Gradient af risiko og associationer med kardiovaskulær effekt af ertugliflozin ved mål for nyrefunktion

SGLT2 (natrium-glucose cotransporter-2) hæmmere reducerer risikoen for kardiovaskulære og nyreudfald hos patienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM) med eller uden etableret kardiovaskulær ellernyre sygdom.Fald i urin-albumin-til-kreatinin-forholdet (UACR) efter SGLT2-hæmning er forbundet med en lavere risiko for alvorlige kardiovaskulære hændelser og nyreudfald. På trods af den prognostiske betydning afnyre sygdomfor kardiovaskulære udfald er patienter med T2DM sjældent risiko-stratificeret af nyremålinger i kardiologisk praksis, idet disse mål er fraværende i almindeligt anvendte kardiovaskulære risikoforudsigelsesalgoritmer.

Vi rapporterer resultater fra præspecificerede eksplorative analyser fra VERTIS CV-studiet (Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Participants With Vascular Disease), hvor vi vurderer virkningerne af ertugliflozin på kardiovaskulære hændelser ved baselinenyrefunktion(estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] ogkronisk nyresygdom [CKD]stadium), UACR og nyresygdomsforbedrende globale resultater CKD risikokategori (KDIGO CKD), som kombinerer eGFR og UACR for at vurdere risikoen forCKDprogression. Analyser omfatter test af behandling gruppe-for-undergruppe interaktioner uden justering for flere test.

VERTIS CV primære resultater er blevet offentliggjort. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis og blev godkendt af de relevante institutionelle revisionsnævn og regulerende agenturer. Informeret samtykke blev indhentet fra alle personer. I VERTIS CV blev 8246 patienter randomiseret til placebo (n=2747) eller ertugliflozin (n=5499; 5- og 15-mg doser). I denne analyse af intention-to-treat-populationen inkluderede kardiovaskulær-relaterede resultater tid til første alvorlige kardiovaskulære hændelse, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt (HHF), kardiovaskulær død og en sammensætning af HHF eller kardiovaskulær død.

Andelene af patienter med CKD stadier 1, 2 og 3 ved baseline var henholdsvis 25 procent, 53 procent og 22 procent. I alt 60 procent og 40 procent af patienterne havde henholdsvis normal og forhøjet albuminuri. I alt 49 procent, 32 procent og 19 procent blev klassificeret i henholdsvis KDIGO CKD-kategorierne lav, moderat og høj/meget høj-risiko.

Cistancheer en traditionel kinesisk urt, der har været brugt i århundreder til at behandle forskellige sygdomme. Det er videnskabeligt bevist at have anti-inflammatoriske, anti-aging og antioxidante egenskaber. Det har undersøgelser vistCistancheer til gavn for patienter, der lider afnyre sygdom. De aktive ingredienser afCistancheer kendt for at reducere inflammation,forbedre nyrefunktionenog genoprette svækkede nyreceller. Således integrerer Cistanche i ennyre sygdombehandlingsplan kan give patienterne store fordele ved at håndtere deres tilstand.

Klik på Cistanche Supplement

For flere oplysninger:david.deng@wecistanche.com

Cistanche hjælper med at reducere proteinuri, sænker BUN- og kreatininniveauer og mindsker risikoen for yderligere nyreskade. Ud over,Cistanchehjælper også med at reducere kolesterol- og triglyceridniveauer, som kan være farlige for patienter, der lider afnyre sygdom.

Hændelsesraterne var højere for alle rapporterede kardiovaskulære udfald med mere avanceredenyre sygdom(Bord). Interaktioner blev foreslået for UACR- og KDIGO CKD-klassifikationer ved behandling for sammensætningen af ​​HHF/kardiovaskulær død og for HHF (P<0.05). A similar trend was observed in subgroups by CKD stage for HHF, but the interaction was not significant. Risk reductions with ertugliflozin versus placebo achieved nominal significance for HHF and the composite of HHF/cardiovascular death in the CKD stage 3 subgroup, in patients with elevated albuminuria, and in the KDIGO CKD moderate and high/ very high-risk categories, with the highest absolute event rate reductions in these subgroups. Absolute event rate differences (per 1000 patient-years) and relative risk reductions with ertugliflozin for HHF and for a composite of HHF/cardiovascular death were highest in the CKD stage 3, KDIGO CKD moderate risk, high/very high risk, and elevated albuminuria subgroups.

Bord. Cox proportionelle farer for kardiovaskulære udfald, efter baseline nyrefunktionskategorier

De 3 nyrefunktionsklassifikationsskemaer var som følger: (1) estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) kategorier: kronisk nyresygdom (CKD) stadium 1 (eGFR større end eller lig med 90 ml/min/1,73 m2), CKD stadium 2 (eGFR større end eller lig med 60 og<90 mL/min/1.73 m2 ), and CKD stage 3 (eGFR <60 mL/min/1.73 m2 ); (2) Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD risk category: low risk (eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 with urine albumin-to-creatinine ratio [UACR] <30 mg/g), moderate risk (eGFR 45 to <60 mL/min/1.73 m2 with UACR <30 30=" 60=" 300=" g=" or=" egfr=" 1.73=" m2=" with=" uacr=" to=" and=" very=" high=" risk=">300 mg/g or eGFR 45 to 59 mL/min/1.73 m2 and UACR >30 mg/g eller eGFR<45 mL/min/1.73 m2 ); (3) albuminuria category: normal (UACR <30 mg/g) or elevated (UACR ≥30 mg/g) albuminuria. MACE indicates major adverse cardiovascular events (composite of first event of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke); and p-y, patient-years. *Upper 95% CI = 0.995. All analyses were performed on the intention-to-treat population.

Bestemmelse af kardiovaskulær risiko opnås ved hjælp af risikoforudsigelsesalgoritmer suppleret med biomarkører. Kreatinin-baserede estimater af glomerulær filtrationshastighed er også anerkendt som en kardiovaskulær risikofaktor, især for HHF. UACR-målinger er en del af guideline-baserede kliniske praksisanbefalinger fordiabetisk nyresygdomscreening og er også en prædiktor for kardiorenal risiko og klinisk respons på behandlinger såsom SGLT2-hæmmere.3 Den rutinemæssige brug af UACR-test hos patienter med T2DM i almen praksis er fortsat lav, og UACR-test er ikke en del af standardbehandlingen i kardiologisk praksis. Disse resultater understøtter vigtigheden af ​​risikostratificering efter både eGFR- og albuminuristatus, såsom ved KDIGO CKD-risikoklassificeringen.

Virkningen af ​​ertugliflozin på HHF og sammensætningen af ​​HHF/kardiovaskulær død var forskellig på basis af sværhedsgraden afnyre sygdomved hjælp af klassifikationer, der inkluderede UACR. Tilstedeværelsen af ​​signifikante interaktioner for både KDIGO CKD- og UACR-klassifikationerne tyder på større fordele hos patienter med højere risikoprofiler på basis afnyremål for HHF og HHF/kardiovaskulær død. På grund af små stikprøvestørrelser og lave antal hændelser i nogle undergrupper er fortolkningen af ​​resultaterne for disse undergrupper begrænset, og vurdering af statistisk signifikans inden for undergruppen var ikke formålet med analyserne. Det lave antal hændelser fortjener at fremhæves, især i undergrupper med lavere risiko, såsom eGFR større end eller lig med 90 ml/min/1,73 m2, som blev betragtet separat i denne analyse, snarere end at blive inkluderet i eGFR større end eller lig med til 60 ml/min/1,73 m2 gruppe, som viste signifikant interaktion for eGFR<60 mL/ min/1.73 m2 group with respect to reduction of HHF events.5 Further exploration of the association between cardiovascular disease, CKD, and SGLT2 inhibition is warranted in dedicated kidney disease cohorts. In patients with T2DM and atherosclerotic cardiovascular disease, ertugliflozin reduced the risk of HHF, with greater relative risk reductions and absolute event rate reductions in patients in the KDIGO CKD moderate and high/very high-risk categories and with elevated albuminuria at baseline. These results highlight the potential value of stratifying kidney disease risk by both UACR and measures of kidney function in patients with T2DM to predict cardiovascular risk and response to ertugliflozin.

ARTIKEL INFORMATION

Dette arbejde blev præsenteret som et abstrakt ved American Heart Association Scientific Sessions, 13.-17. november 2020.

Dette manuskript blev sendt til John JV McMurray, MD, gæsteredaktør, til gennemgang af ekspertdommere, redaktionel beslutning og endelig disposition.

Korrespondance

Dr. David ZI Cherney, afdeling for nefrologi, University of Toronto, Toronto General Hospital, 585 University Avenue, 8N-845, Toronto, Ontario, M5G 2N2, Canada.

Tilhørsforhold

Afdeling for nefrologi, University of Toronto, Canada (DZIC). Afdeling for kardiologi, Institut for Intern Medicin, University of Texas Southwestern Medical Center og Parkland Health and Hospital System, Dallas (DKM). Institut for Endokrinologi og Diabetes, Universitetet i Nantes, Frankrig (BC). Kardiologisk enhed, Karolinska Institutet og Karolinska Universitetshospitalet Solna, Stockholm, Sverige (FC). AdventHealth Translational Research Institute, Orlando, FL (RP). Afdeling for Endokrinologi, Diabetes og Metabolisme, University of Tennessee Health Science Center, Memphis (SD-J.). Forskning og udvikling, Pfizer Inc, Collegeville, PA (RF). Diabetes og endokrinologi, MSD Limited, London, Storbritannien (MM). Diabetes og endokrinologi (JL) og biostatistik (AP, C.-CL), Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA (CPC).

Anerkendelser

Redaktionel støtte blev leveret af Moamen Hammad, Ph.D., MPharm, fra Scion, og blev finansieret af Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, i samarbejde med Pfizer Inc. , New York, NY.

Finansieringskilder 

Denne undersøgelse blev sponsoreret af Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, i samarbejde med Pfizer Inc, New York, NY.

Oplysninger

Dr. Cherney har modtaget konsulenthonorarer eller talehonorar, eller begge dele, fra Bristol Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, Maze, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim–Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc., Prometic, og Sanofi, og har modtaget driftsmidler fra Janssen, Boehringer Ingelheim–Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca og Merck & Co., Inc. Dr. McGuire har haft lederroller i kliniske forsøg for AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline , Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, CSL Behring og Sanofi USA, og har modtaget konsulenthonorarer fra AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk , Metavant, Afimmune og Sanofi. Dr. Charbonnel har modtaget honorarer for advisory boards fra AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, Novo Nordisk, Sanofi og Servier; og højttalerbureau: AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, Novo Nordisk, Sanofi og Takeda. Dr. Cosentino har modtaget honorarer fra Abbott, AstraZeneca, Bayer, Bristol Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk og Pfizer, samt forskningsstipendier fra det svenske forskningsråd, Swedish Heart & Lung Foundation og King Gustav V and Queen Victoria Fonden. Dr. Pratley har modtaget følgende (rettet til hans institution): højttalerhonorarer fra Novo Nordisk; konsulenthonorarer fra Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. og Sun Pharmaceutical Industries; og tilskud fra Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceutical Co, Novo Nordisk, Poxel SA og Sanofi. Dr. Dagogo-Jack har ledet kliniske forsøg for AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc og Boehringer Ingelheim; har modtaget honorarer fra AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. og Sanofi; og ejer aktier i Jana Care, Inc og Aerami Therapeutics. Dr. Frederich er ansat og aktionær i Pfizer Inc. Dr. Maldonado er ansat i MSD UK og kan eje aktie- og aktieoptioner i Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Drs. J. Liu, Pong og C.-C. Liu er ansatte i Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, og kan eje aktier og aktieoptioner i Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Dr. Cannon rapporterer tilskud og personlige honorarer fra Pfizer Inc og Merck & Co., Inc. under udførelsen af ​​undersøgelsen; tilskud og personlige gebyrer fra Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb og Janssen; tilskud fra Daiichi Sankyo; og personlige honorarer fra Aegerion, Alnylam, Amarin, Applied Clinical Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly og Rhoshan uden for det indsendte arbejde.

REFERENCER

1. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, Neal B, Perkovic V, Billot L, Mahaffey KW, Charytan DM, Wheeler DC, Arnott C, et al. SGLT2-hæmmere til forebyggelse af nyresvigt hos patienter med type 2-diabetes: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:845-854. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30256-6

2. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, et al. Sammenslutning af SGLT2-hæmmere med kardiovaskulære og nyreudfald hos patienter med type 2-diabetes: en meta-analyse. JAMA Cardiol. 2020;e204511. doi: 10.1001/jamacardio.2020.4511

3. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, et al. Sammenslutning af SGLT2-hæmmere med kardiovaskulære og nyreudfald hos patienter med type 2-diabetes: en meta-analyse. JAMA Cardiol. 2020;e204511. doi: 10.1001/jamacardio.2020.4511

4. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, Charbonnel B, Frederich R, Gallo S, Cosentino F, et al; VERTIS CV efterforskere. Kardiovaskulære udfald med ertugliflozin ved type 2-diabetes. N Engl J Med. 2020;383:1425-1435. doi: 10.1056/ NEJMoa2004967

5. Cosentino F, Cannon CP, Cherney DZI, Masiukiewicz U, Pratley R, Dagogo-Jack S, Frederich R, Charbonnel B, Mancuso J, Shih WJ, et al; VERTIS CV efterforskere. Effekt af ertugliflozin på hjertesvigt-relaterede hændelser hos patienter med type 2-diabetes mellitus og etableret aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom: resultater af VERTIS CV-studiet. Cirkulation. 2020;142:2205-2215. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.050255