Køn og nyreinsufficiens: muligheder for deres terapeutiske ledelse?

Abstrakt:Akut nyreskade(AKI) er et stort klinisk problem forbundet med øget morbiditet og dødelighed. På trods af intensiv forskning forbliver det kliniske resultat dårligt, og bortset fra understøttende terapi, ingen andenspecifik terapi findes. Desuden,akut nyreskadeøgerrisiko for at udvikle kronisk nyresygdom(CKD) ognyresygdom i slutstadiet. Akut tubulær skadestår for den mest almindelige iboende årsag til AKI. Det vigtigste skadested er den proksimale tubuli på grund af dens høje arbejdsbyrde ogenergibehov. Ved skade, en intratubulær subpopulation af proksimale epitelcellerprolifererer og genopretter den rørformede integritet. Ikke desto mindre, på trods af sin stærke regenererende kapacitet, gør nyren ikke altidopnå sin tidligere integritetogfungereog ufuldstændig bedring fører til vedvarende ogprogressiv CKD. Kliniske og eksperimentelle data viser seksuelle forskelle i nyrens anatomi, fysiologi og modtagelighed for nyresygdomme, herunder men ikke begrænset tiliskæmi-reperfusionsskade. Nogle data tyder på kvindelige kønshormoners beskyttende rolle, mens andre fremhæver den skadelige virkning af mandlige hormoner ved nyreiskæmi-reperfusionsskade. Selvom kønshormonernes vigtige rolle er indlysende, mangler de nøjagtige underliggende mekanismer at blive belyst. Denne anmeldelse fokuserer på at indsamle den nuværende viden om seksuel dimorfi inyreskadeog muligheder for terapeutisk manipulation, med fokus på residente renale progenitor stamceller sompotentielle nye terapeutiske strategier. 

Nøgleord:nyreinsufficiens; køns-/kønsforskelle; hormoner;nyreskade 

KLIK HER FOR AT FÅ NY URTE-CISTANCHE TIL NYRESYGDOM

1. Baggrund

Akut nyreskade (AKI) er ikke en selvbegrænsende hændelse, men voksende beviser i litteraturen tyder på, at enhver skade fører til progression i varierende grad afkronisk nyresygdom(CKD) [1,2]. De patofysiologiske årsager, sammen med de cellulære og molekylære mekanismer, der ligger til grund for en enkelt, tilsyneladende selvbegrænsende, akut hændelses evne til at drive udviklingen af ​​CKD er endnu ikke blevet forklaret. Ydermere har tidligere undersøgelser [3-5] vist, at AKIs sværhedsgrad, varighed og hyppighed er forbundet med en øget risiko for progression af CKD. Traditionelt er det kvindelige køn blevet inkluderet som en risikofaktor i modeller udviklet til at forudsige risikoen for at AKI udvikler sig til CKD i forbindelse med kardiovaskulær kirurgi, nefrotoksicitet fra brugen af ​​aminoglykosid-antibiotika, rhabdomyolyse og administration af kontrastmidler til at udføre radiologiske undersøgelser. En metaanalyse, der samlede et sæt undersøgelser, der gav kønsstratificeret forekomst af AKI, viste, at det kvindelige køn spiller en beskyttende rolle med hensyn til debut af AKI. Resultaterne af denne meta-analyse har fået den videnskabelige verden til at genoverveje de veletablerede beviser for, at det kvindelige køn er en væsentlig risikofaktor for AKI. Akut iskæmisk tubulær nekrose er ofte det hyppigste aspekt af AKI, og det er i denne sammenhæng, at den renobeskyttelse, som kvindekønnet tilbyder, ser ud til at være mere robust [6]. Ydermere undersøgte en undersøgelse baseret på en population af indlagte patienter med en stikprøvestørrelse tre gange større end alle de kohorter, der tidligere var blevet betragtet i traditionelle publikationer, behovet for dialyse i de senere stadier af faldet i nyrefunktionen. Undersøgelsen rapporterede, at det mandlige køn er forbundet med en øget forekomst af hospitals-AKI, der revurderer den beskyttende rolle af det kvindelige køn i AKI og bekræfter en større brug af dialyse hos mænd sammenlignet med deres kvindelige modstykker [7]. Nogle data [8-10] bekræfter, at det kvindelige køn er mere beskyttet mod nyreskade og foreslår kvindelige kønshormoners beskyttende rolle som en forklaring på dette fænomen, mens andre fremhæver den skadelige virkning af mandlige hormoner i at bidrage til nyreskade. Selvom kønshormonernes rolle er indlysende, er de underliggende mekanismer, hvorved disse stoffer udøver deres beskyttende rolle hos kvinder og deres ekspositoriske rolle hos mænd, endnu ikke klarlagt. Denne gennemgang fokuserer på at indsamle den nuværende viden om seksuel dimorfi i AKI, med vægt på de molekylære mekanismer og potentielle terapeutiske strategier.

