Gruppe I MGluR'er i terapi og diagnose af Parkinsons sygdom: Fokus på MGluR5 undertype del 1

Abstrakt

Metabotropiske glutamatreceptorer (mGluRs; medlemmer af klasse C G-proteinkoblede receptorer) har vist sig at modulere excitatorisk neurotransmission, regulere præsynaptiske ekstracellulære glutamatniveauer og modulere postsynaptiske ionkanaler på dendritiske rygsøjler. mGluR'er blev fundet at aktivere utallige signalveje til at regulere synapsedannelse, langsigtet potensering, autofagi, apoptose, nekroptose og pro-inflammatoriske cytokiner frigivelse. Et berygtet udtryksmønster for mGluR'er har været tydeligt i flere neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, Huntingtons sygdom og skizofreni. Blandt de mange mGluR'er er mGluR5 en af ​​de mest undersøgte typer af overvejede potentielle terapeutiske mål og potentielle diagnostiske værktøjer i neurodegenerative sygdomme og neuropsykiatriske lidelser. Nyere forskning viste, at mGluR5-radioligander kunne være et potentielt værktøj til at vurdere neurodegenerativ sygdomsprogression og spore respektive lægemidlers kinetiske egenskaber. Denne artikel giver indsigt i gruppe I mGluRs, specifikt mGluR5, i progressionen og mulig terapi for PD.

Nøgleord

glutamatsignalering; metabotropiske glutamatreceptorer; C G-protein-koblede receptorer; neurodegenerative sygdomme; positron emission tomografi; radioligander;Cistanche fordele.

Klik her for at videvirkningerne af Cistanche

Introduktion

Glutamat, den vigtigste excitatoriske neurotransmitter i pattedyrets centralnervesystem (CNS), har en afgørende rolle i udviklingen af ​​hukommelse og synaptisk plasticitet. Imidlertid kan glutamathyperaktivering gå forud for og/eller overdrive neurodegenerativ sygdomspatologi [1,2]. Der er to forskellige glutamatreceptorer, nemlig ionotrope glutamatreceptorer (iGluRs) og metabotrope glutamatreceptorer (mGluRs). I modsætning til iGluR'er, som er ligand-gatede ionkanaler, der fremmer excitatorisk neurotransmission hurtigt [3], fremmer mGluR'er G-protein-afkobling. mGluR'er afkobler G - G-proteiner og øger G-medieret intracellulært second messenger niveau eller -medieret ionkanalregulering og stimulerer ikke-kanoniske veje [4,5]. mGluR'erne tilhører klasse c G-protein-koblede receptorer (GPCR'er), og indtil videre er otte undertyper blevet identificeret. Disse undertyper er yderligere opdelt i tre underkategorier i henhold til fænotyper og intracellulær signalering [6-8]. Gruppe I består af mGluR1 og mGluR5, der kobles til Gq/11 G-proteiner, hvilket fremmer intracellulær Ca2 plus efflux [9,10]. Gruppe II indeholder mGluR2 og mGluR3; og mGluR4, mGluR6, mGluR7 og mGluR8 tilhører gruppe III mGluR'er [8]. Både gruppe II og III mGluR'er regulerer adenylylcyclase negativt via Gi, og de kan hæmme frigivelse af glutamat eller -aminosmørsyre (GABA) via autoreceptorvirkning [11].

Parkinsons sygdom (PD), den næstmest udbredte neurodegenerative sygdom, er karakteriseret ved motorisk og ikke-motorisk handicap, og denne kroniske progressive neurodegenerative sygdom rammer for det meste ældre voksne mennesker, men kan også påvirke yngre mennesker. Flere beviser tyder på, at glutamat og dopamin regulerer neurotransmission i de nigrostriatale, mesocorticale og mesolimbiske systemer [1-4]. Imidlertid har denne gensidige signalering vist sig at påvirke PD [5], hvor øget mGluR-ekspression førte til forgiftning af dopaminerge neuroner i substantia nigra [6]. Øget glutamatfrigivelse ved den patologiske tilstand på grund af nedsat glutamatgenoptagelse ved den præsynaptiske membran øger den ekstracellulære glutamatkoncentration. Overdreven glutamatfrigivelse kunne øge Na plus og Ca2 plus koncentrationen, og det kunne direkte inducere neuronal celledød og neurodegeneration i PD. Derudover kan aktiverede mikroglia og reaktive astrocytter forværre tilstanden ved at øge den store mængde glutamat, der frigives.

