen understøtter disse beviser et fald i melatonin og en stigning i oxidativt stress under det kognitive fald, uafhængigt af alder. Det tyder også på, at eksogent melatonin kan være gavnligt til at bekæmpe disse ændringer, men yderligere forskning i dette spørgsmål er berettiget. I en nyere undersøgelse vendte melatonin og nikotinamidmononukleotid (NMN) separat eller sammen aldersrelaterede kognitive svækkelser og reducerede mitokondrielle ROS produceret i den præfrontale cortex og hippocampus hos aldrende rotter119. NMN er forløberen for nikotinamid-adenindinukleotid, som spiller en central rolle i OXPHOS. Samlet set tyder litteraturen på, at forholdet mellem reduceret melatonin og øget oxidativt stress er kompleks, som kræver yderligere undersøgelse.

cistanche tubolosa fordele

Psykiatriske lidelser

Dette afsnit gennemgår litteraturen om pinealmelatonin. Så vidt vi ved, har der endnu ikke været undersøgelser af melatoninniveauer i væv i nogen psykiatrisk lidelse.

Større depressiv lidelse

I årtier, faldet natligmelatoninniveauer er blevet rapporteret i både serum og plasma, hvilket indebærer lavere natlig sekretion hos MDD-individer120-123. Der er dog inkonsistens i morgenniveauerne, da en undersøgelse fandt, at de også var faldet, mens en anden undersøgelse fandt, at de faktisk var øget hos MDD-individer121.124. Hos raske individer er reducerede natlige melatoninniveauer blevet forbundet med dårligere søvnkvalitet, herunder ændringer i REM-søvn125. Interessant nok er disse ændrede søvnmønstre også til stede hos MDD-patienter126.

Ingen ændringer imelatoninniveauer i CSF er blevet dentificeret hos MDD-patienter2124

Skizofreni

Adskillige undersøgelser, herunder en nylig meta-analyse, har rapporteret, at personer med skizofreni har nedsat natlig melatonin i både serum og plasma, uanset om de var i psykotropisk behandling127-131. Faldet i gennemsnitlige serumniveauer er tydeligt gennem hele 24 timer128. Når man sammenlignede niveauer af præ- og post-effektiv antipsykotisk behandling, ændrede antipsykotika ikke natligemelatoninsekretion129. Det skal bemærkes, at tre ud af fire positive undersøgelser kun omfattede personer med kronisk skizofreni. Den ene undersøgelse, der omfattede både personer med kronisk skizofreni og dem, der lige var begyndt at opleve psykotiske symptomer, viste, at gruppen, hvis symptomer lige var startet, havde øget natlig sekretion sammenlignet med de personer, der var kronisk syge127. Den fjerde undersøgelse af Afonso et al. (2011)132, som havde negative fund, angav ikke, om gruppen af ​​personer med skizofreni led

(1982)127 påpegede, at kropsvægt også spiller en rolle imelatoninsekretion. Faktisk, når kropsvægt blev brugt som en kovariat, blev forskellen i melatoninniveauer mellem tilfældene og kontrollerne ubetydelige127. Interessant nok, når man sammenlignede de natlige plasmaniveauer mellem personer med skizofreni og MDD, blev det fundet, at niveauerne i MDD er lavere end dem, der ses ved skizofreni130. Der var ingen forskelle i niveauerne af melatonin i CSF133. I betragtning af melatonins rolle i søvnen og de ændrede søvnmønstre, som op til 78 procent af personer med skizofreni oplever, kan melatoninforskning i forbindelse med skizofreni være kritisk125.134.

Bipolar lidelse (BD)

Tidlige undersøgelser af plasmamelatoninkoncentrationer hos BD-patienter antydede, at der ikke var nogen ændringer135. Foreløbige beviser tyder dog nu på nedsatte serummelatoninniveauer blandt BD-patienter på alle tidspunkter inden for en 24-h tidsperiode. Når de blev undersøgt i forskellige humørtilstande, blev der rapporteret om et signifikant fald i melatoninniveauer hos BD-individer i deres deprimerede tilstand sammenlignet med raske kontroller kl. Melatoninniveauer var kun faldet hos eutymiske patienter sammenlignet med raske kontroller kl. 1, men der blev ikke fundet ændringer ved sammenligning af maniske patienter og raske kontroller. Der blev ikke observeret nogen ændringer i urin melatonin niveauer baseret på niveauer af 6SMT enten136. Nyere undersøgelser bekræfter faldende aftenmelatoninniveauer i spyt og CSF, men undersøgelser var ikke i stand til at gentage resultaterne i blod124.137.

Faktisk var melatoninsekretionen i spyt næsten to gange lavere under sædvanlig søvnbegyndelse hos unge og unge voksne med BD sammenlignet med MDD137. De nedsatte melatoninniveauer kan til dels forklares ved

øgede niveauer af interleukin-6, et pro-inflammatorisk cytokin, som inducerer monoaminoxidase A, hvilket fører til en stigning i nedbrydningen af ​​serotonin, en forløber for melatonin138,139.