2. Metoder

Kliniske forsøg blev identificeret i PubMed indtil den 28. september 2022. Søgeordene var køns-/kønsforskelle,akut nyreskade, ogkronisk nyresygdom. Studierne blev udvalgt, og deres referencer blev gennemgået for potentiel inklusion. Undersøgelser skrevet på andre sprog end engelsk blev udelukket. To forfattere (PC, TC) gennemgik alle undersøgelsens abstracts. Alle udvalgte undersøgelser blev kvalitativt analyseret.

3. Stadier i udviklingen af ​​nyreskade

Udviklingen af ​​akut nyreskade til kronisk nyreskade involverer forskellige stadier i rækkefølge op til reparationsprocesserne af skaden, fuldstændig eller delvis afhængig af skadens sværhedsgrad. Disse processer følger hinanden med probabilistiske og tidsafhængige mekanismer gennem forskellige faser, der involverer:

• Endotelet;

• Den inflammatoriske reaktion på endotelbeskadigelse;

• Udvikling af fibrose;

• Skadereparation og forsøg på funktionel genopretning.

Fra et patofysiologisk synspunkt er mikrovaskulær integritet, ændringer i adfærden af ​​leukocytter og pericytter, evnen til at overleve og forsøget på at genoprette tubulær cellefunktion alle karakteristika for både AKI og kronisk nyresvigt. De vigtigste patologiske mekanismer, der hjælper med at forklare overgangen fra AKI til CKD inkluderer:

(i) Endothelial dysfunktion, vasokonstriktion og vaskulær overbelastning [11];

(ii) Interstitiel inflammation og associeret infiltration af monocytter/makrofager, neutrofiler, T- og B-celler [12,13];

(iii) Fibrose via myofibroblastrekruttering og matrixaflejring [14,15];

(iv) Tubulær epitelbeskadigelse og dysreguleret reparation [16]. Efter iskæmisk skade er tab af nefronmasse med hyperfiltrering af det resterende nefron, aktivering af renin-angiotensin-systemet (RAS), systemisk hypertension og efterfølgende glomerulosklerose, således blevet beskrevet for at bane vejen fra AKI til kronisk nyresvigt [17 –20].

Uanset den indledende fornærmelse er tegn på tubulær celletab og ardannelse, erstatning af kollagen og infiltrerende makrofager forbundet med yderligere nyrefunktionstab og progression til nyresvigt i slutstadiet. Eksperimentelle modeller har vist, at selektiv epitelbeskadigelse kunne drive kapillær sjældenhed, interstitiel fibrose, glomerulosklerose og progression til kronisk nyresvigt, hvilket bekræfter en direkte rolle for beskadigede tubulære epitelceller (TEC) [19]. Derfor har tubulære epitelceller tiltrukket sig stigende opmærksomhed. Interaktionen mellem endotelceller, makrofager og andre immunceller, pericytter og fibroblaster konvergerer ofte i tubulære epitelceller, som spiller en central rolle [19]. Nylige beviser har forstærket dette koncept ved at vise, at beskadigede tubuli reagerer på akut tubulær nekrose gennem to hovedmekanismer:

Polyploidisering af rørformede celler;

• Udbredelsen af ​​en lille population af selvfornyende nyreforfædre [19]