Betydelige beviser indikerer, at farmakologisk hæmning af glutamaterge antagonister eller negativ allosterisk modulering af gruppe 1 mGluR'er har vist sig at beskytte dopaminerge neuroner og lindre dyskinesi i PD dyremodeller [12-14]. Specifikt målretning af mGluR5 kunne forbedre motorisk og/eller kognitiv svækkelse. Disse undersøgelser tyder på, at anomalierne i gruppe 1 mGluR-ekspression kan have en patologisk forbindelse til PD-progression eller overdrivelse; derfor er glutamatreceptorer spændende mål for nyt lægemiddeldesign.

Vurdering af både PD-patienter og dyrehjerner har rapporteret opregulering af mGluR5-ekspression, som er proportionalt relateret til de forhøjede niveauer af -synuclein (S) aggregering [15], et velkendt kendetegn for PD. I modsætning hertil har nogle undersøgelser rapporteret, at S selektivt binder til mGluR5, ikke mGluR3, ved dets N-terminale område og stimulerer mikroglia-medieret neuroinflammation [16]. Små enkeltstedsforsøg med et meget specifikt radiofarmaceutikum af mGluR5 i PD er blevet udført for at oplyse patologisk forbindelse; dog er resultatet kompliceret eller inkonklusivt [17,18]. Denne gennemgang diskuterer de seneste resultater om mGluR5 i PD-progression, og fremhæver dens betydning ved udformning af nye terapier og diagnosticering af PD.

Cistanche piller

Lokalisering af gruppe I mGluR'er i hjernen

Medlemmerne af gruppe I mGluRs er udbredt i hele hjernen. mGluR1 er stærkt udtrykt i cerebellar cortex neuroner, olfaktorisk bulb, lateral septum, globus pallidus, entopeduncular nucleus, ventral pallidum, magnocellulær præoptisk kerne og thalamuskerner [19-21]. mGluR5 udtrykkes for det meste i telencephalon, specifikt i cerebral cortex, hippocampus, subiculum, olfactory bulb, striatum, nucleus accumbens og lateral septal nucleus [22-24]. Et højt udtryk af mGluR5 kunne ses i rygmarvens overfladiske dorsale horn [8]. I CA3-regionen af ​​hippocampus, lillehjernen, olfaktorisk bulb og thalamus er mGluR1 blevet observeret at være højt udtrykt, mens mGluR5 har høj ekspression i CA1 og CA3-regionen af ​​hippocampus, cortex, striatum og olfactory bulb [25] . En sammenlignende undersøgelse med rotte- og abehjerner viste, at højtæt mGluR1-ekspression blev fundet ved plasmamembranen, hvorimod en bulkmængde af mGluR5 blev udtrykt i det intracellulære rum af substantia nigra. Plasmamembranbundne gruppe I mGluR'er er primært ekstrasynaptiske eller udtrykt i hoveddelen af ​​symmetriske, GABAerge og striatonigrale synapser hos rotter og aber [21].

Begge receptorer har vist subtype-specifik variation i deres lokalisering og udtryk under udviklingen af ​​hjernen [26,27]. For eksempel øges mGluR1-ekspression gradvist i både hippocampus og neocortex under udviklingsfasen [26]. I cortex når mGluR5a-ekspression et højdepunkt i løbet af den anden postnatale uge og falder efterfølgende [26], mens mGluR5b-mRNA-niveauet stiger postnatalt, og denne undertype udtrykkes overvejende hos voksne [28].

Aktiverings- og ekspressionsmønsteret af gruppe I mGluR'er kan have en regulerende rolle i forskellige aspekter af neurogenese og synaptogenese under udviklingsfasen af ​​cortex [28,29]. Et mønster for distribution af gruppe I mGluR'er i en region af hjernen relaterer til deres forskellige funktioner. Mikroskopisk analyse af mGluR1 og mGluR5 viste, at de er lokaliseret uden for postsynaptiske membraner i den perisynaptiske annulus omkring de synaptiske forbindelser [30]. Gruppe I mGluR'er er også til stede i perifere celler uden for hjernen, der regulerer nociceptiv signalering og inflammatorisk smerte [31].

