Tarmmikrobiom og organfibrose

Abstrakt:Fibrose er en patologisk proces forbundet med de flestekroniske inflammatoriske sygdomme. Det er defineret som en overdreven aflejring afekstracellulære matrixproteinerog kan påvirke næsten alle væv og organsystemer i kroppen. Fibroproliferative sygdomme, som f.ekstarmfibrose, levercirrhose, progressiv nyresygdom, oghjertekarsygdomme, fører ofte til alvorlige organskader og er en førende årsag til sygelighed og dødelighed på verdensplan, som der i øjeblikket ikke findes effektive terapier for. I det sidste årti har en voksende mængde af beviser fremhævet tarmmikrobiomet som en vigtig aktør i reguleringen af ​​det medfødte og adaptive immunsystem, med alvorlige implikationer i patogenesen af ​​multiple immunmedierede lidelser. Tarmmikrobiota dysbiose er blevet forbundet med udvikling og progression af fibrotiske processer i forskellige organer og forventes at være et potentielt terapeutisk mål for fibrosehåndtering. I denne gennemgang opsummerer vi den nyeste viden om krydstale mellem tarmmikrobiota og organfibrose, behandler kostens relevans ved forskellige fibrotiske sygdomme og diskuterer tarmmikrobiom-målrettede terapeutiske tilgange, som i øjeblikket undersøges.

Nøgleord:tarmmikrobiom; intestinal fibrose; leverfibrose; nyrefibrose; lungefibrose; hjertefibrose; kost; terapeutiske strategier

NY URTEFORMULERING TILNYREFIBROSIS

1. Introduktion

Fibrose er en kompleks patologisk proces, der skyldes overdreven aflejring af ekstracellulær matrix (ECM) komponenter som reaktion på vævsskade [1]. Det er det endelige patologiske resultat af de fleste kroniske inflammatoriske sygdomme og en væsentlig bidragyder til organfejl og -svigt [2]. Fibrotiske vævsreaktioner kan påvirke næsten alle væv og organsystemer og er ansvarlige for op til 45% af alle dødsfald i udviklede lande [3]. På trods af at det er anerkendt som et stort sundhedsproblem på verdensplan, er meget få behandlinger i øjeblikket tilgængelige til behandling af fibrotiske lidelser, og de har begrænset effekt [3]. Ved vævsskade finder en indviklet kaskade af begivenheder sted, der sigter mod reparation af vævsarkitektur og funktion. Celleskade fører til øjeblikkelig frigivelse af et utal af inflammatoriske mediatorer såsom vækstfaktorer, cytokiner og kemokiner, som fremmer leukocytinfiltration, aktivering af fibroblaster til myofibroblaster (kollagenudskillende, -glatmuskelaktin (SMA)-udtrykkende fibroblaster) og syntese af ECM-komponenter. I tilfælde af mindre og ikke-gentagne skader er den øgede aflejring af ECM-komponenter forbigående, og når såret er repareret, gennemgår myofibroblaster apoptose, og den reparerende respons ophører. Når skaden er alvorlig eller vedvarende, fortsætter fibroblastaktivering imidlertid som en kronisk, ukontrolleret proces, og ECM-komponenter har en tendens til at akkumulere kontinuerligt, hvilket fører til dannelsen af ​​et permanent fibrotisk ar, organfejl og i sidste ende organsvigt [1]. Myofibroblaster er de vigtigste cellulære mediatorer af reparationsprocessen og den vigtigste faktor, der er ansvarlig for udskillelsen af ​​de fleste ECM-proteiner. Disse celler kan skyldes aktivering af residente fibroblaster og mesenkymale celler, men kan også stamme fra en lang række forskellige celletyper såsom celler i karvæggen, endotelceller, epitelceller, fibrocytter (cirkulerende fibroblastlignende celler afledt af knoglemarv) stamceller) og knoglemarvs-afledte stamceller såsom adipogene progenitorer [4]. Myofibroblaster kan aktiveres gennem flere forskellige stimuli, såsom parakrine signaler fra immunceller, autokrine faktorer udskilt af myofibroblaster og patogen-associerede molekylære mønstre (PAMPS) produceret af patogene mikroorganismer, der interagerer med mønstergenkendelsesreceptorer (PPR'er, såsom toll-lignende) receptorer (TLR'er)) på fibroblaster [5].