3.1. Endotel dysfunktion og vaskulær overbelastning

Endoteldysfunktion er kendetegnet ved tabet af de mekanismer, der regulerer vasodilation og vasokonstriktion, medieret af endotelafhængig aktivitet og udøvet af nitrogenoxid (NO), som reaktion på vasomotoriske stimuli, der involverer en variation i systemisk blodgennemstrømning. Det endotelafledte NO er ​​fysiologisk produceret af aktiviteten af ​​eNOS (endotelnitrogenoxidsyntase) [19,20]. Frigivelsen af ​​NO involverer en respons på flere niveauer ved at reducere tonen i vaskulær glat muskulatur ved at inducere vasodilatation, hæmme blodpladeaggregation og fremme leukocytaktivering. I etiopatogenesen af ​​nyreskade anses kapillær sjældenhed og derfor tabet af NO-produktion traditionelt som et vigtigt element forbundet med den potentielle progression af kronisk nyreskade. Faktisk fører reduktionen af ​​ilttilførslen til en inflammatorisk reaktion, iskæmi og nekrose, hvilket gør nyrecellerne sårbare, som i grebet af hypoxi mister deres funktion hovedsageligt på grund af en blokering af mitokondriel aktivitet [19,21]. Den inflammatoriske infiltration som følge af denne skade genererer efterfølgende genplacering af funktionelt aktive celler med fibrotisk væv [22]. Den kapillære sjældenhed inducerer imidlertid på en eller anden måde et reparativt respons medieret især af den vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF), et endogent cytokin produceret af epitelceller og rettet mod endotelceller. Dets produktion kunne udgøre en kompenserende reaktion på mikrovaskulære dysfunktioner og morfologiske ændringer i nefronet, men mekanismerne, der styrer denne proces, er endnu ikke kendt [23,24]. En stigning i produktionen og aktiviteten af ​​endotelspecifik transformerende vækstfaktor (TGF-) og fra pericytter af vækstfaktor inklusive PDGF (blodpladeafledt vækstfaktor), angiopoietin, TGF-, VEGF og sphingosin-1-phosphat har blevet observeret at bidrage til interstitiel fibrose og derfor til kronisk skade [25]. Pericytter er celler af udifferentieret mesenchymmal oprindelse, med kontraktil funktion, der delvist omgiver endotelcellerne (19). Som udifferentierede mesenkymale cellulære elementer kan de, som reaktion på beskadigelse, forlade deres perivaskulære sted og differentiere til myofibroblaster og bidrage til både vaskulær sjældenhed og en stigning i fibrose [26].

3.2. Interstitiel inflammation og rollen af ​​associeret infiltration af monocytter/makrofager, neutrofiler, T- og B-celler

Efter den indledende fase afakut nyreskade, tidlig inflammation efterfølges af pericytes-medieret infiltrationaf både beboere og infiltrerende cirkulerende celler, der, som vi har sagt, bidrager til sygdomsprogression [27,28]. Under hensyntagen til deres aktivitet i reguleringen af ​​inflammation, kan neutrofiler på grund af deres parakrine virkninger på tubulære epitelceller og makrofager spille en vigtig rolle som determinanter for AKI-resultater. Faktisk kan en undergruppe af regulatoriske T-celler (Treg) fungere som en inducer af selvtolerance og undertrykke inflammation ved at forbedre immunhomeostase. CD4 + og CD8 + T-lymfocytterne kunne også spille en beskyttende rolle og påvirke AKIs naturlige historie, selvom dette kun er blevet påvist i musemodeller [29,30]. Omvendt er B-lymfocytter og makrofager blevet beskrevet som elementer, der er i stand til at fremme udviklingen af ​​nyreskade og gøre den mere alvorlig, hvilket bidrager til progressionen fra akut til kronisk nyreskade [31]. Derfor er en øget tilstedeværelse af makrofager også relateret til fibrose og uønskede resultater [32].