Med hensyn til cellulær specificitet, selvom de fleste af mGluR'erne udtrykkes i neuroncellerne, er mGluR3 og mGluR5 undtagelsesvis blevet udtrykt i gliacellerne i hele hjernen. Imidlertid ville cellegenotypisk variation være årsagen til forskellen i ekspressionen af ​​mGluR'er i forskellige celletyper. For at afklare denne sammenhæng og etablere en database over mGluRs ekspressionsintensitet i forskellige celletyper i cortex, Zhang et al. (2014) [32] har udført et højopløseligt transkriptom ved hjælp af RNA-Seq af oprensede neuroner, astrocytter, mikroglia og forskellige modningstilstande af oligodendrocytter fra musebark. Denne undersøgelse indikerer, at mGluR1 for det meste udtrykkes i neuroner, hvorimod mGluR5 har mere intens ekspression i astrocytter end i neuroner i cortex.

Gruppe I mGluRs-signalering i hjernen

Grundlæggende signalering af gruppe I mGluR'er

Begge medlemmer af gruppe I mGluR indeholder et ekstracellulært domæne til naturlig ligandbinding og et syv-transmembrant domæne (7TM) til syntetisk allosterisk modulatorbinding. mGluR1-ligandbindingsstedet har en krystalstruktur, der adskiller to kugleformede domæner med en hængselregion og udtrykker receptorernes hvilende eller aktive form ved henholdsvis at åbne eller lukke i fravær af en ligand [33]. Humane mGluR1 og mGluR50 s krystalstrukturer af det isolerede 7TM domæne er blevet grundigt undersøgt [34,35]. Interessant nok fandt disse strukturelle undersøgelser, at mGluR1 har en stor-hårnålsbekræftelse ved den 2. ekstracellulære sløjfeposition, ligesom klasse A GPCR'erne. En anden interessant observation var, at den transmembrane region af mGluR1 kunne danne en dimer ved TM1-TM1-interaktioner, og disse interaktioner stabiliseres af kolesterolmolekyler [34].

Gruppe, I mGluR-aktivering er blevet rapporteret at inducere utallige oscillatoriske responser af forskellige frekvenser, hovedsagelig på grund af en enkelt aminosyrerest i G-proteinkoblingsdomænet af mGluR1 (D854) og mGluR5 (T840) [25]. Desuden kan lipidindholdet i plasmamembranen have indflydelse på aktiviteten af ​​gruppe I mGluR'er. Begge medlemmer af denne gruppe er blevet set at være til stede i membraner med et lipid-forøget miljø [36,37]. Ikke af disse receptorer er imidlertid blevet set at være forbundet med de lipidrige flåder, hvilket tyder på, at associationen kan være forbigående. En undersøgelse rapporterede, at denne sammenhæng mellem lipid raft og mGluR1 afhænger af kolesterolindholdet i membranen og kunne forbedres af agonistbindingen [38]. TM5 og den tredje intracellulære løkke af receptoren har et kolesterolbindende motiv, der øger kolesterolniveauet i membranen, hvilket øger den agonist-medierede aktivering af receptoren. Men udtømning af kolesterolniveauet hæmmer den mGluR1-afhængige ekstracellulære signalregulerede kinase (ERK) signalaktivering [25,38]. Disse data indikerer association og positiv regulering af gruppe I-mGluR-signalaktivering af lipid-flåderne og membrankolesterol.

