Interaktionen mellem nyretubuli og podocytter og de funktionelle ændringer af podocytter ved renale tubulære sygdomme

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Introduktion

Nyretubuli er en vigtig del af nyren, der bestemmer kroppens vand-elektrolyt- og syre-base-balance, reabsorberer næringsstoffer og koncentrerer eller fortynder urinen. Detrenal tubulær sygdomkan forårsage hypercalciuri, syre-base-ubalance, hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, rakitis, nyresten osv. Hvis disse sygdomme ikke diagnosticeres og behandles i tide, kan de hæmme modningen og udviklingen af ​​barnet og forårsage langsigtede tilbagevendende nyresten eller elektrolytforstyrrelser, hvilket forværrer nyresvigt. Nyre tubulære sygdomme hos børn er typisk genetiske, herunder Gitelman syndrom, Dent sygdom og cystinose (CTNS).

Podocytterer vigtige iboende celler i glomerulus, der modtager forskellige patologiske stimuli. Arkitektonisk består glomerulus eller renal corpuscle af den glomerulære tuft og Bowmans kapsel. Den grundlæggende enhed af den glomerulære tuft er en enkelt kapillær. Den glomerulære basalmembran (GBM) udgør det primære strukturelle stillads for den glomerulære tuft. Endotel- og glatmuskellignende mesangiale celler, der giver kapillær støtte, er placeret inde i GBM, menspodocytterer fastgjort til den ydre del af GBM[1].Podocytterudgør den molekylære og ladningsbarriere for den glomerulære filtrationsmembran, der modstår kraften pr. arealenhed i glomeruli. Podocyt-fodprocesser udvikler sig til et stærkt forgrenet interdigiterende netværk med fodprocesser fra nabolandetpodocytter. Spaltemembranen bygger bro mellem filtreringsspalterne mellem modståendepodocytfodprocesser [2], hvorved den endelige barriere for urinproteintab etableres [3]. Podocytten justerer og vedligeholder homeostase, selvom overdreven stress kan føre til fejltilpasning, ledsaget af komplekse biologiske ændringer, herunder tab af integritet og unormalt stofskifte (resultaterne er udslettelse af fodprocesser afspejlet af forenklingen af ​​fodprocessens struktur og tab af den normale interdigitale mønster og proteinuri[4]. Den seneste udvikling i samspillet mellem renal tubuliogpodocytterog de funktionelle ændringer afpodocytterirenale tubulære sygdommeer opsummeret nedenfor.

hvor man kan købe cistanche tilnyrefunktion,klik her for at gåWecistanche butik

Podocytændringer ved bulesygdom

Bælesygdom er en sjælden X-bundet recessiv nyresygdom, der næsten udelukkende findes hos mænd, manifesteret somrenal tubulær sygdom, hypercalciuri ogrenal tubulærproteinuri. Dentsygdom er karakteriseret ved lavmolekylært (LMW)proteinuri, hypercalciuri, nyresten, variable manifestationer af proksimal tubulær dysfunktion og progressiv nyresvigt, som i sidste ende fører til kronisk nyresygdom i voksenalderen [5,6]. Dentsygdom kan variere i klinisk præsentation med proteinuri alene eller i kombination med nefrocalcinose eller nefrolithiasis, med eller uden kronisk nyresygdom[7]. Dent sygdom kan starte i den tidlige barndom, normalt før 10 års alderen [8,9]. Asymptomatiske tilfælde diagnosticeres lejlighedsvis i voksen alder, mens 30-80 procent af patienter i alderen mellem 30 og 50 år vil udvikle sig til nyresygdom i slutstadiet [10-12]. Hos cirka 65 procent af patienterne, mutationer af chloridspændingsstyret kanal 5-gen (CLCN5) er ansvarlige for dent-sygdomstype 1[13,14], mens mutationer i det oculocerebrorenale syndrom af Lowe-genet (OCRL) hos 10-15 procent af patienterne forårsager dent-sygdom type 2 [15]. De resterende 25 procent af patienterne har en Dent-sygdomsfænotype, men specifikke genetiske mutationer er ikke blevet beskrevet [9, 16].