3.3. Fibrose

Interaktionen mellem aktiverede makrofager, beskadigede celler, endotelceller og vækstfaktorerne forbundet med skaden er ansvarlig for udviklingen af ​​et pro-fibrotisk miljø. Dette miljø aktiverer pericyterne til at proliferere og udvikle sig til myofibroblaster, hvilket yderligere inducerer aflejringen af ​​den ekstracellulære matrix, aflejringen af ​​kollagen, fibronectin og andre glycoproteiner og forlænger derfor nyrefibrose og fremmer efterfølgende CKD-evolution [33]. Selvom det er anerkendt som den vigtigste prognostiske faktor for CKD, anses fibrose ifølge nuværende undersøgelser for at være selvbærende i sin proces, og en årsagssammenhæng mellem ECM-aflejring, fibrose og skade er endnu ikke blevet identificeret ved kronisk nyreskade [34] . Ifølge nogle undersøgelser kunne den for tidlige tilstedeværelse af fibrose efter indledende skade være et positivt element, der er i stand til at stimulere helingsprocesser ved at repræsentere en afgrænsningszone mellem beskadigede cellulære elementer og dem, der er skånet eller ikke påvirket af skaden [35]. Derfor ser det ud til, at fibrose ikke er et så vigtigt element i overgangen fra AKI til CKD, og ​​at progressionen af ​​nyreskade kræver yderligere fænomener uafhængigt af tilstedeværelsen af ​​fibrotisk væv. På basis af eksperimentelle modeller har andre forfattere vist, at selektiv epitelbeskadigelse, der inducerede interstitiel fibrose og glomerulosklerose, ubønhørligt førte til progression af kronisk nyresvigt, hvilket bekræfter en direkte rolle af fibrose i tabet af nyrefunktion [19]. Desuden er det nødvendigt at specificere, at selv myofibroblasters rolle er noget tvetydig i situationer med udvikling af nyreskade. Dette skyldes, at hvis de naturligt er de vigtigste cellulære elementer, der udløser og betinger sværhedsgraden og omfanget af fibrosen, derimod, kan de opnå evnen til at producere retinsyre, der understøtter integriteten og reparationen af ​​epitelet og reducerer den pro-inflammatoriske aktivitet af makrofager [36]. Nogle undersøgelser [37,38] tyder på, at det er essentielt at bedre forstå de cellulære og molekylære processer, der ligger til grund for fibrose i AKI for udviklingen af ​​terapeutiske strategier til at standse progressionen af ​​AKI til CKD. Det ville imidlertid være nyttigt først at fastslå den nøjagtige rolle af fibrose og også at identificere de elementer eller mekanismer, der ligger til grund for nyrecellernes modstand mod akut skade.