Herba Cistanche

Gruppe I mGluR'er er positivt koblet til G-proteinet G q/11, som nedstrøms stimulerer phospholipase C 1 (PLC 1) og aktiverer diacylglycerol (DAG) og inositol-1,4,5-triphosphat (IP3). IP3-receptorerne (IP3R) udløser derefter den intracellulære Ca2 plus-frigivelse [8], hvorimod DAG ved plasmamembranen sammen med ekstracellulær Ca2 plus aktiverer proteinkinase C (PKC) og aktiverer phospholipase D (PLD), phospholipase A2 (PLA2) og mitogen-aktiverede proteinkinase (MAPK'er) veje [39]. Aktiveringen af ​​PKC via mGluR5 kan også stimulere NMDAR [40]. Imidlertid reverserer N-methyl-D-aspartatreceptor (NMDAR)-afhængig aktivering af calcineurin, en Ca2 plus kanalafhængig phosphatase, den PKC-medierede desensibilisering af mGluR5 [41]. Derudover kan mGluR1 opregulere NMDAR-kaskaden i kortikale neuroner gennem aktivering af Ca2 plus-, calmodulin- og Src-afhængig prolinrig tyrosinkinase (Pyk2) [42]. Derudover er mGluR1/5--medierede Homer-proteininteraktioner også signifikante. Homer kan phosphorylere IP3 og aktivere ryanodinreceptorer og Shank-proteiner, som er en del af NMDAR-proteinkomplekset [43,44]. Koblingen af ​​Homer-proteiner og mGluR1/5 aktiverer også Akt via involvering af phosphoinositid 3--kinase (PI3K), phosphoinositid-afhængig kinase (PDK1) og PI3K-enhancer (PIKE), hvilket fører til neurobeskyttelse (Figur 1) [45 ,46]. Selvom gruppe I mGluR'er binder til Gq/11, viste overekspression af disse receptorer også kobling til G'er og Gi/o. Tilsvarende har mGluR1a vist sig at koble til G i/o, hvilket fører til cAMP-stimulering i overudtrykte kinesiske hamster-ovarieceller (CHO) [47]. Dette eksempel antyder, at gruppe I-mGluR'er kunne kobles til en række G-proteiner, og forståelsen af ​​dem kan afsløre endogene receptormekanismer i naturlig form, hvilket også kunne føre til forståelse af disse receptormekanismer in vivo.

Yderligere modulerer en gruppe I-mGluR'er også ERK-signaleringskaskaden gennem IP3--stimuleret Ca2 plus-frigivelse, Homer-proteiner og Pyk2 [48,49]. Aktivering af ERK er vigtig for moduleringen af ​​cellevækst, -differentiering og overlevelse, såvel som stigningen af ​​neurotrofiske faktorer såsom hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) [50], hvilket indikerer, at gruppe I mGluR-medieret neurobeskyttelse kan stole på aktivering af ERK-signalering. Men som diskuteret ovenfor er mGluR5 mere udtrykt i gliaceller end i neuroner, specifikt i astrocytter (figur 2), hvor de danner komplekser med IP3 og øger intracellulær Ca2 plus for at lette glutamatfrigivelse og bidrage til apoptose af astrocytter [ 51-54]. Undersøgelser fandt også, at mGluR5-aktivering i kortikale og hippocampale astrocytter kan stimulere MAPK-veje og PLD-signalering [55,56]. Selektiv aktivering af mGluR5 af en agonist hæmmer mikroglial aktivering og associeret neuroinflammation og neurotoksicitet via Gq-signaltransduktionsvejen [57].

Gruppe I mGluR Desensibilisering og menneskehandel

Mange GPCR'er gennemgår desensibilisering via aktivering af den anden messenger-vej for at beskytte receptorer mod langvarig overstimulering. Desensibilisering er resultatet af afkoblingen af ​​en specifik GPCR fra det respektive involverede G-protein. Adskillige GPCR-desensibiliseringsmekanismer er blevet vurderet, og observationerne tyder på, at processen afhænger af flere fakta, herunder typen af ​​receptor, type ligand og type system [59-61]. Fosforylering spiller en afgørende rolle i nogle GPPCR-desensibilisering; phosphorylering får receptoren til at binde sig til adapterproteiner, såsom -arrestin, hvilket interfererer med G-proteinkobling og fører til den anden messenger-vejgenerering [59]. For andre spiller endocytose en afgørende rolle i desensibilisering [61].