Selvom det ikke kan siges med sikkerhed, kan en potentiel forklaring på faldet i melatonin blandt de tre omtalte psykiatriske lidelser være genetiske forskelle. Mere specifikt genetikken vedmelatoninsyntese. To gener af betydning er AANAT og ASMT, som koder for enzymer, der er ansvarlige for at omdanne serotonin til melatonin. Soria et al. (2010)140 identificerede to markører for AANAT, rs3760138 og rs4238969, som begge har allel- og genotype (dominerende model) frekvensfordelingsforskelle mellem deprimerede patienter (herunder unipolære og bipolære individer) og raske kontroller. Tre haplotyper blev også identificeret, hvoraf to var beskyttende mod depression og en, der var en modtagelighedshaplotype140. I andre undersøgelser er markører for ASMT også blevet forbundet med depression, såsom 'AA'-genotypen af ​​rs4446909 og 'GG'-genotypen af ​​rs5989681, der er beskyttende genotyper i to prøver af individer af polsk afstamning141.142. Undersøgelsen rapporterede også differentielle mRNA-ekspressionsniveauer i blodet for ASMT, således at depressionstilfælde, der havde en 'G'allel for rs4446909 eller en 'G'-allel for rs5989681, havde reduceret mRNA-ekspressionsniveauer141. I BD var der identificeret allelforskelle mellem tilfælde og kontroller for markører for ASMT ('G' af rs4446909, 'G' af rs5989681 og 'A' af rs56690322), selvom kun fundet for rs4446909 forblev en gentaget signifikativ prøve. En beskyttende haplotype ved hjælp af de tre allerede nævnte markører og rs6644635 blev også identificeret. Personer med 'GG'-genotypen af ​​rs4446909 viste lavere enzymatisk aktivitet og mRNA-niveauer143.

På dette tidspunkt er det ikke klart, hvilke undersøgelser af vævmelatoninkan afsløre i disse grupper af patienter, og vi kan kun spekulere i deres potentielle kliniske betydning. Det ville dog forventes, at ændringer af melatonin-syntetiske gener ville påvirke begge kendte puljer afmelatoninpå lignende måde.

Konklusion

Det er der ingen tvivl ommelatoniner en ekstremt alsidig indolamin, med de forskellige roller og funktioner, den har i kroppen. Ud over dets velkendte rolle som et hormon, er der fremlagt et væld af beviser til støtte for dets rolle som neuroprotektant, immunmodulator og endda en antioxidant for hjernen og kroppen. Vi har givet et kort overblik over nogle af disse undersøgelser. For nemheds skyld har vi lavet et diagram (fig. 1) for at opsummereneurobeskyttendeegenskaber vedmelatoningennemgået i dette papir. Detneurobeskyttendeeffekter melatonin viser er ens mellem de receptor-uafhængige og afhængige veje. Begge veje kan fremme antioxidantforsvar, har evner til at fjerne frie radikaler og er i stand til at beskytte mitokondrier.Melatoninadministration kan også fremkalde dens virkninger på en receptoruafhængig eller afhængig måde. På grund af denne nyere rolle opdaget for melatonin, er det desuden vigtigt at undersøge de implikationer, det kan have som biomarkør under forskellige omstændigheder.

Baseret på den store mængde litteratur, nedsat pineal og vævmelatoninsynes at være en biomarkør for aldring. En reduktion i pineal melatonin ser også ud til at være en biomarkør for psykiatriske lidelser, i det mindste de tre diskuteret i denne gennemgang (MDD, skizofreni og BD), og kan indikere tilstedeværelsen af ​​neurodegenerative processer analogt med aldring144.

Af bekymring for psykiatrien samler diagnostiske kriterier på nuværende tidspunkt patienter i kategorier med forskellige patologiske træk. Subtyping af disse lidelser bør gøres for at tage patofysiologiske systemer inklusivemelatonintages i betragtning for at forfine og skræddersy behandlingen. Der er mindst tre årsager til faldmelatonin: ændringer i syntetiske melatonin-gener som nævnt ovenfor; nedsat tilgængelighed af serotonin på grund af øget stress og proinflammatoriske cytokiner, der dirigerer tryptofan ned ad kynureninvejen og øger i lyseksponering under normale sovetider65. Disse kan reducere den neurobeskyttelse, der ses hos nogle patienter. For at undgå skadelig degeneration kan melatonin gives som en behandling for at genoprette neurobeskyttelse.

Som sådan anbefaler vi, at fremtidige undersøgelser undersøger variationer i gener involveret imelatoninsyntese (for eksempel ASMT), især i forhold til forekomsten af ​​kognitive defikter i denne psykiatriske populationer 140-143. Derudover kunne et mål for 6SMT-niveauer natten over også være relevant for at estimere den natlige kropsmelatoningennem både produktion og bortskaffelse. Dette kan opnås ved at tage den første morgenprøve af urin og bestemme 6SMT-niveauet og normalisere det til koncentrationen af ​​kreatinin. Endvidere kunne behandlingsforsøg let udføres på dem med reduceret melatonin med det formål at forsøge at forhindre forringelse af neurobeskyttelse.

Endelig er melatoninniveauerne i mitokondrier omkring 100 gange højere end niveauerne i blodet. Hvornårmelatonin, og efterfølgende dets beskyttende virkninger mangler, er oxidativ skade bemærkelsesværdig høj79. Derfor bør feltet investere mere i denne magtfulde rollemelatoninved at kontrollere oxidativ metabolisme ved at undersøge for eksempel sammenhængen mellem niveauerne af melatonins metabolitter og markører for mitokondriel dysfunktion eller oxidativt stress145.

Cistanche har neurobeskyttende effekt

Anerkendelser

Frederick Banting og Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry og Judy Tanenbaum Family Foundation.

Forfatterdetaljer

1 Molecular Brain Science Research Department, Campbell Family Mental Health Research Institute, Center for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada. 2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada. 3 Institut for Psykiatri, University of Toronto, Toronto, ON, Canada

interessekonflikt

Forfatterne erklærer ingen konkurrerende interesse