3.4. Rørbeskadigelse og skadesmodstandskapacitet

Alle de hidtil beskrevne molekylære og cellulære mekanismer fører til dysfunktion af de tubulære epitelceller, som repræsenterer den sande årsag til udviklingen af ​​nyreskade mod CKD [39]. Faktisk er den manglende genoprettelse af integriteten af ​​den rørformede struktur direkte proportional med risikoen for udvikling og progression af CKD, som igen er tæt forbundet med sværhedsgraden af ​​den akutte episode [39]. Alvoren af ​​den akutte episode er dog ikke den eneste bestemmende for progressionen afnyreskade. Det menes, at den berørte persons alder også kan være vigtig, især i processerne for overlevelse og resistens af nyreceller samt genoptagelsen af ​​normal aktivitet [40]. Den mest akutte skade i nyreceller opstår i de tubulære epitelceller i det proksimale S3-segment af den ydre ledningsstribe. Disse celler udfører intens aktivitet og kræver et enormt metabolisk og energipotentiale, der kun i begrænset omfang kommer fra produktionen af ​​ATP, og udnytter derfor energisubstrater opnået i anaerobiose eller fra alternative metaboliske veje [19]. Netop derfor er disse celler ekstremt sårbare over for hypoperfusion, renal hypoxi og mitokondriel skade [19]. Efter akut skade kan nyren overvinde skaden og genoprette dens funktionalitet i den rigtige tilstand [41-43]. Faktisk kan nyren efter en mild skadeshændelse vende tilbage til en strukturel og funktionel tilstand, der ikke kan skelnes fra normal. Både cortex og medulla i nyrevævet kan være senescerende, herunder renale tubulære epitelceller (TEC'er), podocytter, vaskulære glatte muskelceller, endotelceller og mesenchymale celler, blandt hvilke nyre-TEC'er er de mest almindelige celler, der gennemgår ældning [41 ,42]. Dette skyldes den stærke kompenserende evne hos modne nyreceller, som hurtigt kan genindtræde i cellecyklussen fra en hviletilstand inden for 24 timer efter skaden. Hvis nyren er alvorligt svækket eller beskadiget, vil det forårsage en række patologiske forandringer og interstitiel fibrose [41,42]. Det er blevet observeret, at de mest sårbare cellulære elementer, når de først er beskadiget, gennemgår en dedifferentieringsproces. Dette giver dem mulighed for at vende tilbage til en udifferentieret tilstand og derfor i stand til at generere nye cellulære elementer, der udfører hurtig reparation i tilfælde af akutte skader, og dermed forhindrer kronisk skade [44]. Det er kendt, at cellulær omprogrammering er processen med at vende tilbage differentierede celler til den pluripotente tilstand, og den pluripotente tilstand kan differentieres til forskellige funktionelle celler [45]. Der er forskellige måder at omprogrammere på. Celler kan først vende tilbage til en pluripotent tilstand og derefter differentiere til de ønskede afstamninger. Alternativt kan en celletype direkte konvertere til en anden cellelinje ved at udtrykke specifikke faktorer [45]. Aldring kan forbedres ved at starte omprogrammering, som spiller en afgørende rolle i at blokere progressionen af ​​AKI til CKD. Akut senescens bevirker, at cellecyklussen midlertidigt blokeres, hvilket hjælper cellerne med at undgå ukontrolleret mitose og giver mere tid til DNA-reparation [46]. Andre undersøgelser har vist, at celleældning i processen med AKI-proliferation og reparation ikke er en irreversibel proces, og dens cellefænotype ændrer sig dynamisk. I processen med vævsskade og reparation er celleældning efter en skade en vigtig faktor, der fører til celleomprogrammering [47,48]. Regenerering af tubulære epitelceller skyldes hovedsageligt en større renal progenitor-population i S3-segmentet af den proksimale tubuli. Dette forklarer den høje spredning af tubulære epitelceller observeret i dette område, men en sådan aktivitet er også blevet observeret i S2-segmentet af den proksimale tubuli og i andre uskadede områder af nefronen [49-51]. Imidlertid ser det ud til, at disse cellers indtræden i en alderdomsfase ikke involverer genmodtagelse og derfor dannelsen af ​​to nye differentierede datterceller. Ikke desto mindre gennemgår de et endoreplikationsprogram, hvorved cellerne replikerer deres genom uden deling og bliver polyploide. Polyploidisering øger genreplikation som reaktion på øgede metaboliske krav, og opretholder konstant differentierede og specialiserede cellefunktioner. Dette giver mulighed for hypertrofi og funktionel restitution [49,52].

Forfatterne rapporterede, at målretning af TC (tubulære celler) polyploidisering efter den tidlige AKI-fase kan forhindre AKI-CKD-overgangen uden at påvirke AKI-dødeligheden. Senolytisk behandling forhindrer CKD ved at blokere gentagne TC polyploidiseringscyklusser [53].

4. Kønsforskelle i nyreskade

Seksuel dimorfi ved nyreskade har været anerkendt siden 1940'erne, og kønshormonernes mulige rolle er blevet intensivt undersøgt i de sidste årtier [8]. Det er blevet rapporteret, at patogenesen, de kliniske træk og prognosen for nyresygdomme er forskellige mellem mænd og kvinder. Især mænd, især i høj alder, kan have en højere risiko for AKI, men denne sammenhæng er begrænset til tilfælde af lav estimeret glomerulær filtrationshastighed [54]. Retningslinjer for klinisk praksis til forbedringSamlede udfald af nyresygdomme(KDIGO) for akut nyreskade rapporterede, at det kvindelige køn er en modtagelighedsfaktor, der giver en højere risiko for AKI, især når det er forbundet med hjertekirurgi, rhabdomyolyse og nefrotoksiske stoffer eller lægemidler [55].