Brydepunktet, hvor den reparative proces ikke længere er i stand til at klare fornærmelsen og bliver dysreguleret, og derfor går ind i en fibrotisk vej, er ikke kendt. Alligevel er det bredt accepteret, at når først fibrinogene veje er aktiveret, går processen ind i en ond cirkel, hvor selv de strukturelle ændringer af fibrotisk væv i sig selv er føder til en yderligere fibrotisk reaktion ved at regulere differentieringen, rekrutteringen, proliferationen og aktiveringen af ​​ECM-producerende myofibroblaster [6].

Brydepunktet, hvor den reparative proces ikke længere er i stand til at klare fornærmelsen og bliver dysreguleret, og derfor går ind i en fibrotisk vej, er ikke kendt. Alligevel er det bredt accepteret, at når først fibrinogene veje er aktiveret, går processen ind i en ond cirkel, hvor selv de strukturelle ændringer af fibrotisk væv i sig selv er føder til en yderligere fibrotisk reaktion ved at regulere differentieringen, rekrutteringen, proliferationen og aktiveringen af ​​ECM-producerende myofibroblaster [6].

Uanset den indledende trigger, har immunsystemets medfødte og adaptive arme en stor rolle i starten og progressionen af ​​det fibrotiske respons, og flere forskellige immunregulerende veje er blevet udpeget [7]. Alligevel peger adskillige beviser på andre immunuafhængige mekanismer, der udløser fibrotiske processer, og at inflammation endda kan være nødvendig for tilbagevenden af ​​progressiv fibrose [8,9]. Sådanne beviser kaster lidt lys over manglen på succes af anti-fibrotiske terapier rettet mod inflammatoriske processer og foreslår, at forskellige veje bør undersøges.

I de senere år har tarmmikrobiotaens rolle i fibrotiske processer fået stigende interesse. Tarmmikrobiotaen er sammensat af omkring 100 billioner bakterier af omkring 1000 forskellige arter, som under sunde forhold opretholder et symbiotisk forhold til værten, der udøver vigtige og komplekse funktioner i metabolisme og immunitet [10].

Ændringer i tarmbakteriepopulationen mod en patologisk fænotype-dysbiose - kan resultere i akkumulering af toksiske forbindelser, nemlig uremiske toksiner, og i udtømning af gavnlige produkter (såsom kortkædede fedtsyrer (SCFA'er)) [11,12 ]. Den dysbiotiske tilstand er ofte forbundet med forstyrret tarmbarriereintegritet, hvilket letter translokationen af ​​bakterier og bakterielle produkter til cirkulation og inducerer den systemiske aktivering af immun- og inflammatoriske reaktioner, der direkte eller indirekte kan forårsage vævsskade [13]. Hos genetisk modtagelige værter menes en dysregulering af mikrobiota-immunitetsinteraktionerne at bidrage til opståen og progressionen af ​​en lang række immunmedierede lidelser [13]. En stigende mængde data har fremhævet tarmdysbiose som en vigtig promotor for sygdomspatogenese, der repræsenterer en iboende forbindelse med udviklingen af ​​fibrose i flere organer (figur 1).

Denne gennemgang har til formål at opsummere den rolle, tarmmikrobiota spiller i udviklingen og progressionen af ​​fibrose i forskellige organer, såsom tarmen, leveren, nyren, lungerne og hjertet, og give en opdatering om de nuværende strategier rettet mod tarmen. mikrobiom i behandlingen af ​​fibrotiske sygdomme.

Figur 1. Tarmdysbiose og organfibrose. TMAO, trimethylamin-N-oxid; pCS, p-cresylsulfat; IS, indoxylsulfat; SCFA'er, kortkædede fedtsyrer; KEGG, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. ↑ øget; ↓ faldt;=ændret.