I de senere år har man overvejet glomerulær involvering i dent-sygdom. Siden opdagelsen af ​​CLCN5 og OCRL-ekspression i det glomerulære rum er der opstået en ny teori, ifølge hvilken disse to proteiners funktionstab fører til primær glomerulær celleskade [17,18]. Glomerulær skade tegnede sig for den nefrotisk proteinuri, der blev observeret hos mere end 30 procent af patienter med dent-sygdom [19]. CLCN5 koder for elektrogen chloridkanal Cl-/H plus antiporter ClC-5, der primært udtrykkes i proksimale tubulære celler, men det udtrykkes også i epitelceller fra opstigende lemmer i Henles løkke og alfa-interkalerede celler i samlingskanalen [20]. Proksimale tubulære celler udtrykker også angiveligt CLCN5 i børstegrænseplasmamembranen, hvor det er nødvendigt for reabsorption af LMW-protein [20]. Der er stigende tegn på glomerulær proteinhåndtering vedpodocytter[21-23]. CLCN5-kodet protein CIC-5 spiller en rolle i optagelsen af ​​LMW-proteiner gennem receptor-medieret proksimal tubulus endocytose. Humane podocytter blev også vist at være i stand til at internalisere albumin overvejende gennem en cubilin-ambitionsløs medieret mekanisme. Desuden inducerede det overskydende albuminmiljø en stigning i CLCN5-ekspression i disse celler [21]. Overekspression af CLCN5 fundet i biopsier af patienter med proteinuri tyder på, at denne tilstand kan spille en rolle i dens ekspression, ogpodocytterkan spille en nøglerolle i albuminbehandling deri[17]. I lighed med proksimale tubulære celler spiller endocytosemekanismen en rolle i podocytter og ved opretholdelse af den glomerulære filtrationsbarriere [24]. Betydningen af ​​endocytose i podocythomeostase er bekræftet [21, 25, 26].

Gianesello et al. viste det menneskeligepodocyttervar i stand til at internalisere albumin under normale forhold, hvilket tyder på, at disse celler er forpligtet til proteinoptagelse [21]. Ved den proksimalerenal tubulærniveau, CC-5(kodet af CLCN5) og Megalin (kodet af LRP2) er en del af et molekylært kompleks involveret i endocytose og genoptagelse af LMW-proteiner og albumin. Piwon et al. viste, at forstyrrelse af muse-CLCN5-genet forårsager proteinuri ved kraftigt at reducere apikal proksimal tubulær endocytose. Både receptormedieret og væskefase endocytose er påvirket [27]. I tillæg tilrenal tubulær dysfunktion, CLCN5-mutationer kan også forårsage podocytdysfunktion, hvilket fører til histologiske manifestationer af fokal segmentel glomerulosklerose [28-30]. Sammenlignet med kontrolgruppen, CLCN5 knockdown menneskepodocytterhar en reduceret proliferationshastighed, øget cellemigrationshastighed som vurderet ved scratch-testen og en defekt i endocytosen af ​​transferrin [28]. Det er rapporteret, at den øgede cellemigrationshastighed er unormal og er et tegn på podocytskade [31-34]. Glomerulosklerose var et almindeligt fund i nyrebiopsier fra patienter med Dent sygdom type 1[35]. Bignon et al. [6] gav nogle beviser for, at fokal segmentel glomerulosklerose eller fokal global glomerulosklerose observeret ved Dent-sygdom kan være resultatet af primær podocytskade uafhængigt af tubulær skade.

cistanche tubulosakan behandlenyre sygdomforbedrenyrefunktion

Mutationer i OCRL-genet forårsager både Dent sygdom type 2 og Lowe syndrom [36], hvilket tyder på en genotype-fænotype korrelation [37]. Tilstanden hos patienter med Dent sygdom type 2 er mild, og nedsat nyrefunktion er mildere end hos patienter med Lowe syndrom [12]. Nyresten hos patienter med Dent sygdom type 2 er betydeligt mindre end hos patienter med Dent sygdom type 1[38]. OCRL-genet udtrykkes i alle humane celler undtagen celler af hæmatopoietisk oprindelse, det er bredt udtrykt i nyrerne, inklusive glomerulus og de fleste tubulære segmenter [39,40]. OCRL-genet blev for nylig rapporteret at være mere udbredt udtrykt i human glomeruli end CLCN5 - det tidligere ipodocytter, mesangiale celler og endotelceller, sidstnævnte ipodocytterog parietale epitelceller (PEC'er)[18]. Hvorimod OCRL er udtrykt ipodocytter, mesangiale celler og endotelceller, CLCN5 udtrykkes ipodocytterog PEC'er [18]. OCRL udtrykkes primært i trans-Golgi-netværket, tidlige endosomer og lysosomer (i HeLa, normal rottenyre NRK og COS-7celler, fibroblaster, zebrafiskembryoner) [41-43]. Det blev foreslået, at OCRL er involveret i regulering af endocytisk trafficking, actin-cytoskelet-dynamik og spaltemembranvedligeholdelse. Mutationer af OCRL-genet kunne forstyrre disse mekanismer og derved inducere glomerulær skade[18]. I betragtning af at mutationer i CLCN5 og OCRL producerer meget lignende nyredefekter hos humane patienter [44], kunne man forvente, at CLC-5 og OCRL samarbejder i en lignende eller delt cellulær proces. OCRL er placeret på forskellige positioner i sekvensen, der koder for endocytose-vejen og menes at spille en rolle ved at koble den endocytotiske membran med dephosphorylering af inositol 5-phosphatase [41,45]. Preston et al.[18] viste, at OCRL udtrykkes i podocytter in vivo og er i stand til at interagere med CD2AP, et vigtigt protein, hvis funktion er at opretholde spaltemembranen mellem tilstødende podocytfodprocesser. Deres resultater rejser muligheden for, at defekt OCRL direkte kan forårsage glomerulopati. Funktionerne af OCRL og proton-chlorid ionbytter transporter 5 er koncentreret om en fælles mekanisme, og deres skade har en signifikant effekt på proksimal tubulus endocytose [46]. Udslettelse af podocytfodprocessen blev opdaget hos patienter med dent-sygdom, hvilket antydede, at glomerulosklerose hos disse patienter kunne være resultatet af en kombination af primær podocytskade og en reaktion sekundær til tubulointerstitielle læsioner (tubulointerstitiel skade var almindeligvis til stede og forbundet med andelen af ​​globalt sklerotisk glomeruli)35].

Podocytændringer i Gitelman syndrom, også kendt som familiær hypokaliæmi-hypomagnesæmi, er et autosomalt recessivt salttabrenal tubulær sygdomkarakteriseret ved hypomagnesæmi, hypercalciuri og hyperaldosteronisme, årsagen til hypokaliæmi og metabolisk alkalose [47]. Gitelmans syndrom er typisk forårsaget af mutationer i SLC12A3-genet, der koder for den thiazidfølsomme NaCl-cotransporter eller CLCNKB-genet, der koder for chloridkanalen ClC-Kb [48]. De fleste tilfælde er forårsaget af mutationer i SLC12A3-genet, og mere end 140 forskellige SLC12A3-mutationer er blevet identificeret hos patienter med Gitelman-syndrom. I de fleste tilfælde opstår symptomerne ikke før seksårsalderen, og sygdommen diagnosticeres normalt i ungdomsårene eller voksenalderen.

Ifølge rapporter viste nyrebiopsi hos patienter med Gitel-man syndrom en forstørret proksimal tubuli og fortykket mesangium under et lysmikroskop [49]. Lignende observationer blev lavet i nyrebiopsier fra SLC12A3 knockout-mus, der viser fortykket GBM i en lang række segmenter, med tykkelsen af ​​disse uregelmæssige GBM'er ledsaget af podocytfodprocesser. Forsvinden og lejlighedsvis dannelse af pseudocyster ipodocytterbekræfte den potentielle sammenhæng mellem glomerulære defekter og Gitelmans syndrom [49]. De læsioner, der blev observeret i dette tilfælde, og musemodellen tyder på, at der kan være en sammenhæng mellem tabet af NaCl-cotransporterfunktion og podocytdysfunktion. En hypotese er, at den kroniske aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-vejen fører til øgede systemiske og lokale niveauer af angiotensin II(Ang IID) og renin, som igen kan forårsage podocytskader.

Mekanisk belastning afpodocytterstimulerer lokal Ang II-syntese ved hjælp af ikke-angiotensin-omdannende enzymveje, der formentlig involverer chymase [50]. Ang II inducerer transformerende vækstfaktor- 1(TGF- 1) i de forskellige nyreceller[51,52]. TGF- er velkendt blandt vækstfaktorer for dets potente og udbredte virkninger. Næsten hver eneste celle i kroppen har vist sig at danne en form for TGF-, og næsten hver celle udtrykker receptorer for TGF-. TGF- spiller en vigtig rolle i podocytisolering [53-55]. Et papir viste, at TGF- 1 reducerede nefrinekspression hos betinget udødeliggjort menneskepodocytter[56]. Ang II har en direkte effekt på integriteten af ​​ultrafiltreringsbarrieren og reducerer celleoverfladen og den ekstracellulære matrix afpodocytter. Ang II reducerer syntesen af ​​negativt ladede proteoglycaner[57,58]. Fuldstændig nephrin (nephropati protein)-nephrin signalering er vigtig for podocytoverlevelse; således fører Ang II-medieret nephrinhæmning til podocytapoptose [58]. Ang II stimulerer albuminendocytose i proksimale tubuliceller via Ang II type 2-receptor-medieret proteinkinase B-aktivering. Imidlertid aktiverer en stigning i tubulær albumin-reabsorption det tubulære renin-angiotensin-aldosteron-system, hvilket fører til en ond cirkel [59]. I en anden rapport om Gitelman syndrom viste nyrebiopsi alvorlig ikke-apoptotisk podocytløsning i glomeruli og fortykkelse af intimalfibrene i de små arterier [60].

ørken cistanche fordeleinyre

Podocytændringer i cystinose

CTNS er en autosomalt recessiv lysosomal lagringssygdom forårsaget af en mangel på cystinose (en lysosomal membrancystintransportør). Denne defekt får cystin til at krystallisere i lysosomerne i mange væv, især i nyrerne og hornhinden. Nyremanifestationer af CTNS omfatter Fanconis syndrom, mild proteinuri og progressiv nyresvigt. CTNS er forårsaget af en patogen mutation i det humane CTMS-gen, der koder for cystinose [61]. Nyren påvirkes i starten af ​​udbredt proksimal tubulær dysfunktion, som hurtigt påvirker glomeruli og udvikler sig til slutstadiet af nyresvigt og multipel organdysfunktion. Ophobningen af ​​cystin kan involvere unormal nuklear deling, med mangel på cytokinese hos den skadedepodocytterresulterer i fremkomsten af ​​multinukleation [62]. Dette giver yderligere bevis for diagnosticering af cystinsygdom. Sharma et al. fandt, at en patient havde omfattende gigantcelletransformation af glomerulærpodocytter, ledsaget af fokal atrofi og udvidelse af nyretubuli [63].

Undersøgelser har vist, at CTNS-genet er afgørende for funktionen af ​​zebrafisk forreste nyrepodocytterog proksimale nyretubuli. Forreste nyrer af CTNS-knock-out zebrafisk viser forstørrede lysosomer i proksimalrenal tubulærceller, en del afpodocytterforsvinde, og spaltemembranstenose [64].Podocytterkan bevæge sig i glomerulus bryde gennem Bowmans kapsel og blive, hurtigt erstattet af en stjernecelle. Denne ændring i podocytbevægelse anses for at være grundlaget for forsvinden af ​​fodprocessen og proteinuri [65]. Antallet afpodocytteri urinen hos patienter med cystinsygdom er betydeligt større end i urinen hos normale forsøgspersoner. Cellernes nedsatte evne til at klæbe til substrater kan være årsagen til massetab af glomerulærpodocytter, hvilket resulterer i skader i denne region. Øget bevægelse afpodocyttermanglende cystinose er forbundet med øget phosphorylering af proteinkinaser [66]. Proteinkinase 1 udtrykkes overvejende i de proksimale tubuli i nyren, mens proteinkinase 2 hovedsageligt udtrykkes i glomeruli, som beskytter glomeruli og forhindrer podocytdedifferentiering og død [67].

Podocytskademekanisme ved renal tubulære sygdomme Mekanisk skade

Podocytløsning i Gitelman syndrom kan være relateret til obstruktion af nefron og nedsat proteinekspression. Mekanisk strækning og TGF-stress kan inducere podocytapoptose eller adskillelse fra GBM [68]. Ved cystinsygdom aflejres cystinkrystaller i podocytlysosomer, hvilket resulterer i fremkomsten af ​​multinukleation, ændringer i cytoskelettet, forbedret podocytmotilitet osv.

Genfejl forårsager podocytskader

SLC12A3 genmutation kan forårsage podocyt ikke-apoptotisk løsrivelse. CLCN5-muteredepodocyttergennemgår endocytose og reduceret proliferationsevne, ledsaget af øget migrationsevne [28]. Desuden forårsager disse mutationer ændringer i podocytcytoskelettet, beskadiger podocytadhæsionssteder og øger mobiliteten af ​​individuellepodocytter, hvilket forårsager løsrivelse og død.

Pro-inflammatoriske faktorer og cytokiner

Ang I kan inducere proteinuri gennem hæmodynamiske og ikke-hæmodynamiske mekanismer, der involverer vaskulære endotelvækstfaktorer og TGF- 1[69]. I modsætning til fysiologiske forhold er patofysiologien ved podocytskade generelt relateret til øget ekspression af TGF-, som spiller en vigtig rolle i podocytisolering [70]. Som svar på TGF- og andre TGF-afhængige stimuli modnes modenhed.podocyttergennemgå dedifferentiering, hvilket resulterer i forsvinden af ​​fodprocesser.

Epigenetik

Et fald i sirtuin 1(Sirtl)-ekspression i nyretubuli forårsager et fald i Sirtl-niveauer i glomeruli, hvilket tyder på, at molekylære ændringer i nyretubuli inducerer fænotypiske ændringer i glomeruli ogpodocytter, med forsvinden af ​​flerepodocytter. Derudover afslører dette rollen af ​​nikotinamidmononukleotid som en mediator af interaktion mellemrenal tubulærceller ogpodocytter, som nikotinamidmononukleotid afledt afrenal tubulærceller optages afpodocytter[71](Fig. 1).

Fig. 1 Podocytskademekanisme i renale tubulære sygdomme.FSGS fokal segmental glomerulosklerose, FGGS fokal global glomeruli sklerose, LMW lavmolekylær vægt, CLCN5 chlorid spændingsstyret kanal 5 gen, CD2AP CD2-associeret protein, GBM glomerulær basalmembran, RAAS renin-angiotensin-aldosteron system, CTNS cystinose, CKD kronisk nyresygdom, TGF-ß transformerende vækstfaktor-, PF podocytfod, SD spaltemembran, Ang II angiotensin II

Konklusioner

At studere podocytskader og dens mekanisme i nedarvetrenal tubulær sygdomfra et klinisk perspektiv er det nyttigt at forklare fænotypen af ​​glomerulære læsioner hos patienter medrenal tubulær sygdom, til at vejlede klinisk behandling og prognose. Forskning i glomerulus-tubuli-dialogen og gensidige feedback-veje bør undersøges yderligere. Ydermere bør yderligere forskning i de specifikke roller og molekylære mekanismer, der er involveret i glomerulus, nyretubuli osv., udvides.

Denne artikel gennemgik den glomerulære podocytskade forårsaget af de tre arvederenale tubulære sygdomme, Gitel-man syndrom, Dent sygdom og cystin sygdom. Dog andre renal tubulære sygdommekan påvirke glomerulær podocytmorfologi, unormal funktion og mængde og påvirke patienternes fænotype og prognose. Fra dette perspektiv, aktivt at udforske podocytlæsioner afrenal tubulær sygdomkan have væsentlig klinisk betydning.

herba epimedium sagittatum og cistanche

Referencer

1. Greka A, Mundel P. Cellebiologi og patologi afpodocytter. Annu Rev Physiol.2012;74:299-323.

2. Mundel P, Kriz W. Struktur og funktion afpodocytter: en opdatering. Anat Embryol (Berl).1995;192:385-97.

3. Somlo S, Mundel P. At få fodfæste i nefrotisk syndrom. Nat Genet.2000;24:333-5.

4. Kerjaschki D. Fanget fladfodet: podocytskader og de molekylære baser af fokal glomerulosklerose. J Clin Invest. 2001;108:1583-7.

5. Forkert OM, Norden AG, Feest TG.Dents sygdom; en familiær proksimalrenalt tubulært syndrommed lavmolekylær proteinuri, hypercalciuri, nefrocalcinose, metabolisk knoglesygdom, progressiv nyresvigt og en markant mandlig overvægt. QJM. 1994:87:473-93.

6. Bignon Y, Alekov A, Frachon N, Laguna O, Doh-Egueli JCB, Deschenes G, et al. En ny CLCN5 patogen mutation understøtter dent-sygdom med normal endosomal forsuring. Hum Mutat. 2018;39:1139-49.

7. Thakker RV. Patogenese af Dents sygdom og relaterede syndromer af X-linked nefrolithiasis.Kidney Int.2000;57:787-93. 8. Devuyst O, Thakker RV. Dents sygdom. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:28.

9. Blanchard A, Curis E, Guyon-Roger T, Kahila D, Treard C, Baudouin V, et al. Observationer af en stor bulesygdomskohorte. Nyre Int.2016;90:430-9.

10. Claverie-Martin F, Ramos-Trujillo E, Garcia-Nieto V. Dents sygdom: kliniske træk og molekylær basis. Børnelæge Nephrol. 2011;26:693-4.

11. Sekine T, Komoda F, Miura K, Takita J, Shimadzu M, Matsuyama T, et al. Japanese Dent-sygdom har et bredere klinisk spektrum end Dent-sygdom i Europa/USA: genetiske og kliniske undersøgelser af 86 ubeslægtede patienter med lavmolekylær proteinuri. Nephrol Dial Transplant.2014;29:376-84.

12. Zaniew M, Bokenkamp A, Kolb M, La Scola C, Baronio F, Niemirska A, et al. Langsigtet nyreudfald hos børn med OCRL-mutationer: retrospektiv analyse af en stor international kohorte.Nephrol Dial Transplant.2018;33:85-94.

13. Waldegger S, Jentsch TJ. Fra tonus til tonicitet: fysiologi af CLC-kloridkanaler. J Am Soc Nephrol.2000;11:1331-9. 14. Thakker RV. Kloridkanaler hoster op. Nat Genet.

1997;17:125-7.

15. Hoopes RR Jr, Shrimpton AE, Knohl SJ, Hueber P, Hoppe B, Matyus J, et al. Bulesygdom med mutationer i OCRL1. Am J Hum Genet.2005;76:260-7.

16. Bockenhauer D, Bokenkamp A, Nuutinen M, Unwin R, Van't Hoff W, Sirimanna T, et al. Nye OCRL-mutationer hos patienter med Dent-2-sygdom.J Pediatr Genet.2012;1:15-23.

17. Ceol M, Tiralongo E, Baelde HJ, Vianello D, Betto G, Marangelli A, et al. Inddragelse af den rørformede ClC-type veksler CLC-5 i glomeruli af humane proteinuriske nefropatier. PLoS One.2012;7:e45605.

18. Preston R, Naylor RW, Stewart G, Bierzynska A, Saleem MA, Lowe M, et al. En rolle for OCRL i glomerulær funktion og sygdom. Pediatr Nephrol.2020;35:641-8.

19.GianeselloL,Del Prete D, Anglani F, CaloLA. Genetik og fænotypisk heterogenitet af Dent sygdom: den mørke side af månen. Hum Genet.2020.https:/doi.org/10.1007/s00439-020-02219-2. 20. Devuyst O, Christie PT, Courtoy PJ, Beauwens R, Thakker RV. Intrarenal og subcellulær fordeling af den humane kloridkanal, CLC-5, afslører et patofysiologisk grundlag for Dents sygdom. Hum Mol Genet.1999;8:247-57.

21. Gianesello L, Priante G, Ceol M, Radu CM, Saleem MA, Simioni P, et al. Albuminoptagelse hos menneskerpodocytter: en mulig rolle for det cubin-ambitionsløse(CUBAM)kompleks. Sci Rep. 2017;7:13705.

22. Kinugasa S, Tojo A, Sakai T, Tsumura H, Takahashi M, Hirata Y, et al. Selektiv albuminuri via podocytalbumintransport i puromycin nefrotiske rotter svækkes af en inhibitor af NADPH oxidase.Nyre Int.2011;80:1328-38.