4.1. Kønsforskelle i renal anatomi og fysiologi

Kønsforskelle i etiopatogenesen af ​​nyreskade og dens efterfølgende reparation begynder med de forskellige konstitutioner og anatomiske strukturer i nyren. Faktisk er organets størrelse større hos mennesker, selvom forholdet mellem længden af ​​nyrerne og kropshøjden er homogent mellem de to køn. Der er modstridende data om antallet af funktionelle enheder, da der for nogle undersøgelser ikke er forskel på antallet af glomeruli, mens der for andre er en reduktion i procenten af ​​glomeruli hos kvinder i en værdi på op til 15 % [8]. Hutchens et al. [56] bemærkede, at kvinder har en højere glomerulær tæthed i forhold til organvægt end mænd. Munger et al. [57] rapporterede, at kvinder har højere renovaskulær modstand, lavere absolut GFR og lavere renal plasmaflow end mænd. Disse data tyder på en funktionel seksuel forskel i både baseline nyrehæmodynamik og nyrerespons på vasodilatorstimuli. Ekspressionen af ​​endothelial NO-syntase (eNOS) og superoxiddismutase viste sig at være højere hos kvindelige forsøgspersoner. Selvom seksuel dimorfi i disse proteiner ikke er blevet dokumenteret hos mennesker, kan de spille en vigtig rolle i de beskyttende virkninger mod nyreskade [8]. Afhængigt af organismens behov passerer en lang række forbindelser gennem nefronernes cellemembran for at nå det rørformede niveau, der skal fjernes fra den rørformede væske og reabsorberes i blodet eller frigives til den rørformede væske for at blive udskilt med urin [8]. Denne aktivitet synes ikke kun at være påvirket af organismens behov, men også af de forskellige rørformede transportørers forskellige aktiviteter. Det er nødvendigt at understrege, at hos hangnavere er ekspressionen af ​​transportproteinkomplekser med sekretorisk funktion højere, mens ekspressionen af ​​reabsorptionstransportører er lavere. Dette indikerer, at hos mænd er en overvejende sekretorisk aktivitet fremherskende på tubulært niveau, mens hos kvindelige forsøgspersoner er en resorberende funktion udbredt på tubulært niveau [8].

4.2. Kønshormoners indflydelse på nyreaktivitet

Mange aspekter af nyrefunktionen afhænger af de forskellige hormonstrukturer, der eksisterer mellem de to køn. Potentielle mekanismer reguleret af kønshormoner er:

Ændringer i nyrernes hæmodynamik både som reaktion på eksogene og endogene hændelser; • Nedsat frigivelse af vasoaktive faktorer relateret til det inflammatoriske respons (transkriptionsfaktorer, pro-inflammatoriske og pro-fibrotiske cytokiner) [58]; • Produktion af stoffer med antioxidantegenskaber [59]; • Fremstilling af stoffer med en beskyttende rolle modnyreskader og infektioner

Kendetegnet for et sundt endotel er den passende syntese af nitrogenoxid (NO) og efterfølgende afslapning af vaskulære endotelceller som reaktion på en vasodilaterende stimulus. Mens NO-syntese og NO-medieret dilatation er de nødvendige krav til normal endotelfunktion, medieres kønsforskelle i vaskulær reaktivitet endothelin-I (ET-I) i det mindste delvist af forskelle i ekspressionen og placeringen af ​​ET-I-receptoren undertyper. Generelt har kvinder en højere andel af endotelial ET~R end ET-1-receptorer i vaskulær glat muskulatur, hvilket favoriserer større dilatation for at dæmpe systemiske vasokonstriktorstimuli. Hunnerne har et højere ekspression af cyclooxygenase-2 og producerer flere prostaglandiner og thromboxan i det renale medullære lag [59]. Ydermere, i modsætning til når produktionen af ​​prostaglandiner er følsom over for fysiologiske ændringer i testosteron hos mænd, er der hos kvinder ingen variation i forhold til blodkoncentrationen af ​​østrogener [60]. Derudover er produktionen af ​​prostanoider grundlaget for mange mekanismer for vaskulær tonuskontrol, som er påvirket af sex [61]. Østrogener bidrager væsentligt til reguleringen af ​​vasomotorisk tonus hos kvinder og fremmer frigivelsen af ​​nitrogenoxid (NO) gennem endotelaktivering af NO-syntase (eNOS); tværtimod er androgener ikke i stand til at øge frigivelsen af ​​endotel NO. Generelt øger eksponering for østradiol hos kvinder vaskulær afslapning og endotel vasodilatation ved at øge blodgennemstrømningen. Østradiol kan også øge følsomheden over for vasodilatatoriske faktorer, såsom acetylcholin eller prostaglandiner, og derved reducere de koncentrationer, der kræves for at fremkalde lignende vasodilatatoriske reaktioner [62]. Men efter overgangsalderen er der en reduktion i den gavnlige effekt af kvindelige kønshormoner på de adrenerge receptorer, hvilket medfører en øget risiko for hypertension hos postmenopausale kvinder [63]. Derfor består mekanismerne, der bidrager til den større vaskulære afslapning af østradiol, af en større biotilgængelighed af NO forbundet med større adrenerg følsomhed [63].