2. Tarmfibrose

Kronisk betændelsesynes at være den største begivenhed, der udløser tarmfibrogenese, gennem rekruttering og aktivering af mesenkymale celler [14]. Intestinal fibrose-associeret inflammation kan forekomme meget mere alvorligt end i lever-, nyre- eller lungefibrose [15,16], såsom den der forekommer ved inflammatorisk tarmsygdom (IBD). Selvom tarmen viser en imponerende evne til fuldt ud at regenerere efter kortvarige fornærmelser (infektioner, akutte mavesår osv.), under tilstedeværelse af vedvarende alvorlig inflammation, vil de mesenkymale celler (i form af fibroblaster, myofibroblaster eller glatte muskelceller) ) aktiveres kontinuerligt, producerer overdreven ECM og fører til fistler eller strikturdannelser med mulig tarmobstruktion [15]. Til dato er der ingen farmakologisk terapi, der er effektiv til at vende tarmfibrose; derfor er en dybere forståelse af tarmfibrosemekanismer påtrængende i søgen efter innovative strategier.

Forståelsen af ​​tarmmikrobiomets rolle i patogenesen af ​​intestinal fibrose begyndte at blive optrevlet i IBD, den mest omfattende undersøgte sygdom, der er dybt forbundet med intestinal fibrose udvikling. IBD omfatter colitis ulcerosa og Crohns sygdom. Ved Crohns sygdom er tarmfibrose en hyppig komplikation, der kan føre til tarmvægsfortykkelse, forsnævringer og stenose på grund af generel inflammation, hvilket forårsager ombygning af hele tarmvæggen, forbundet med øget aflejring af ECM-komponenter [17,18]. Ved colitis ulcerosa er udløsningen af ​​fibrose for nylig blevet erkendt og er forbundet med tyktarmsforkortelse og stivning på grund af akkumulering af ECM i slimhinde- og submucosalagene, samt med betændelse og forstyrrelse af epitellaget på grund af tight-junction-skader [ 19,20].

Forbindelsen mellem tarmmikrobiomet og tarmfibrose blev afsløret i IBD, på den ene side, fordi disse patienter viste en dysbiotisk og pro-inflammatorisk tarmmikrobiota [21] og på den anden side i bakteriefrie dyremodeller af colitis eller hos Crohns sygdomspatienter, der gennemgår antibiotikabehandling, hvor tarmbetændelsen viste sig at være fraværende eller forbedret [22]. Desuden har adherent-invasiv Escherichia coli (AIEC), en patotype af E. coli, og Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) vist sig at inducere inflammation (gennem forhøjede T-hjælper (TH) 1 og TH17 immunresponser) i IBD dyremodeller, hvilket fører til efterfølgende fibroseudvikling [23-26]. Derudover og i lighed med hvad der findes hos Crohns sygdomspatienter, blev omfattende ECM-aflejring observeret i AIEC-inficerede mus sammen med højere ekspressionsniveauer af kollagen type I/III og den øgede ekspression af profibrotiske mediatorer såsom transformerende vækstfaktor{ {10}} (TGF- 1), bindevævsvækstfaktor og insulinlignende vækstfaktor I (IGF-I) [26]. I overensstemmelse hermed var AIEC-stammer hos patienter med Crohns sygdom associeret specifikt med ileal mucosa og blev foreslået at lokalt udløse initiering eller fortsættelse af den inflammatoriske sygdom [27].

I øjeblikket er nogle mekanismer og molekyler forbundet med tarmmikrobiomet allerede anerkendt for at være involveret i patogenesen af ​​intestinal fibrose. De bakterielle lipopolysaccharider (LPS'er), også kendt som endotoksiner, til stede i den ydre struktur af den gramnegative bakteriecellevæg, er kendt for at fremme den profibrotiske aktivering af intestinale fibroblaster med øget nuklear faktor-KB (NF-KB)-lys -kæde-forstærker af aktiveret B-celle-promotoraktivitet og kollagenkontraktion [28]. Flagellin, det strukturelle protein fra det bakterielle flagellum, inducerede ekspressionen af ​​interleukin (IL)-33-receptoren ST2 i tarmepitelet hos mus co-koloniseret med AIEC og en svækket stamme af S. Typhimurium, som igen forstærkede IL-33 signalerer og fremmer udviklingen af ​​intestinal fibrose [24,29].

For nylig blev den nuklear faktor erythroid 2-relaterede faktor 2 (Nrf2)/Kelch-lignende ECH associeret protein 1 (Keap1) akse foreslået af Piotrowska og kolleger [19] som en lovende kandidat til forebyggelse af IBD og dens alvorlige komplikationer, såsom intestinal fibrose, eftersom Nrf2/Keap1-aksen har vist sig at påvirke produktionen af ​​ECM-komponenter inklusive kollagen og TGF- 1 i tarmen. Især blev tarmbakterier, deres komponenter (såsom LPS) eller deres metabolitter (såsom urolithin A) fundet at aktivere Nrf2-vejen [19,30-33].