Adskillige kinaseafhængige desensibiliseringer af gruppe I mGluR'er er blevet testet indtil videre, og det er blevet set, at PKC er vigtig i den agonistmedierede desensibilisering af gruppe I mGluR'er. For eksempel fører phosphorylering af mGluR1a af PKC til desensibilisering af receptoren [62]. Interessant nok har aktivering af PKC vist sig at påvirke mGluR1-vejen koblet til Gq, men den påvirker ikke koblingen af ​​receptoren til cAMP-vejen. Disse data indikerer selektiv desensibilisering af mGluR1 via PKC-aktivering [10]. Desensibiliseringen af ​​mGluR5 er blevet grundigt undersøgt snarere end mGluR1. Tilstedeværelsen af ​​flere serin/threoninrester i mGluR5 er formodentlig involveret i den PKC-medierede desensibiliseringsproces. mGluR5 har et calmodulin-bindingssted, og i den basale tilstand interagerer calmodulin med mGluR5 i regionen af ​​receptorens S881- og S890-aminosyrereststeder, og PKC har vist sig at phosphorylere disse to-bindingssteder [63]. I modsætning til PKC-medieret hæmning af calmodulinbinding til mGluR5 via phosphorylering, kan calmodulin hæmme PKC-afhængig phosphorylering af receptoren [64]. Disse data tyder på, at PKC-afhængig phosphorylering og calmodulin-binding modvægter hinanden. PKA, en anden messenger-afhængig proteinkinase, viser den modsatte effekt på gruppe I mGluR-desensibiliseringsprocessen. PKA-aktivering resulterer i dissociering af adaptorproteiner fra receptorens C-terminal og fører til inhibering af receptorendocytose og agonistafhængig desensibilisering af mGluR1 [62]. For mange GPCR-desensibiliseringer spiller G-proteinkoblede receptorkinaser (GRK'er) en afgørende rolle. GRK-medieret phosphorylering af specifikke rester af receptoren resulterer i bindingen af ​​-arrestin, der afkobler receptoren fra de respektive G-proteiner [59-61]. Det er blevet foreslået af flere undersøgelser, at GRK'er kunne regulere desensibiliseringen af ​​begge medlemmer af gruppe I mGluR, når de udtrykkes heterologt i HEK293-celler og primære neuroner [65-67]. GRK2 har været involveret i desensibiliseringsprocessen af ​​mGluR1 og mGluR5, som synes at være phosphoryleringsuafhængig [66,68]. Omvendt har GRK4 vist den selektive desensibilisering af mGluR1 i cerebellare Purkinje-neuroner, men ikke mGluR5 [67]; ligeledes påvirker GRK5 mGluR1-medieret Purkinje-omsætning [69]. Da GRK'er typisk ikke er begrænset til deres substratspecificitet, har det været udfordrende at finde GRK-medieret resterende modifikation i gruppe I mGluR'er.

Cistanche kosttilskud

Referencer

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropisk glutamat 1-receptor: aktuelle koncepter og perspektiver. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536-581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Neurotoksisk middel-induceret skade i neurodegenerativ sygdomsmodel: Fokus på involvering af glutamatreceptorer. Foran. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Glutamatreceptor-ionkanalerne. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7-61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Evolution, struktur og aktiveringsmekanisme af familie 3/C G-protein-koblede receptorer. Pharmacol. Ther. 2003, 98, 325-354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamat, glutamatreceptorer og nedstrøms signalveje. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948-959.

6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotropiske glutamatreceptorer: Intracellulære signalveje. Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7, 56-61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. De metabotropiske glutamatreceptorer: struktur og funktioner. Neurofarmakologi 1995, 34, 1-26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotropiske glutamatreceptorer og neurodegenerative sygdomme. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179-191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotropiske glutamatreceptorer koblet til IP3-produktion medierer inhibering af IAHP i rotte dentate granula neuroner. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691-2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Regulering af metabotropisk glutamatreceptorsignalering, desensibilisering og endocytose. Pharmacol. Ther. 2006, 111, 260-271.

11. Schoepp, DD Afsløring af funktionerne af præsynaptiske metabotropiske glutamatreceptorer i centralnervesystemet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299, 12-20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; Han, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT viser mGluR5-opregulering ved Parkinsons sygdom. J. Neuroimaging 2018, 29, 97-103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. AFQ056 behandling af levodopa-inducerede dyskinesier: Resultater af 2 randomiserede kontrollerede forsøg. man. Uorden. 2011, 26, 1243-1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Forlænget blokade af NMDA- eller mGluR5-glutamatreceptorer reducerer nigrostriatal degeneration, mens det inducerer selektive metaboliske ændringer i basalgangliernes kredsløb i en gnavermodel for Parkinsons sygdom. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1-9.

15. Pris, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Ændringer i mGluR5-ekspression og -signalering i Lewy Body-sygdom og transgene modeller af alfa-synukleinopati - implikationer for excitotoksicitet. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotropisk glutamatreceptor 5 hæmmer -synuclein-induceret mikroglia-inflammation for at beskytte mod neurotoksicitet ved Parkinsons sygdom. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Effekter af mGluR5-antagonister på Parkinsons-patienter med L-Dopa-induceret dyskinesi: En systematisk gennemgang og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Foran. Aldrende Neurosci. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Ændret mGluR5-bindingspotentiale og glutaminkoncentration i 6-OHDA-rottemodellen for akut Parkinsons sygdom og levodopa-induceret dyskinesi. Neurobiol. Aldring 2018, 61, 82-92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Pris, DL Cellulær lokalisering af en metabotrop glutamatreceptor i rottehjerne. Neuron 1992, 9, 259-270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Molekylær karakterisering af en ny metabotropisk glutamatreceptor mGluR5 koblet til inositolphosphat/Ca2 plus signaltransduktion. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361-13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Differentiel subcellulær lokalisering af mGluR1a og mGluR5 i rotte- og abesubstantia Nigra. J. Neurosci. 2001, 21, 1838-1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Immunhistokemisk lokalisering af en metabotrop glutamatreceptor, mGluR5, i rottehjernen. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53-57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Fordeling af metabotropisk glutamatreceptor mGluR5-immunreaktivitet i rottehjerne. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455-469.

24. Bhattacharyya, S. Indvendig historie om gruppe I-metabotropiske glutamatreceptorer (mGluR'er). Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205-212.

25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotropiske glutamatreceptorer reguleres differentielt under udvikling. Neurovidenskab 1994, 61, 481-495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Differentiel fordeling af gruppe I metabotropiske glutamatreceptorer under rottebarkudvikling. Cereb. Cortex 2002, 12, 625-638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Forbedret tidlig udviklingsekspression af den metabotrope glutamatreceptor mGluR5 i rottehjerne: Protein, mRNA-splejsningsvarianter og regional fordeling. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403-412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius celler i tidlig postnatal musecortex udtrykker selektivt funktionelle metabotropiske glutamatreceptorer. Eur. J. Neurosci. 2001, 13, 1147-1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Perisynaptisk placering af metabotropiske glutamatreceptorer mGluR1 og mGluR5 på dendritter og dendritiske rygsøjler i rottehippocampus. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 1488-1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Perifer gruppe I metabotropiske glutamatreceptorer modulerer nociception hos mus. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417-423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. En RNA-sekventerende transkriptom og splejsningsdatabase af glia, neuroner og vaskulære celler i hjernebarken. J. Neurosci. 2014, 34, 11929-11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Strukturelle visninger af de ligandbindende kerner af en metabotropisk glutamatreceptor kompleksdannet med en antagonist og både glutamat og Gd 3 plus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 2660-2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Struktur af en klasse C GPCR metabotropisk glutamatreceptor 1 bundet til en allosterisk modulator. Science 2014, 344, 58-64.

34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et al. Struktur af klasse C GPCR metabotropisk glutamatreceptor 5 transmembrandomæne. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557-562.

35. Burgueño, J.; Berig, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotropisk glutamat type 1-receptor lokaliseres i caveolinrige plasmamembranfraktioner med lav tæthed. J. Neurochem. 2003, 86, 785-791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Regulering af Gruppe I Metabotropic Glutamat Receptor Trafficking og Signalering af Caveolar/Lipid Raft Pathway. J. Neurosci. 2009, 29, 3590-3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Agonistafhængig signalering af gruppe I-metabotropiske glutamatreceptorer er reguleret af association med lipiddomæner. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004-32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Strukturelle, signalerende og regulatoriske egenskaber af gruppe I-metabotropiske glutamatreceptorer: Prototypiske familie C G-protein-koblede receptorer. Biochem. J. 2001, 359, 465-484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, JF G-protein-koblede receptorer virker via proteinkinase C og Src for at regulere NMDA-receptorer. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331-338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Aktivering af NMDA-receptorer reverserer desensibilisering af mGluR5 i native og rekombinante systemer. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234-240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotropisk glutamatreceptor 1-induceret opregulering af NMDA-receptorstrøm: Mediation gennem Pyk2/Src-familiens kinasevej i kortikale neuroner. J. Neurosci. 2002, 22, 5452-5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer binder et nyt prolinrigt motiv og forbinder gruppe 1-metabotropiske glutamatreceptorer med IP3-receptorer. Neuron 1998, 21, 717-726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Bremser, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Kobling af mGluR/Homer og PSD-95 komplekser af Shank Family of Postsynaptic Density Proteins. Neuron 1999, 23, 583-592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, K. PI3-kinaseforstærker— Homerkompleks kobler mGluR1 til PI3-kinase, hvilket forhindrer neuronal apoptose. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153-1161.

45. Hou, L.; Klann, E. Activation of the Phosphoinositide 3-Kinase-Akt-Mammalian Target of Rapamycin Signaling Path er påkrævet for metabotropisk glutamatreceptor-afhængig langtidsdepression. J. Neurosci. 2004, 24, 6352-6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Signaltransduktion og farmakologiske karakteristika af en metabotrop glutamatreceptor, mGluRl, i transficerede CHO-celler. Neuron 1992, 8, 757-765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ Stilladsproteinet Homer1b/c forbinder metabotropisk glutamatreceptor 5 til ekstracellulære signalregulerede proteinkinasekaskader i neuroner. J. Neurosci. 2005, 25, 2741-2752.

48. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 afkobler metabotropisk glutamatreceptor G-proteinsignalering, men letter ERK1/2-aktivering. Mol. Brain 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Trofisk virkning af glutamat. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 961-968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM-ekspression og signalering af gruppe I-metabotropiske glutamatreceptorer i astrocytter og mikroglia. J. Neurochem. 1999, 72, 1671-1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Vækstfaktoropregulering af en phosphoinositid-koblet metabotrop glutamatreceptor i kortikale astrocytter. J. Neurosci. 1995, 15, 6103-6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Intracellulære calciumoscillationer i astrocytter: en meget plastisk, tovejsform for kommunikation mellem neuroner og astrocytter in situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817-7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotropiske glutamatreceptorer: fysiologi, farmakologi og sygdom. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 295-322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Gruppe I Metabotropiske glutamatreceptorer medierer phospholipase D-stimulering i rottedyrkede astrocytter. J. Neurochem. 1999, 72, 1441-1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Fosforylering af mitogen-aktiveret proteinkinase i dyrket rottebarkglia ved stimulering af metabotropiske glutamatreceptorer. J. Neurochem. 1998, 71, 603-612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Metabotropisk glutamatreceptor 5-aktivering hæmmer mikroglial associeret inflammation og neurotoksicitet. Glia 2009, 57, 550-560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Native gruppe-III metabotropiske glutamatreceptorer er koblet til de mitogenaktiverede proteinkinase/phosphatidylinositol-3-kinaseveje. J. Neurochem. 2002, 82, 216-223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Rollen af ​​receptorkinaser og arrestiner i G-protein - Koblet receptorregulering. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998, 38, 289-319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonist-selektive mekanismer for GPCR-desensibilisering. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379-S388.

60. Ferguson, SS Udvikling af koncepter i G-proteinkoblet receptorendocytose: Rollen i receptordesensibilisering og signalering. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 1-24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Modsatrettede virkninger af proteinkinase C og proteinkinase A på metabotropisk glutamatreceptorsignalering: Selektiv desensibilisering af inositoltrisphosphat/Ca 2 plus-vejen ved phosphorylering af receptor-G-proteinkoblingsdomænet. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 6185-6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Rolle af proteinkinase C-phosphorylering i hurtig desensibilisering af metabotropisk glutamatreceptor. Neuron 1998, 20, 143-151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Fosforylering og calmodulinbinding af den metabotropiske glutamatreceptorsubtype 5 (mGluR5) er antagonistiske in vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291-20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Proteinkoblet receptorkinase-medieret desensibilisering af metabotropisk glutamatreceptor 1A beskytter mod celledød. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213-38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Spatial-Temporal Patterning of Metabotropic Glutamat Receptor-medieret Inositol 1,4,5-Triphosphate, Calcium, and Protein Kinase C Oscillations: Protein kinase C-afhængig receptorphosphorylation er ikke påkrævet. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900-35908.

66. Sørensen, SD; Conn, P.G proteinkoblede receptorkinaser regulerer metabotropisk glutamatreceptor 5 funktion og ekspression. Neuropharmacology 2003, 44, 699-706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Fosforyleringsuafhængig regulering af metabotropisk glutamatreceptor 5-desensibilisering og internalisering af G-proteinkoblet receptorkinase 2 i neuroner. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444-23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. Den G-proteinkoblede receptorkinase GRK4 medierer homolog desensibilisering af metabotropiske glutamatreceptorer. FASEB J. 2000, 14, 2569-2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Dynamiske ændringer i striatal mGluR1, men ikke mGluR5 under patologisk progression af Parkinsons sygdom i humane alfa-synuclein A53T transgene rotter: En multi-PET billeddannelsesundersøgelse. J. Neurosci. 2016, 36, 375-384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* og Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australien

3 Institut for Bioteknologi, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea

* Korrespondance: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tlf.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); plus 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Disse forfattere bidrog lige så meget til dette arbejde.