Med hensyn til den inflammatoriske og pro-fibrotiske reaktion og produktionen af ​​antioxidanter har nogle observationer hos forsøgsdyr og hos mennesker vist, at hastigheden af ​​progression af nyresygdom er påvirket af køn. Forringelse af nyrefunktionen hos patienter med kronisk nyresygdom er hurtigere hos mænd end hos kvinder. Potentielle mekanismer, der ligger til grund for dette fænomen, omfatter kønshormon-receptormedierede virkninger på glomerulær hæmodynamik, mesangial celleproliferation og matrixakkumulering, såvel som effekter på syntesen og frigivelsen af ​​cytokiner, vasoaktive midler og vækstfaktorer. Desuden kan østrogener udøve kraftige antioxidantvirkninger i det mesangiale mikromiljø, hvilket kan bidrage til den beskyttende virkning modnyreskadetypisk kun for det kvindelige køn [64]. Administration af østradiol dæmper også vaskulære reaktioner mod acetylcholin hos kvinder, og østrogentilskud forbedrer endotel-relateret udvidelse gennem det stigende niveau af nitrit/nitrat hos kvinder. Disse fund blev ikke observeret hos mænd [59].

Administration af østradiol dæmper glomerulosklerose og tubulointerstitiel fibrose og har derfor en gavnlig effekt på at begrænse progressionen afkronisk nyreskade[65]. Desuden kan østrogen være beskyttende under akutte infektionsprocesser. I modsætning hertil er det blevet antaget, at testosteron har pro-fibrotiske og pro-apoptotiske egenskaber ved at fremme nyrecellernes øgede aktivitet og følsomhed over for TNF- og kan forværre symptomerne på en akut inflammatorisk proces på grund af dets immunsuppressive virkninger, i modsætning til kvinder, der viser et mere effektivt immunrespons i tilfælde af alvorlige infektioner [66-68]. I en nylig undersøgelse var tallene fra intensivafdelingen og hospitalets dødelighed sammenlignelige mellem mænd og kvinder med AKI relateret til systemisk sepsis, hvilket fremkalder den mindre rolle, kønsforskelle spiller med hensyn til at påvirke det kliniske forløb hos kritisk syge patienter med nedsat nyrefunktion forbundet med sepsis [69].

4.3. Apoptose og køn

Renal tubulær celledød er en nøgleproces under AKI og korrelerer med tab af nyrefunktion [70]. Som vi allerede har påpeget, er tubulære cellers død forbundet på samme tid med dedifferentiering og selvduplikation af overlevende tubulære celler [70]. Apoptose er blevet beskrevet som den førende form for igangværende celledød i AKI. Men i løbet af det sidste årti har voksende beviser vist, at AKI også er baseret på mekanismen for reguleret nekrose [70]. Apoptose og nekrose hænger sammen, og hæmning af den ene kunne aktivere den anden [70]. Samlet set bidrager reguleret nekrose til nyreskade og kan potentielt guide overgangen fra AKI til CKD, men det er også det første trin i nyreparenkymreparation sammen med apoptose. Desuden kan processerne med apoptose og programmeret nekrose gennemgå nogle kønspåvirkninger, reguleret af hormonelle mekanismer. Faktisk har testosteron vist sig at fremme apoptose i renale tubulære celler ved at udløse caspaseaktivering, Fas-opregulering og Fas-ligandekspression [71,72]. Det er blevet foreslået, at aktiveringen af ​​phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-vejen beskytter organer eller celler mod akut skade og hypoxi gennem undertrykkelse af celledødsmaskineriet og er en kritisk mediator for celleoverlevelse i flere molekylære veje [73] . Nogle forfattere har observeret, at basale Akt-niveauer er højere hos kvindelige forsøgspersoner og derfor er yderst beskyttende under alvorlig nyreskade. Som reaktion på akut skade fremkaldes den forlængede aktivering af Akt af østrogener og er direkte proportional med deres blodkoncentration, mens den reduceres af testosteron [74,75].