En anden interessant mekanisme, der forbinder tarmfibrose og tarmmikrobiomet blev beskrevet af Jacob og kolleger [34], som fandt ud af, at tarmfibrose og fibroblastaktivering medieret af det tumornekrosefaktorlignende cytokin 1A (TNF-L1A) og tumornekrosefaktorliganden superfamiliemedlem 15 (TNF-SF15) er afhængige af specifikke mikrobielle populationer og er uafhængige af inflammation. For det første viste de, at den profibrotiske og inflammatoriske fænotype, der er et resultat af TNF-L1A-overekspression, er afskaffet i fravær af resident mikrobiota. Derefter viste bakteriefri vildtype og TNF L1A-transgene mus fækal transplanteret (ved sonde) med afføring fra specifikke patogenfrie mus og en sund human donor, at rekonstitution med specifikke patogenfrie mus, men ikke sund human donormikrobiota, resulterede i øget intestinal kollagenaflejring og fibroblastaktivering i TNF-L1A-transgene mus. De fibrose-udløsende mikrobielle populationer blev identificeret i blindtarmen som mucolytiske bakterier, såsom arten Mucispirillum schaedleri, slægten Ruminococcus og slægten Anaeroplasma, og i ileum, såsom slægterne Streptococcus og Lactobacillus. I modsætning hertil var medlemmer af slægten Oscillospira og Coprococcus i blindtarmen, såvel som Faecalibacterium prausnitzii og medlemmer af slægten Bacteroides i ileum, negativt korreleret med fibrose. Desuden fremmede in vitro nogle bakteriestammer, der var positivt korreleret med graden af ​​fibrose, fibroblastmigrering og kollagenekspression, hvorimod andre stammer, der var negativt korreleret med fibrosebegyndelse, ikke gjorde det. Interessant nok fulgte ingen histologisk signifikant cecal-inflammation den øgede cecal-kollagenaflejring under specifikke patogenfrie mikrobielle forhold, hvilket fremhæver vigtigheden af ​​TNF-L1A som en pro-fibrotisk mediator, der kan virke uafhængigt af dens pro-inflammatoriske virkninger. Sammenfattende peger denne relevante undersøgelse på eksistensen af ​​unikke profibrotiske mediatorer, som enten er cytokin- eller mikrobiom-drevne (eller begge).

Som bekræftelse af resultaterne fra Jacob og kolleger [34], viste en kohorte af børn med Crohns sygdom fra RISK-kohorten (Risk Stratification and Identification of Immunogenetic and Microbial Markers of Rapid Disease Progression in Children with Crohns sygdom), at bakterierne fra slægten Ruminococcus er involveret i at strukturere komplikationer. Desuden blev taxa tilhørende Veillonella-slægten også fundet at være øget i gennemtrængende komplikationer, hvilket tyder på forskellige mikrobielle populationer i forskellige sygdomsfænotyper [35].

Ud over IBD er der evidens for rollen af ​​tarmmikrobiotaen i fibrosebegyndelsen ved strålingsinduceret tarmskade [36]. Zhao og kolleger [36] viste, at antibiotiske forbehandlingsregimer forbedrede rekonstitueringsevnen af ​​tarmmikrobiotaen hos mus efter stråling. Denne antibiotiske forbehandling i mus reducerede effektivt indholdet af LPS, hæmmede TLR4/MyD88/NF-KB-signalvejen og regulerede makrofagcellepolarisering i ileum, nedregulerede TGF- 1-phosphoryleret Smad-3 og SMA proteinniveauer og opreguleret E-cadherin proteinekspression. Sammenfattende foreslår Zhao og kolleger [36], at antibiotikaforbehandling kan forbedre overlevelsesraten betydeligt og dæmpe tarmskader efter stråling ved at reducere inflammation og forhindre tarmfibrose. Kort sagt er der flere argumenter, der implicerer tarmmikrobiomets rolle i patogenesen af ​​tarmfibrose, direkte eller gennem inflammation. Af den grund kan modulering af tarmmikrobiomet (som diskuteret i kapitel 8) udgøre et værdifuldt terapeutisk værktøj til håndtering af tarmfibrose.

Tarm-lever-aksen omfatter en tovejs interaktion/kommunikationsvej mellem mave-tarmkanalen og leveren gennem galdevejen, portvenen og systemisk cirkulation, hvilket muliggør transport af tarm-afledte produkter direkte til leveren, hvor de påvirker flere lever. funktioner og leverfeedback-ruten til tarmen, hvor den kontrollerer metaboliske funktioner og påvirker tarmbarrierens integritet og mikrobiotasammensætning [38]. Denne indbyrdes afhængighed forklarer indflydelsen af ​​det ændrede tarmmikrobiom (gut dysbiose) og forstyrrelser i tarmbarrieren i den øgede portale tilstrømning af bakterier, bakteriefragmenter og deres produkter til leveren [39]. De translokerede mikrober og molekyler aktiverer derefter PPR'er på leverceller, hvilket stimulerer produktionen af ​​inflammatoriske cytokiner og syntesen af ​​ECM af hepatiske stellatceller, som bidrager til kronisk inflammation og progressiv fibrose [40].

Nylige beviser har vist en sammenhæng mellem intestinal dysbiose og ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), selvom årsagssammenhæng endnu ikke er fastlagt [41]. En ændring i tarmmikrobiotaens sammensætning i henhold til fibrosestadiet er blevet observeret hos NAFLD-patienter. Ved anvendelse af 16S rRNA-sekventering, Boursier et al. [42] fandt en højere forekomst af klassen Bacteroidetes og en lavere forekomst af slægten Prevotella hos patienter med NASH, den aggressive form af NAFLD, der omfatter inflammation, hepatocellulær skade, steatose og fibrose. Blandt disse patienter (dvs. NASH) viste dem med højere fibrose (stadie 2 eller højere) også en højere forekomst af slægten Ruminococcus [42]. Loomba et al. [43] ved hjælp af hele-genommetagenomik identificerede en øget overflod af arterne Escherichia coli og Bacteroides vulgatus hos patienter med NAFLD med fremskreden fibrose. Tilsvarende er en større overflod af slægten Escherichia blevet observeret hos overvægtige børn med NASH sammenlignet med børn med fedme uden NASH [44]. For nylig har Schwimmer et al. [45] viste, at en høj overflod af Prevotella copri var forbundet med mere alvorlig fibrose hos børn med NAFLD. Der er mangel på overensstemmelse på tværs af undersøgelser, hvilket kan forklares med den store variation i undersøgelsesdesign og befolkningsudvælgelse, samt af forskellige geografier og kostmønstre [41]. Desuden kan de forskellige NAFLD-fænotyper skyldes forskellige mikrobiomsignaturer på værten i henhold til dens genetiske disposition eller miljøfaktorer [39].

Ud over ændringer i mikrobiomets sammensætning er der stadig påvist ændringer i tarmmikrobiomets funktionelle kapacitet i NAFLD. Da den funktionelle profil af tarmmikrobiotaen blev forudsagt gennem bioinformatik, blev et signifikant skift i tarmmikrobiotaens metaboliske funktion afsløret i mere alvorlige NAFLD-læsioner (NASH og signifikant fibrose), der hovedsageligt påvirker Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) veje relateret til kulhydrat-, lipid- og aminosyremetabolisme [42]. Desuden er forhøjede ethanolkoncentrationer i serum blevet observeret hos pædiatriske NASH-patienter, højst sandsynligt fra en tarm-mikrobiotakilde, der er beriget med alkoholproducerende bakterier (f.eks. E. coli) [44]. Dette kan være en risikofaktor, der driver sygdomsprogression, da alkoholmetabolismens rolle i dannelsen af ​​reaktive oxygenarter er veletableret, hvilket så påvirker leverbetændelse [44].

Som i NAFLD er tarmdysbiose vist at være et vigtigt kendetegn ved alkoholisk leversygdom (ALD). Under udviklingen og progressionen af ​​ALD sker der ændringer i strukturen, sammensætningen og funktionen af ​​tarmmikrobiomet [40]. Kronisk alkoholindtagelse forårsager ændringer i tarmmikrobiomets taksonomiske sammensætning og øger de cirkulerende niveauer af LPS, sandsynligvis på grund af en stigning i tarmpermeabiliteten, som derefter akkumuleres i leveren og aktiverer PPR'er, hvilket resulterer, som allerede understreget, i produktionen af inflammatoriske cytokiner og aktivering af hepatiske stellatceller, som derefter ville øge ekspressionen af ​​ECM [40,46]. Desuden blev sværhedsgraden af ​​ALD vist at være forbundet med graden af ​​intestinal dysbiose [47]. Patienter med svær alkoholisk hepatitis husede større mængder af bifidobakterier, streptokokker og enterobakterier og mindre af slægten Atopobium sammenlignet med patienter med stort indtag af alkohol, men ingen hepatitis [47]. Derudover var den alvorlige fænotype transblandbar fra patienter til mus gennem fækal mikrobiotatransplantation [47]. Disse dyr viste en øget intestinal permeabilitet, hvilket førte til øget bakteriel translokation, sammen med et fald i galdesyrederivater, hvilket igen kunne påvirke effektiviteten af ​​alkoholmetabolismen [47].

Skrumpelever, senfase fibrose og en ekstrem manifestation af kronisk leverskade er forbundet med markant svækkelse af tarmbarrieren, der matcher sygdomsprogressionen, der opstår med mikrobiel translokation. Translokerede bakterier, domineret af phylum Proteobacteria, er rigelige i portvenen og det hepatiske og perifere blod hos dekompenserede cirrhotiske patienter og er forbundet med øget systemisk inflammation [48]. Den fysiopatologiske mekanisme involveret i komplikationer såsom hepatisk encefalopati og spontan bakteriel peritonitis er strengt forbundet med translokation af enteriske bakterier eller deres produkter til det systemiske kredsløb [49]. Med hensyn til mikrobiomsammensætning er metagenomiske teknikker for nylig blevet brugt til at karakterisere det fækale mikrobiom i skrumpelever, hvilket viser reduceret diversitet og overvækst af potentielt patogene taxa tilhørende Enterococcaceae, Staphylococcaceae og Enterobacteriaceae familierne, og en reduceret skattemæssig overflod af potentielt gavnlige autochtoner. nemlig dem, der tilhører familierne Lachnospiraceae og Ruminococcaceae [50,51]. Den reducerede sekretion af galdesyre rapporteret i cirrose kunne begunstige overvæksten af ​​disse patogene bakterier [52]. Et karakteristisk træk ved cirrose er invasionen af ​​den nedre tarmkanal af mikroorganismer af oral oprindelse, såsom bakterier fra slægterne Veillonella og Streptococcus [50].

Som nyere beviser indikerer, uafhængigt af den underliggende ætiologi, er leverfibrose i sig selv typisk ledsaget af tarmdysbiose [53]. Sammen med den alvorligt kompromitterede tarmbarriere driver tarmdysbiose, med overvækst af potentielt patogene bakterier, hepatiske inflammatoriske immunresponser gennem portal levering af PAMP'er. Disse PAMP'er genkendes af PPR'er, såsom TLR'er og nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne-lignende receptorer (NOD-NLR'er), på overfladen af ​​hepatiske stellatceller, hepatocytter eller immunceller [54]. Derfor kan hepatisk stellatcellefibrogenese udløses enten direkte eller indirekte via inflammatoriske signaler produceret af naboceller [54]. Ydermere resulterer det ændrede mikrobiom også i intestinal dekonjugering af galdesyrer og produktion af sekundære galdesyrer, der undertrykker farnesoid-X-receptorsignalering [39]. Farnesoid-X-receptorsignalering udøver beskyttende virkninger på tarmepitelbarriereegenskaber, og derfor fremmer dens undertrykkelse afbrydelsen af ​​tarmbarrieren [55], hvilket kan bidrage til opretholdelsen af ​​fornærmelsen på leveren og den vedvarende aktivering af stjernernes celler, som ville derefter føre til forstyrrelse af balancen mellem ECM-aflejring og opløsning, hvilket udløser progressiv leverfibrose.

Som konklusion, selvom det nu er accepteret, at leverskader og fibrose kan skyldes samspillet mellem tarmmikrobiotaen og værtsleveren og immunceller, er der behov for yderligere undersøgelser for bedre at forstå denne interaktion for fremtidige mikrobiom-målstrategier.