HIV-associeret immunforstyrrelse i huden: en digel til overdreven betændelse og overfølsomhed

Abstrakt

Hudsygdomme er kendetegnende for progressiv HIV-relateret immunsuppression, med alvorlige ikke-infektiøse inflammatoriske og overfølsomhedstilstande så almindelige som opportunistiske infektioner. Tilstande såsom papulær kløeudbrud er AIDS-definerende, hvorimod forsinkede immunmedierede bivirkninger, for det meste kutane, forekommer op til 100-fold mere under HIV-infektion. Huden, der konstant er i kontakt med det ydre miljø, har en kompleks immunitet. En tæt, tæt forbindelsesbarriere med basale keratinocytter og epidermale Langerhans-celler med antimikrobielle, medfødte aktiverende og antigenpræsenterende funktioner fra frontlinjen. Resident dermale dendritiske, mast-, makrofag- og medfødte lymfoide celler spiller afgørende roller i styring og polarisering af passende adaptive immunresponser og styring af handel med effektorimmunceller. Vedvarende viral replikation fører til progressive fald i CD4 T-celler, hvorimod Langerhans og dermale dendritiske celler tjener som virale reservoirer og punkter for første viral kontakt i slimhinden. Kutane cytokinresponser og nedsatte lymfoide populationer skaber en digel for overdreven inflammation og overfølsomhed. Ud over histopatologisk beskrivelse er disse manifestationer imidlertid dårligt karakteriseret. Denne gennemgang beskriver normal hudimmunologi, ændringer forbundet med progressiv HIV-relateret immunsuppression og de karakteristiske tilstande for immundysregulering steg med HIV. Vi fremhæver de vigtigste forskningshuller og flere nye vævsrettede strategier til at definere mekanismer, der vil give målrettede tilgange til forebyggelse eller behandling.

cistanche tubulosa-Anti-inflammatorisk

INTRODUKTION

Huden repræsenterer et organ med større sygelighed under HIV-infektion, med både infektiøse og inflammatoriske patologier almindelige. Visse hudmanifestationer såsom papulær kløeudbrud (PPE) eller opportunistiske hudinfektioner betragtes som AIDS-definerende (Garg og Sanke, 2017). Alvorlige kutane infektioner samt forsinkede immunmedierede bivirkninger såsom Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er forbundet med høj morbiditet og kan være livstruende (Peter et al., 2017). Huden og slimhinden, der er i konstant kontakt med det ydre miljø, har kompleks immunitet og er også det mest almindelige sted for HIV-viral indtræden. HIV-relateret immunpatologi, defineret mest specifikt af faldende CD4 T-celler, skrider frem med specifikke ændringer på kutane og slimhindeoverflader. Denne gennemgang beskriver normal hudimmunologi og vores nuværende forståelse af de kutane ændringer, der er forbundet med progressiv HIV-relateret infektion og immunsuppression og de deraf følgende tilstande med immundysregulering øget blandt personer, der lever med HIV. Vi fremhæver de vigtigste forskningshuller i vores patofysiologiske karakterisering af disse tilstande, især forsinkede immunmedierede bivirkninger, og diskuterer flere nye steder med sygdomsteknikker, der anvendes til at fjerne de involverede specifikke immunveje.

NORMAL HUDIMMUNOLOGI

Hudbarriere

Huden er sammensat af tre hovedlag: epidermis, dermis og subcutis. Keratinocytter (KC'er) er hovedcelletypen i epidermis. Stratum corneum, som består af bunker af døde KC'er (corneocytter) og intercellulære lipider, danner det yderste lag af epidermis og er i vid udstrækning ansvarlig for barrierefunktionen (Kabashima et al., 2019). I det dybere granulære lag af epidermis opretholdes fysisk kontakt med KC'erne af tætte forbindelser, hvilket skaber endnu et beskyttende lag, der er næsten uigennemtrængeligt for mikrober (Coates et al., 2019). Tilstedeværelsen af ​​hudvedhæng såsom hårsække og svedkanaler skaber imidlertid en svaghed i rustningen og et indgangspunkt for forbindelser med lav molekylvægt såsom haptener, mikroorganismer eller småmolekylære lægemidler og kemikalier (Kabashima et al., 2019). Som sådan kræver huden et robust immunsystem klar til at handle mod patogener.

cistanche tubulosa-Anti-inflammatorisk

Medfødte forsvar

Medfødte og adaptive immuncellepopulationer, der bor i normal hud, og deres beskyttende interaktioner er fremhævet i figur 1a. KC'er har flere immunfunktioner, der udtrykker mønstergenkendelsesreceptorer, for eksempel toll-lignende receptorer, som inducerer sekretion af proinflammatoriske cytokiner og kemokiner, som yderligere aktiverer hudresidente immunceller eller rekrutterer dem til huden (Nestle et al., 2009; Richmond og Harris, 2014). Tilstedeværelsen af ​​hudkommentaler som f.eksStafylokokker epidermidisstyrer også KC-immunresponser og kan enten inducere immunaktivering eller undertrykke uhensigtsmæssige immunresponser (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Mastceller, der bærer receptoren MRGPRX2, som er en receptor for værtsforsvars-antimikrobielle peptider (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), er også vigtige for immunforsvaret. MRGPRX2-medieret mastcelleaktivering hjælper med at fjerne bakteriel hudinfektion, fremmer heling og beskytter mod geninfektion (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Medfødte lymfoide celler (ILC'er), som omfatter ILC1-, ILC2- og ILC3-populationer, er for nylig blevet identificeret som et vigtigt mellemled mellem medfødte og adaptive immunresponser. De har mange parallelle funktioner til adaptive CD4 T-celler og producerer T-celle-associerede cytokiner uden stimulering af et specifikt antigen (Panda og Colonna, 2019; Polese et al., 2020).

Huden er hjemsted for adskillige antigen-præsenterende celle (APC) populationer, inklusive residente undergrupper og dem, der rekrutteres under inflammatoriske reaktioner. Den primære rolle for hudresidente APC-populationer er at aflede immunresponser under antigenmøder gennem aktivering af residente immunceller samt at forbinde medfødte med det adaptive immunsystem (Kupper og Fuhlbrigge, 2004). I steady state er Langerhans-celler (LC'er) den vigtigste dendritiske celle (DC) undergruppe i epidermis, hvorimod CD1a+CD1c+ og CD141hiCD14−DC'er udgør dermale DC'er (Haniffa et al., 2015). LC'er udtrykker CD207 (langerin), en C-type lektinreceptor, der genkender patogen-associerede molekylære mønstre, såvel som CD1a og større histokompatibilitetskompleks klasse II-molekyler, som aktiverer T-hjælper (Th)-responser og krydstilstedeværende antigener til CD8 T celler (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). I lighed med LC'er er CD1a+CD1c+ DC'er i stand til at polarisere Th1- og Th2-responser og krydspræsentere eksogene antigener til CD8+ T-celler (Clausen og Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), hvorimod CD141hiCD14- DC'er er overlegne krydspræsenterende celler (Haniffa et al., 2012). Makrofager er en anden population af APC'er, der findes i huden som CD14+AF-mo-Mac (monocyt) og FXIIIa+CD14+AFhiMac (makrofager) undergrupper (Haniffa et al., 2015).

Adaptive forsvar: beboer og kredsløb

Aktivering af T-celler i hud-drænende lymfeknuder resulterer i produktionen af ​​antigen-specifikke effektor T (Teff) celler. Teff-celler, der migrerer til huden, udtrykker hud-homing-receptorer, specifikt kulhydratepitopen kutan lymfocytantigen (CLA), som binder til E-selectin (Kupper og Fuhlbrigge, 2004). Disse Teff-celler differentierer sig yderligere til hukommelses-T-celler, som omfatter central hukommelse, effektorhukommelse (TEM) og vævsresidente hukommelsesceller (TRM) (Sallusto et al., 1999). TRM-celler er en hukommelses-T-celle-undergruppe, der bor i epitelbarrierevæv, og deres rolle i sundhed og sygdom bliver i stigende grad værdsat (Park og Kupper, 2015). De mangler cellemolekyler, der gør dem i stand til at migrere ind i lymfeknuder (CCR7 og CD62L) og udtrykke markører for vævsresidens (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), hvilket strategisk positionerer dem til hurtig immunbeskyttelse på stedet mod kendte patogener (Nestle et al., 2009). De er bedst fænotypisk karakteriseret som CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow og CD103+ / − (Schunkert et al., 2021). I lighed med T-celler rekrutteres B-celler til huden gennem endoteladhæsionsmolekyle og kemokinreceptor-ligand-interaktioner (Egbuniwe et al., 2015) og spiller en rolle i syntetisering af antigenspecifikke antistoffer, der er afgørende i forsvaret mod patogene bakterielle hudinfektioner såsomStaphylococcus aureus. 

HIV HUDIMMUNOLOGI

De vigtigste kutane immunologiske ændringer efter HIV-infektion er fremhævet i figur 1b.

CD4+ T-celleudtømning er kendetegnende for HIV-infektion (Okoye og Picker, 2013). Derudover er der et signifikant fald i CD4+ T-celle proliferativ kapacitet, øget ekspression af inhiberende molekyler CTLA-4 og PD-1 og en øget procentdel af CD{{7} } T-celler, der gennemgår apoptose (Boasso et al., 2009). En udvidelse af CD8+ og terminal effektor T-celler er også rapporteret i HIV-inficeret normal hud (Galhardo et al., 2004). Disse celler forsøger at kontrollere igangværende retroviral infektion, men medierer også celle-/vævsskade, som kan bidrage til, at hudlidelser opstår. For eksempel inducerer CD8+ T-celle-medieret granulysinsekretion KC-celledød som observeret i TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). Det faldende CD4+ T-celletal forbundet med HIV-infektion resulterer i et skifte fra Th1 til Th2 cytokinpolarisering, hvilket viser sig som et progressivt fald i niveauerne af IFN- og cytotoksisk T-lymfocytfunktion og successiv stigning i IL{ {21}}, IL-5 og IgE (Clerici og Shearer, 1994, 1993; Klein et al., 1997).

Der er stigende indicier for, at TRM-celler spiller en rolle i at mediere hudsygdomme, hvor psoriasis og allergisk kontaktdermatitis er bedst beskrevet (Cheuk et al., 2014; Clark, 2015; Guide et al., 2015; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). Inden for lægemiddelreaktioner er deres roller i faste lægemiddeludbrud bedst karakteriseret til dato (Mizukawa et al., 2002; Schunkert et al., 2021; Teraki og Shiohara, 2003). På trods af få beviser i forbindelse med HIV-infektion, er det blevet rapporteret i andre virusinfektioner, såsom herpes simplex virus (HSV), at HSV-specifikke CD8+-celler tilbageholdes i genital slimhinden som TRM-celler og medierer antiviral funktion (Zhu et al., 2013, 2007); derfor kan HIV-specifikke TRM-celler i huden øges under HIV-infektion og bidrage til opståen af ​​hudlidelser. Det er blevet foreslået, at virusspecifikke TRM-celler (dvs. den humane herpesvirusfamilie) kan krydsreagere med lægemiddelinducerede selv-peptider præsenteret af HLA-risikoallelen, hvilket resulterer i lægemiddeloverfølsomhedsreaktioner (Schunkert et al., 2021; White) et al., 2015). Funktionen af ​​immunsuppressive regulatoriske T-celler (Tregs) i inflammatoriske hudlæsioner er dårligt karakteriseret i forbindelse med HIV-infektion. Uden for HIV-infektion i hudsygdomme såsom psoriasis og TEN rapporteres Tregs at være nedsat i antal og suppressoraktivitet (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). Ved HIV-infektion er der rapporteret modstridende data om effekten af ​​HIV på Treg-frekvensen og undertrykkende evner i cirkulationen (Chevalier og Weiss, 2013).

LC'er og dermale DC'er er de første celler, der støder på HIV på slimhindesteder og er derfor de foretrukne mål for HIV-infektion (Gray et al., 2020; Miller og Bhardwaj, 2013). Th17-celler, der bidrager til epitelbarriereintegritet, er også mål for HIV-infektion, fordi de er blevet rapporteret at være udtømt i slimhindevæv i mave-tarmkanalen (Brenchley et al., 2008; Klatt og Brenchley, 2010). Der er dog begrænset evidens for kutan Th17-celleudtømning ved HIV-infektion. Selvom DC'er spiller en central rolle i viral transmission, målcelleinfektion og præsentation af HIV-antigener (Manches et al., 2014), bidrager andre APC'er såsom makrofager også til øget viral belastning. Aktivering af TREM-1 på makrofager af HIV har vist sig at forlænge makrofagernes overlevelse, hvilket gør dem egnede værter til HIV-latente reservoirer (Campbell et al., 2019; Yuan et al., 2017). Selvom KC'er ikke direkte bliver inficeret med HIV, er de i stand til at udskille immunmodulerende cytokiner, der kan lette viral replikation og spredning (Galhardo et al., 2004). Mastceller udtrykker også CCR5 og CXCR4 og er en kilde til latent inficeret HIV (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). Patienter med ubehandlet HIV har især vist sig at have forbedret ikke-IgE-medieret respons på fluorquinoloner såsom ciprofloxacin, som er en lille molekyleligand for MRGPRX2 (Kelesidis et al., 2010). TAT, et fragment af HIV-1 TAT-protein, har også vist sig at aktivere MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

NUVÆRENDE VIDENSTAD: HUDSYDELSER ASSOCIERET MED HIV

Inflammatoriske hudlidelser

PPE og eosinofil folliculitis.-PPE opstår ofte under tidlig HIV-infektion og bruges derfor som en markør for tidlig diagnose af HIV-infektion (Samanta et al., 2009), og forekomst og sværhedsgrad af sygdommen rapporteres at være omvendt proportional med CD 4+ T-celletal (Uthayakumar et al., 1997). PPE foreslås at være resultatet af en overdreven immunologisk reaktion på leddyrbid eller stik, med øget total IgE rapporteret hos patienter, der udvikler tilstanden (Jiamton et al., 2014). PPE har et klinisk overlap med eosinofil folliculitis (EF) af HIV. EF menes at være medieret af en Th2-reaktion på ukendt patogen eller midler, sandsynligvis at værePityrosporum ovaleellerDemodex folliculorum(follikulær mide), en autoimmun reaktion på sebocyt eller en komponent af talg (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). Forhøjede niveauer af IL-4, IL-5, RANTES og eotaxin er blevet rapporteret i læsional hud, hvilket tyder på et Th2-mønster (Amerio et al., 2001; McCalmont et al., 1995).

Seborrheic dermatitis.-Seborrheic dermatitis (SD) er en inflammatorisk tilstand, der forekommer hos op til 40% af HIV-inficerede patienter (Mathes og Douglass, 1985) og kun omkring 3% hos HIV-ikke-inficerede patienter (Fröschl et al., 1990; Mathes og Douglass, 1985; Valia, 2006). Hos HIV-inficerede individer har SD ofte en pludselig indtræden, er mere alvorlig og er ofte genstridig over for behandling. Det forekommer tidligt under HIV-infektion, forværres med faldende CD4 T-celletal og bruges som en tidlig markør for HIV-infektion og sygdomsprogression (Ippolito et al., 2000; Uthayakumar et al., 1997). Selvom patogenesen af ​​SD ikke er godt forstået, er der en sammenhæng med hudkolonisering med gær af slægtenMalassezia. Som et resultat af immunforstyrrelsen hos patienter med HIV er immunsystemet ude af stand til at rense gæren, hvilket fører til gærovervækst og alvorlig inflammation (Garg og Sanke, 2017). Ud over uhindretMalasseziaspredning, forstyrrelse i hudmikrobiota af den berørte SD-hud er blevet rapporteret sammenlignet med i sunde områder, og denne forstyrrelse menes at bidrage til mange andre inflammatoriske hudlidelser, herunder atopisk-lignende dermatitis (AD) (Fercek et al., 2021) ).

Atopisk-lignende dermatitis (i HIV).-Atopisk-lignende dermatitis er en kronisk hudlidelse karakteriseret ved xerose, kløe og betændelse i huden hos genetisk følsomme individer (Oladokun et al., 2018b). Det ses hos cirka 30-50% af HIV-inficerede patienter sammenlignet med 2-20% hos HIV-ikke-inficerede personer (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin og Lazarus, 1995) og mere almindeligt hos børn (Sodré et al. ., 2020). Der er ingen specifik fase i HIV-sygdomsprogressionen, der er forbundet med sygdommens begyndelse; derfor bruges den ikke som en diagnostisk eller prognostisk indikator (Garg og Sanke, 2017). Det er forbundet med en Th2-cytokinprofil med øgede IgE-niveauer, øgede eosinofiler og forhøjede IL-4- og IL-5-cytokinniveauer (Dlova og Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997 ). For nylig har patienter med AD vist sig at have en NK-cellemangel, der ser ud til at blive bedre med behandling (Kabashima og Weidinger, 2020; Mack et al., 2020), og HLA og dræber Ig-lignende receptorgenetik kan også være vigtig risikofaktorer (Margolis et al., 2021). HIV-viræmi er forbundet med funktionelle abnormiteter i NK-celler og kan bidrage til det permissive miljø for atopisk-lignende dermatitis (Fauci et al., 2005).

Kronisk aktinisk dermatitis.-Kronisk aktinisk dermatitis (CAD) er en sjælden, vedvarende og skæmmende fotodermatose, der omfatter et spektrum af hudlidelser. HIV-infektion er forbundet med højere odds for at udvikle lysfølsomhed (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), med CAD, fotodistribuerede lægemiddeludbrud, pellagra og porphyria cutaneatarda de mest almindelige spektre af fotodermatose, der er blevet rapporteret (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). De kliniske træk ved CAD, herunder distribution og morfologi, kan ikke skelnes mellem HIV-inficerede og -uinficerede personer. HIV-inficerede mænd af Fitzpatrick-hudtype V og VI er overvejende ramt (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016; Wong og Khoo, 2005, 2003), og i alvorlige tilfælde HIV-associeret sen-stadie CAD kan vise sig med hypopigmenteret eller vitiligo-lignende depigmentering (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). HIV-inficerede tilfælde har normalt signifikant immunsuppression ved præsentationen (CD4-tal < 200 celler/mm3) (Meola et al., 1997; Wong og Khoo, 2003). Patogenesen af ​​HIV-associeret CAD er ikke blevet defineret, selvom CD8+ T-celler menes at spille en central rolle. Et fald i CD4:CD8-forholdet i læsional hud er blevet rapporteret i alle former for CAD (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). De antigene molekyler i CAD er blevet postuleret til at være DNA, RNA eller molekyler relateret til disse (Hawk, 2004; Paek og Lim, 2014).

Psoriasis (i HIV).-Psoriasis er en kronisk systemisk inflammatorisk sygdom med kutane manifestationer. Hos HIV-inficerede individer er forekomsten af ​​psoriasis højere, den viser sig ofte atypisk med mere sprudlende kliniske træk, og den er ofte genstridig overfor behandling (Cedeno-Laurent et al., 2011). Sværhedsgraden af ​​sygdommen korrelerer med graden af ​​immunsuppression (Garg og Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). Psoriasis uden for HIV-infektion er forbundet med en Th1-cytokinprofil (Alpalhão et al., 2019). I betragtning af Th2-skiftet observeret ved fremskreden HIV-infektion, anses psoriasis i HIV for paradoksalt (Alpalhão et al., 2019; Morar et al., 2010), med undersøgelser, der afslører, at CD8+ T-celler, især hukommelsesundergruppen, spiller en rolle i sygdomspatogenesen, og Th2-skiftet kan derfor være en oversimplifikation (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2004). En interessant observation er, at patienter med psoriasis ser ud til at være beriget med genetiske varianter, der beskytter mod HIV-1 sygdom (Chen et al., 2012). Dette inkluderer HLA klasse 1 B-alleler, der er blevet forbundet med kontrol af HIV-1 replikation samt øget ekspression af HLA-C. Derudover er HLA Bw4-80I og den aktiverende KIR3DS1 forbundet med langvarig ikke-progression af HIV samt øget psoriasismodtagelighed (Jiang et al., 2013).

Hudmanifestationer af immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom.- Immunrekonstitutionssyndrom er en inflammatorisk tilstand til allerede eksisterende mikrobielle, værts- eller andre antigener, der kan opstå, når patienter med HIV startes på antiretroviral medicin (Lehloenya og Meintjes, 2006). Kombination af antiretroviral terapi (cART) resulterer i undertrykkelse af HIV-viral replikation og et fald i virusmængden, hvilket fører til en genopretning af CD4-celleantallet. Genoprettelse af immunitet ved hjælp af cART er gavnligt, fordi det reducerer opportunistiske infektioner og behovet for løbende behandling. Imidlertid manifesterer immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS) sig på grund af denne immungenopretning, hvilket forårsager midlertidig forværring af flere infektioner og inflammatoriske hudlidelser (Lawn et al., 2005; Lehloenya og Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). IRIS er mest almindelig hos patienter, der påbegynder cART med CD4-celletal<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Overfølsomhed hudlidelser Makulopapulære udbrud.-Makulopapulære udbrud (MPE'er) eller morbilliformt udslæt refererer til et udslæt karakteriseret ved flade makuler og hævede papler på baggrund af erytem. Årsager til MPE omfatter kutane bivirkninger og virusinfektioner. MPE er den mest almindelige kliniske manifestation af kutane bivirkninger, selvom den sædvanligvis er mild og forbigående. HIV er en velkendt cofaktor i fremkaldelsen af ​​MPE. MPE er blevet klassificeret både som en type IVb (Th2) og type IVc (cytotoksisk T-celle-medieret) overfølsomhedsreaktion (Ukoha et al., 2015). Uden for HIV-infektion har immunhistokemi (IHC) undersøgelser vist, at celleinfiltrater i MPE hovedsageligt består af CD4+ og CD8+ T-celler, der udtrykker markører for cytotoksisk funktion perforin og granzyme (Yawalkar et al., 2000).

cistanche supplement fordele-hvordan man styrker immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Alvorlige kutane bivirkninger.-Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 celler/mm3 som en risikofaktor for nevirapin (NVP)-induceret SJS og lægemiddel-induceret leverskade (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); dog har der været NVP-inducerede SJS-tilfælde med svær immunsuppression (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

Andre faktorer forbundet med progressiv immunforstyrrelse såsom udvidelse af CD8+ og terminale TEM-celler, kronisk immunaktivering forbundet med for høje niveauer af inflammatoriske cytokiner, ændrede Th-undersætforhold med Th2-skævning og mulig udtømning af Treg-celler er blevet foreslået /vist at øge risikoen for at udvikle SCARs ved HIV (Cardone et al., 2018; Peter et al., 2019; Phillips og Mallal, 2018). HLA-genforeninger er en risiko for at udvikle SCAR'er og kan være populationsspecifikke på grund af allelfrekvensvariationer; et eksempel er HLA-B*58:01-risikoallelen for allopurinol-induceret SJS/TEN og DRESS hos hankinesere, afroamerikanere og patienter af europæisk herkomst (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman og Brett, 2021; Hung et al., 2005; Saito et al., 2016; Zhou et al., 2021).

Abacavir overfølsomhed.-Abacavir er en nukleosidanalog revers transkriptasehæmmer, der anvendes som en del af cART til behandling af HIV (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips og Mallal, 2007). Abacavir-overfølsomhed er en sjælden, men livstruende reaktion, der forekommer hos cirka 3-5 % af de personer, der modtager behandling (Borrás-Blasco et al., 2008). Det er karakteriseret ved feber, hududslæt, gastrointestinale lidelser og luftvejssymptomer, der forekommer inden for 6 uger efter initiering af abacavir (Hetherington et al., 2001; Phillips og Mallal, 2007). Abacavir-overfølsomhed er begrænset af HLAB*57:01-allelen (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012) og medieres af CD8+ T-celleaktivering og efterfølgende frigivelse af inflammatoriske cytokiner. Læsionale hudbiopsier fra både abacavir-overfølsomhedsreaktion og en positiv lappetest har vist infiltration af CD8+ T-celler (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). Genetisk screening for HLA-B*57:01-allelen for abacavir-overfølsomhed anbefales af US Food and Drug Administration, European Medicines Agency og Canada Health i rutinemæssig klinisk praksis for at reducere risikoen for at udvikle reaktionen (Mallal et al., 2008; Rauch et al., 2006; Wang et al., 2022; Zucman et al., 2007). En stor belastning med HLA-screening for flere lægemidler er imidlertid, at selvom HLA-risikoallelen er nødvendig, er den ikke tilstrækkelig til udvikling af lægemiddeloverfølsomhed, fordi ikke alle patienter, der bærer risikoallelerne, udvikler reaktioner (Peter et al., 2017). Cardone et al. (2018) udviklede en HLAB*57:01-transgen musemodel, der viste den rolle CD4+ T-celler spiller i at mediere tolerance over for det ændrede endogene peptidrepertoire induceret af abacavir og foreslog en mekanisme, hvorved CD{{33} } T-celler undertrykker DC-modning (Cardone et al., 2018; Phillips og Mallal, 2018), og forklarer derved potentielt, hvorfor nogle HLA-B*57:01-bærere tolererer abacavir.

FORSKNINGSHUL

Uden for HIV-infektion er patogenerne af størstedelen af ​​de tidligere skitserede inflammatoriske hudlidelser godt immunhistologisk karakteriseret. I modsætning hertil er der kun få beviser for de immunologiske ændringer på sygdomsstedet i forbindelse med HIV co-infektion. På trods af eksisterende beviser på virkningen af ​​HIV på slimhindeoverflader, er der behov for at udvide yderligere til huden med distinkte epitelbarrierer, der definerer både normale og sygdomsassocierede mikromiljøer. Et resumé af HIV-associerede inflammatoriske og overfølsomme hudlidelser, deres foreslåede mekanisme for HIV-dysregulering og nuværende teknikker anvendt til forskningsområder er beskrevet i tabel 1, med makroskopiske billeder, der fremhæver disse karakteristiske tilstande vist i figur 2a-i. Størstedelen af ​​dataene er begrænset til histopatologi- og IHC-undersøgelser, og der er mangel på avancerede banebrydende steder for sygdomsteknikker, der anvendes til at forstå sygdomspatogenese i og uden for HIV-infektion.

cistanche fordele for mænd styrker immunsystemet

TEKNISKE TILGANG

Udvidet immunhistokemi og multipleks fluorescerende mikroskopi

Grundlæggende immunhistokemi har været uvurderlig i den tidlige definition af inflammatoriske hudsygdomme, og har hjulpet med at identificere de vigtigste syndere immuncellepopulationer og nogle af de molekyler, de producerer/udtrykker, som kan mediere sygdom. Udvidelse af immunfarvningsmål forbedrer sygdomskarakterisering og vil sikre, at alle mulige mediatorer af sygdom på sygdomsstedet afsløres. Dette omfatter udvidelse af målimmuncellepopulationer (både medfødte og adaptive) og deres associerede cytokiner, kemokiner og celleoverfladereceptorer. Desuden ville en definition af disse i og uden for hiv-infektion give stor indsigt i hivs rolle i sygdomsprogression. Det skal bemærkes, at identifikation af visse immuncellepopulationer, såsom TRM-celler, forbliver en udfordring på grund af deres fænotypiske heterogenitet og ekspression af flere overflademarkører, hvilket udelukker brugen af ​​standard triple colocalization immunofluorescens tilgange (Schunkert et al., 2021). Nylige fremskridt inden for multipleks immunfluorescensmikroskopi-billeddannelse hjælper med at overvinde denne barriere (Phillips et al., 2021; Willemsen et al., 2022).

Enkeltcelle-immuntilgange: flyt fra bulk-transkriptomiske tilgange til enkeltcelleanalyser

Enkeltcellet RNA-sekventering (scRNA-seq) præsenterer en anden kraftfuld teknik, der er blevet anvendt til at karakterisere transkriptomet af immune og ikke-immune cellepopulationer fra læsional og nonlæsionel hud under inflammatoriske og overfølsomhedstilstande. Transkriptomiske ændringer på sygdomsstedet giver ikke kun indsigt i den nuværende forståelse af sygdomspatogene mekanismer, men hjælper også med at identificere nøglepatogene T-cellepopulationer, overudtrykte gener og ændrede cellulære veje; som alle kan oversættes til klinisk implementering af personlig medicin (Shalek og Benson, 2017). I hudlæsioner af psoriasis er denne teknik blevet brugt til at belyse genekspressionsprofiler af patogene versus regulatoriske immuncelleundergrupper sammenlignet med den i normal hud og definere personlige og målrettede behandlingstilgange (Kim et al., 2021). I hudlæsioner af DRESS er der desuden anvendt pathway-analyser for at identificere Jak-signaltransduceren og aktivatoren af ​​transkriptionsveje som potentielle terapeutiske mål (Kim et al., 2020). Forståelse af den transkriptomiske profil af normal hud i og uden for HIV-infektion vil give mere indsigt i immuncellerne og genekspressionsprofilerne ved steady state. Yderligere profilering af HIV-inficeret syg hud vil hjælpe med at karakterisere sygdomsfremkaldende cellepopulationer.

cistanche fordele-styrker immunsystemet

Rumlig transkriptomik

På trods af nylige fremskridt inden for scRNA-seq med hensyn til at identificere isolerede cellesubpopulationer i væv, har den manglende evne til at fange den rumlige lokalisering af celler inden for stedet for sygdomsvæv været en væsentlig begrænsning. Denne rumlige information er afgørende for at forstå den intracellulære kommunikation, der ligger til grund for normal og syg hud (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). Spatial transcriptomics adresserer denne udfordring ved fysisk at kortlægge gensæt udtrykt i specifikke celleundersæt i det faktiske væv, hvilket kaster lys over de nicher, der er beriget for forskellige gensæt. Denne teknik bliver i stigende grad brugt til at karakterisere andre hudlidelser såsom cancer (Ma et al., 2021), men så vidt vi ved, er den ikke tidligere blevet anvendt til at karakterisere inflammatoriske og overfølsomme hudlidelser, som er beskrevet i denne gennemgang. Derfor vil integration af scRNA-seq-tilgangen med et fysisk kortlagt transkriptomisk atlas af normal hud i og uden for HIV yderligere supplere arten og den lokale fordeling af transkriptomiske ændringer observeret i syg hud.

KONKLUSIONER OG FREMTIDIGE RETNINGER

Det er veletableret, at HIV-infektion øger risikoen for at udvikle forskellige inflammatoriske hudlidelser. Adskillige HIV-drevne immunologiske ændringer er blevet foreslået og beskrevet systemisk og på hudniveau. Den homøostatiske funktion af både immune (medfødte og adaptive) og ikke-immune celleundergrupper, der er bosat i huden, ændres under HIV-infektion, og denne lokale immunforstyrrelse er den vigtigste drivkraft for opståen af ​​inflammatoriske hudlidelser. Den direkte mekanistiske vej for HIV på sygdomsstedet ved udvikling af specifikke hudlidelser forbliver uhåndgribelig, og der er begrænsede forskningstilgange, der anvendes på sygdomsstedet for at undersøge dette. Fremtidige forskningsindsatser skal fokusere på at anvende disse mere avancerede enkeltcellede og rumlige transkriptomiske tilgange, ud over udvidet immunhistokemi og multiplekse tilgange, for bedre at forstå de specifikke ændringer i hudens immunitet, der driver inflammatoriske og overfølsomhedslidelser, med potentiale til at udvikle nye biomarkører og interventionsstrategier.

ANKENDELSER

Det immunmedierede bivirkningsreaktioner-Afrika-projekt er en del af European and Developing Countries Clinical Trials Partnership 2-programmet, der er støttet af Den Europæiske Union (tilskudsnummer TMA2017SF-1981). Det immunmedierede bivirkningsreaktioner-South Africa Registry and Biorepository er støttet af National Institute of Allergy and Infectious Diseases of the National Institutes of Health (NIH) under tildelingsnummer R01AI152183. JGP er støttet af en NIH Fogarty karriereudviklingspris (K43TW011178-04). TC modtager økonomisk støtte fra Departmental Research Committee ved University of Cape Town Fakultet for Sundhedsvidenskab og et MSc-stipendium finansieret af NIH (5 D43 TW010559). CB og RS modtager økonomisk støtte fra European and Developing Countries Clinical Trials Partnership. PC er støttet af NIH Fogarty PhD-stipendiet (5 D43 TW010559) og South African Medical Research Council gennem dets afdeling for forskningskapacitetsudvikling under Bongani Mayosi National Health Scholars Programme. RL's arbejde er støttet af South African Medical Research Council og ikke-vurderet forskerstøtte fra South African National Research Foundation. EJP rapporterer tilskud fra NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) og National Health and Medical Research Council of Australia. Hun modtager royalties fra Uptodate og konsulenthonorarer fra Janssen, Vertex, Biocryst og Regeneron. Hun er meddirektør for ID Pty og har et patent på HLA-B*57:01-testning for abacavir-overfølsomhed og har et patentanmeldt til påvisning af human leukocytantigen-A*32:01 i forbindelse med diagnosticering af lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer uden økonomisk vederlag og ikke direkte relateret til det indsendte arbejde. Vi anerkender Karen Adamson, en freelance grafisk designer, fra Cape Town, Sydafrika, som hjalp med figurillustrationer.

REFERENCER

Afonso JP, Tomimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Pruritisk papulær udbrud og eosinofil folliculitis forbundet med human immundefektvirus (HIV) infektion: en histopatologisk og immunhistokemisk sammenlignende undersøgelse. J Am Acad Dermatol 2012;67:269– 75. [PubMed: 22521200]

Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Psoriasis i HIV-infektion: en opdatering. Int J STD AIDS 2019;30:596–604. [PubMed: 30813860]

Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G, et al. Rolle af Th2 cytokiner, RANTES og eotaxin i AIDS-associeret eosinofil folliculitis. Acta Derm Venereol 2001;81:92–5. [PubMed: 11501668]

Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL, et al. Klinisk og epidemiologisk karakterisering af lysfølsomhed hos HIV-positive individer. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004;20:175–83. [PubMed: 15238095]

Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Immundysregulering i human immundefektvirusinfektion: kender du det, reparer det, forhindrer det? J Intern Med 2009;265:78–96. [PubMed: 19093962]

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Uønskede kutane reaktioner forbundet med de nyeste antiretrovirale lægemidler hos patienter med human immundefektvirusinfektion. J Antimicrob Chemother 2008;62:879-88. [PubMed: 18653488]

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE, et al. Differentiel Th17 CD4 T-celleudtømning i patogene og ikke-patogene lentivirale infektioner. Blood 2008;112:2826–35. [PubMed: 18664624]

Brenner S, Wolf R, Ophir J. Eosinofil pustulær folliculitis: en steril folliculitis af ukendt årsag? J Am Acad Dermatol 1994;31:210-2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Mukokutane manifestationer af human immundefektvirus (HIV) infektion hos børn om graden af ​​immunsuppression. Int J Dermatol 2019;58:1165– 71. [PubMed: 30927252]

Campbell GR, Til RK, Spector SA. TREM-1 beskytter HIV-1-inficerede makrofager mod apoptose gennem opretholdelse af mitokondriel funktion. mBio 2019;10. e02638–19. [PubMed: 31719184]

Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M, et al. En transgen musemodel for HLA-B*57:01-koblet abacavir-lægemiddeltolerance og -reaktivitet. J Clin Invest 2018;128:2819–32. [PubMed: 29782330]

Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA, et al. Ny indsigt i HIV-1-primære hudlidelser. J Int AIDS Soc 2011;14:5. [PubMed: 21261982]

Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV, et al. Psoriasispatienter er beriget med genetiske varianter, der beskytter mod HIV-1 sygdom. PLoS Genet 2012;8:e1002514. [PubMed: 22577363]

Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M, et al. Epidermale Th22- og Tc17-celler danner en lokaliseret sygdomshukommelse i klinisk helbredt psoriasis. J Immunol 2014;192:3111-20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. Den splittede personlighed af regulatoriske T-celler i HIV-infektion. Blood 2013;121:29–37. [PubMed: 23043072]

Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Roller af en mastcellespecifik receptor MRGPRX2 i værtsforsvar og inflammation. J Dent Res 2020;99:882–90. [PubMed: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY, et al. Granulysin er en nøglemediator for dissemineret keratinocytdød ved Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Nat Med 2008;14:1343–50. [PubMed: 19029983]

Clark RA. Resident memory T-celler i menneskers sundhed og sygdom. Sci Transl Med 2015;7:269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Funktionel specialisering af huddendritiske celleundergrupper i regulering af T-celleresponser. Front Immunol 2015;6:534. [PubMed: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>TH2 switch er et kritisk skridt i ætiologien af ​​HIV-infektion. Immunol Today 1993;14:107-11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. Th1-Th2-hypotesen om HIV-infektion: ny indsigt. Immunol Today 1994;15:575-81. [PubMed: 7848519]

Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. Hudens og tarmens mikrobiota og deres specifikke medfødte immunsystemer. Front Immunol 2019;10:2950. [PubMed: 31921196]

Dlova NC, Mosam A. Inflammatoriske ikke-infektiøse dermatoser af HIV. Dermatol Clin 2006;24:439e48. vi. [PubMed: 17010774]

Dube N, Adewusi E, Summers R. Risiko for nevirapin-associeret StevensJohnson-syndrom blandt HIV-inficerede gravide kvinder: Medunsa National Pharmacovigilance Center, 2007e2012. S Afr Med J 2013;103:322–5. [PubMed: 23971123]

Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestle FO, Lacy KE. Gensyn med B-cellernes rolle i hudens immunovervågning. Trends Immunol 2015;36:102–11. [PubMed: 25616715]

Ekpe O Pruritisk papulært udbrud af HIV: en oversigtsartikel. Vores Dermatol Online 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. NK-celler i HIV-infektion: et paradigme for beskyttelse eller mål for baghold [publiceret korrektion vises i Nat Rev Immunol 2005;5:960] Nat Rev Immunol 2005;5:835–43. [PubMed: 16239902]

Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I, et al. Indeholder hudmikrobiota almindelige betændte hudsygdomme. Life (Basel) 2021;11:962. [PubMed: 34575111]

Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Optrævling af paradokserne ved HIV-associeret psoriasis: en gennemgang af T-celleundergrupper og cytokinprofiler. Dermatol Online J 2007;13:4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D, et al. Allopurinol hepatotoksicitet er forbundet med humane leukocytantigen klasse I alleler. Liver Int 2021;41:1884–93. [PubMed: 33899326]

Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Seborrheic dermatitis og atopisk eksem i human immundefekt virusinfektion. Semin Dermatol 1990;9:230–2. [PubMed: 2145024]

Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C, et al. Almindelig klonal oprindelse af centrale og residente hukommelses-T-celler efter hudimmunisering. Nat Med 2015;21:647–53. [PubMed: 25962122]

Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira H, et al. Normal hud hos HIV-inficerede individer indeholder øget antal dermale CD8 T-celler og normalt antal Langerhans-celler. Braz J Med Biol Res 2004;37:745-53. [PubMed: 15107938]

Garg T, Sanke S. Inflammatoriske dermatoser i human immundefektvirus. Indian J Sex Transm Dis AIDS 2017;38:113–20. [PubMed: 30148263]

Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V, et al. Brug af plastertest til diagnosticering af abacavir-relateret overfølsomhedsreaktion hos HIV-patienter. Dermatol Ther 2011;24:591–4. [PubMed: 22515676]

Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R, et al. HLA-B*58:01 er en risikofaktor for allopurinol-induceret DRESS og Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse i en portugisisk befolkning. Br J Dermatol 2013;169:660–5. [PubMed: 23600531]

Goodman CW, Brett AS. Race og farmakogenomics-personaliseret medicin eller misforstået praksis? JAMA 2021;325:625–6. [PubMed: 33492362]

Gray CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N, et al. Indvirkning af chemokine CC-ligand 27, forhudens anatomi og seksuelt overførte infektioner på HIV-1-målcelletilgængeligheden hos unge sydafrikanske mænd. Mucosal Immunol 2020;13:118-27. [PubMed: 31619762]

Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A, et al. MrgX2 er en promiskuøs receptor for basiske peptider, der forårsager mastcelle pseudo-allergiske og anafylaktoide reaktioner. Pharmacol Res Perspect 2019;7:e00547. [PubMed: 31832205]

Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Fænotypisk analyse af cirkulerende T-celle undergruppe og dens sammenhæng med byrden af ​​hudsygdom hos patienter med kronisk aktinisk dermatitis: en hæmatologisk og klinisk patologisk undersøgelse af 20 forsøgspersoner. Int J Dermatol 2017;56:540–6. [PubMed: 28176301]

Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Human hud dendritiske celler i sundhed og sygdom. J Dermatol Sci 2015;77:85–92. [PubMed: 25301671]

Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, Se P, et al.. Humant væv indeholder CD141hi krydspræsenterende dendritiske celler med funktionel homologi med muse-CD103+ ikke-lymfoide dendritiske celler. Immunitet 2012;37:60–73. [PubMed: 22795876]

Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Forekomst og prædiktorer af nevirapin og efavirenz-associeret udslæt blandt indonesiske HIV-patienter. Asian Pac J Allergy Immunol 2022;40:141–6. [PubMed: 32061245]