4.4. Alderdom og køn

I nyrerne er cellulær senescens en proces beskrevet i flere tilstande af nyrereparation og -regenerering, herunder tidlig AKI, overgangen fra AKI til CKD og CKD progression. Ifølge nogle undersøgelser, senescent cellerakkumuleres i nyresygdomme, og aktiveringen af ​​senescensmekanismer i tubulære celler fører til svigt af regenerering efter AKI eller AKI-til-CKD overgang [76,77]. For andre forfattere [78], som det ses ovenfor, er senescens i stedet en proces, der sigter mod at omprogrammere de rørformede celler, der er udsat for beskadigelse, for at bidrage til cellulær reparation. Potentielt kan denne standsning af cellecyklussen af ​​de tubulære celler efter akut skade give vigtig beskyttelse ved at forhindre deling af potentielt beskadigede celler, der fremmer reparation af nyreparenkym ved at have residente renale stamceller som forstadier, stamceller og senescerende celler [70]. Vi har observeret, at dedifferentieringen af ​​renale tubulære epitelceller er en forudsætning for regenerativ proliferation efter akut skade. Under genopretningsprocessen dedifferentierede de overlevende nyreceller sig til den mesenkymale fænotype og prolifererede og migrerede derefter for at erstatte de tabte celler, almindeligvis accepteret som en mesenkymal-epitelovergangsproces [49,52]. Nogle forfattere har i musemodeller undersøgt variationen af ​​ekspressionen af ​​to markører for vævsomdannelse eller -regenerering, vimentin og prolifererende cellekerneantigen (PCNA), idet de observerer en maksimal top efter to dage med akut nyreskade og demonstrerer intens mitogen aktivitet. Det blev også observeret, at ekspressionen af ​​PCNA og vimentin var højere hos hanrotter end hos hunrotter, hvilket korrelerede dette resultat med større nyreskade [79,80]. Disse resultater understøtter hypotesen om, at den største vævsomdannelse, der er fremherskende hos hanrotter, er forbundet med sværhedsgraden af ​​nyreskade. Overraskende blev der dog efter femten dage fra skaden i kvindegruppen observeret et fald i de to markører og konsensuelt en forbedring i tubulær funktion, mens disse markører hos mænd forblev forhøjede i forhold til persistensen af ​​de store tubulære lidelser. Dette understreger kønsforskellene i renale tubulære forandringer og vævsremodellering efter akut nyreskade [80]. Der er voksende evidens for, at mitokondrierne spiller en central rolle i reparative mekanismer efter AKI, hvorimod aktiviteten af ​​mitokondrieenzymet vimentin og translokatorprotein (TSPO) i forbindelse med vimentinekspression også er mere udtalt i de proksimale tubuli hos hanrotterne efter 24 timers reperfusion [80]. Denne større aktivitet, der er til stede hos hanrotter, synes også at kunne tilskrives den større alvorlighed af nyreskade sammenlignet med hunnernes, uden indflydelsen af ​​de forskellige hormonelle indstillinger, der eksisterer mellem de to køn [80].

For nylig er det blevet observeret, at transformerende vækstfaktor- 1 (TGF- 1), efter at være blevet frigivet, i AKI binder til sin receptor og aktiverer nedstrøms SMAD2 og SMAD3 for at regulere gener forbundet med nyrefibrose. Administration af østrogen undertrykker TGF-signalveje ved at fremme nedbrydningen af ​​Smad2 og Smad3, hvilket forbedrer responsen pånyreskade[81]. Rollen af ​​TGF- 1 i renal AKI er dog stadig uklar. Nogle forskere har fundet ud af, at TGF- 1 spiller en beskyttende rolle ved akut skade, mens andre har vist, at TGF- 1-akkumulering inducerer AKI [82-84]. Efter vores mening, i betragtning af de hidtil beskrevne beviser, synes kvindelige kønshormoners beskyttende rolle i at begrænse akut nyreskade og begrænse den inflammatoriske og fibrotiske aktivitet af det beskadigede parenkym klar. Beviser vedrørende kønsforskelle vedrørende reparative processer virker svagere og udelukker i øjeblikket hormonel involvering i disse pro-cesses.

Understøttende service:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop