Måling af rolle og virkning af lægemiddelinteraktioner og genbrug i neurodegenerative lidelser, del 5

6. Genbrugte lægemidler til ND'er

6.1. Genanvendelse af godkendte lægemidler til ND

Selvom der er sket en del fremskridt inden for lægemiddelopdagelse fra de sidste årtier til i dag, eksisterer der stadig visse udfordringer forbundet med fuldstændig helbredelse af mange sygdomme.

Efterhånden som den menneskelige levetid øges, bliver hukommelsesproblemer blandt ældre mere bekymrende. Sygdom og hukommelse er tæt forbundet. Selvom visse sygdomme kan påvirke hukommelsen negativt, kan en positiv holdning og sunde levevaner forbedre vores hukommelse.

Først og fremmest er psykiske problemer som depression og angst tæt forbundet med symptomer på hukommelsestab. Dette viser, at menneskers mentale sundhed er tæt forbundet med hukommelsen. Derfor skal vi bevare en positiv indstilling, modstå tilbageslag og vanskeligheder, kommunikere med venner ofte, opretholde gode interpersonelle relationer og få os til at føle os godt tilpas og afslappet.

For det andet kan indvirkningen af ​​fysisk sundhed på hukommelsen ikke ignoreres. Kroniske sygdomme som diabetes, forhøjet blodtryk og hjertesygdomme er alle relateret til hukommelsestab. Derfor bør vi fokusere på at forebygge disse sygdomme. At opretholde sunde levevaner, såsom regelmæssig spisning og søvn, en sund kost og passende motion, kan hjælpe med at øge vores krops modstand og dermed forbedre hukommelsen.

Kort sagt er hukommelse og sygdom tæt forbundet, men vi har forebyggende foranstaltninger. Vi kan forbedre vores hukommelse ved at opretholde en positiv holdning, opretholde en sund livsstil, behandle sygdomme i tide og være opmærksom på ernæring og andre midler. Mennesker som ældre, børn og studerende bør altid være opmærksomme på disse problemer for at beskytte deres helbred og livskvalitet. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

Et nyt lægemiddelopdagelsesprogram tager mere end 10-12 år at bringe det nye lægemiddel på markedet, og denne proces involverer mange pengeinvesteringer (Parvathaneni et al., 2019). Det nye lægemiddel skal også gennemgå strenge regulatoriske processer, før det godkendes på markedet.

Der er mange mange molekyler, der deltager i de prækliniske forsøg hvert år, men kun få (1 ud af 10,000molekyler), hvoraf kan bane deres vej ind i de kliniske undersøgelser (Basavaraj og Betageri, 2014). Disse begrænsninger forbundet med den nye lægemiddelopdagelse tilskynder såvel farmaceutiske virksomheder som forskere til at bruge de allerede godkendte lægemiddelmolekyler til nye indikationer.

Undersøgelseslægemiddelmolekyler, der ikke har vist effektivitet for deres forudbestemte indikationer, har også chancer for deres effektivitet for nye indikationer (Parvathaneni et al., 2019; Pushpakom et al., 2019). Denne strategi med at bruge allerede godkendte eller undersøgte lægemiddelmolekyler til nye indikationer er kendt som drugrepurposing/repositioning/re-profiling (Martin og Bowden, 2019).

Uopfyldte kliniske behov er blevet en af ​​forhindringerne for effektiv terapi af mange sygdomme som cancer, ND, etc. Kun at fokusere på ND, herunder PD, AD, etc. er invaliderende, da deres patofysiologi involverer heterogene molekylære mekanismer (Gitler et al., 2017).

ND er forårsaget på grund af progressiv dysfunktion og tab af neuroner, som fører til svækkelse af motoriske og/eller kognitive funktioner (Giorgini, 2013; Budd Haeberlein og Harris, 2015). Forskellige terapeutika er blevet godkendt af forskellige regulatoriske agenturer til behandling af forskellige typer ND. Imidlertid er de fleste af dem kendt for at give symptomatisk lindring sammen med en reduktion i kognitive og motoriske funktioner (Hilbush et al., 2005).

For en vellykket behandling af ND skal lægemiddelmolekylerne virke på molekylære mekanismer involveret i sygdommens udvikling og progression. Nylige kliniske forsøg har vist fejl i nyudviklede sygdomme, der modificerer terapeutika, og disse fejl har fået lægemiddelvirksomheder og forskere til at fokusere på genbrug af lægemidler i ND.

Den kliniske undersøgelse af disse genbrugte lægemidler har vist lovende resultater til behandling af ND.

6.2. Fordele og udfordringer forbundet med genbrug af lægemidler

6.2.1. Fordele forbundet med genbrug af lægemidler

En af de vigtige fordele ved genbrug af lægemidler er, at den regulatoriske godkendelsesprocessen bliver nem sammenlignet med nye lægemiddelenheder. Dette skyldes, at de allerede godkendte lægemidler har det accepterede sikkerheds- og tolerabilitetsniveau hos mennesker, hvilket fører til en reduceret risiko for fejl (Jourdan et al., 2020). Den allerede etablerede sikkerhed vil yderligere undgå uforudset obstruktion i forsøgsfaserne (Strittmatter, 2014).

Den periode, der kræves for lægemiddeludviklingen, vil blive forkortet på grund af tilgængeligheden af ​​forskellige datasæt forbundet med præklinisk analyse, herunder sikkerhed og formuleringsudvikling i visse tilfælde (Pushpakom et al., 2019).

En anden vigtig fordel er færre investeringer i lægemiddeludvikling, men det vil afhænge af udviklingsstadiet og -processen for den omplacerede lægemiddelkandidat. Disse fordele ved genbrug øger yderligere sandsynligheden for introduktion af genbrugte lægemiddelkandidater på markedet.

Men visse faktorer bør tages i betragtning, herunder formulering, doseringsform og administrationsvej for det genbrugte lægemiddel, da disse faktorer kan påvirke lægemidlets sikkerhedsprofil. Derfor er det i sådanne tilfælde nødvendigt at revurdere sikkerheden (Jourdan et al., 2020).

6.2.2. Udfordringer forbundet med genbrug af stoffer

Forskellige lægemidler er med succes blevet genbrugt til adskillige sygdomstilstande; det er dog ikke altid frugtbart for alle de genbrugte lægemidler. Genbrug af lægemidler giver visse udfordringer, når det kommer til patentovervejelser og regulatoriske aspekter sammen med organisatoriske barrierer (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.1. Patentovervejelser.

Når det repositionerede lægemiddel ikke har markedsgodkendelse, bliver det en fordel for repositioneren at ansøge om patentbeskyttelse for det genbrugte lægemiddel til en ny indikation. Lægemidlerne, der anvendes til repositioneringen, er imidlertid ikke nye, og der kan derfor være tilstedeværelsen af ​​kendt teknik, som kan føre til, at lægemidlet ikke kan patenteres (Ashburn og Thor, 2004).

For ikke-patenterede lægemidler eksisterer der et andet problem i forbindelse med brugen af ​​formuleringer og doseringsformer, der anvendes af producenter af generiske lægemidler.

Dette skyldes, at producenten af ​​generiske lægemidler gør brug af 'skinny labeling'-strategien, hvor de lovligt mærker deres generiske lægemiddelprodukt for ikke-patenterede indikationer. Dette kan føre til en reduktion i rentabiliteten, da der kan være vanskeligheder med at standse off-label-brug for nyligt patenterede genbrugte indikationer (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.2. Regulatoriske aspekter. De regulatoriske aspekter er de kritiske elementer under repositionering af lægemidler. Forskellige reguleringsveje er tilgængelige afhængigt af de regulerende myndigheder for anvendelse af genplacerede lægemidler.

Adskillige regulerende agenturer tilbyder forskellige eksklusivitetsperioder for markedsføring af genbrugte lægemidler, men den tilbudte tidslinje er ikke tilstrækkelig til at få indtægter ud af det til at genvinde de investerede penge i genanvendelse af lægemiddelkandidater (Pritchard et al., 2017;Breckenridge og Jacob, 2019) .

6.2.2.3. Organisatoriske barrierer i medicinalindustrien.

Mange farmaceutiske industrier arbejder på genbrug af lægemidler på andre områder end deres primære sygdomsområde. Til genbrug i sådanne tilfælde arbejder disse industrier i samarbejde med akademiske organisationer og mindre biotekvirksomheder (Pushpakom et al., 2019; Novac, 2013).

Industrierne står over for visse organisatoriske barrierer, når organisationens fokusområde ikke stemmer overens med branchens forventninger, og hvis interessesammensætningen er udgået fra afdelingerne for organisationsforskning og udvikling (FoU), hvilket fører til manglende opbakning til det nye. indikationer (Ashburn og Thor, 2004).

Dette førte til manglen på personale, der kan arbejde på de projekter, der er designet til formålet med et lægemiddel i det udpegede syge område sammen med mangel på finansiering og ressourcer til idéens fremskridt i industrien. Disse barrierer kan overvindes ved at bruge eksterne ressourcer såsom kontraktproduktionsorganisationer, lægemiddelovervågning og reguleringsstøtte (Pushpakom et al., 2019).

6.3. Vederlag for intellektuel ejendomsret for genbrugte behandlinger

Farmaceutiske virksomheder, der arbejder på genbrug af lægemidler, søger patentbeskyttelse for at opnå en eksklusivitetsperiode efter kommercialisering for at få indtægter til gengæld for investeringer foretaget til kommercialisering af genbrugte lægemiddelmolekyler (Cavalla, 2013).

Som tidligere nævnt kan patenterbarheden af ​​et genbrugt lægemiddel være udfordrende, da disse lægemidler ikke er nye for forskerne, og derfor kan der være tilstedeværelse af kendt teknik. Den tidligere eksistens af sådanne patenter kan blive en hindring for kommercialiseringen af ​​sådanne omplacerede lægemidler (Ashburn og Thor, 2004). Der er dog forskellige måder at tackle denne situation på, mens en patentansøgning for genbrugte lægemidler.

En af dem er patentbeskyttelsen af ​​produktets sammensætning af stof (COM). Denne type patent betragtes som den stærkeste strategi for patentbeskyttelse. Det dækker aktive farmaceutiske ingredienser (API) indeholdt i produktet, nye formuleringer og lægemiddelleveringsmekanismer.

Ikke desto mindre sker ansøgningen om sammensætning af stof for API og formuleringer tidligt i udviklingsfasen af ​​et nyt lægemiddelprodukt, hvilket fører til en kort patentlevetid, indtil produktet når markedet sammenlignet med den tid og penge, der investeres i at bringe dette produkt på markedet (Smith , 2011).

Denne barriere kan overvindes af den nye COM-beskyttelse ved hjælp af inklusion af en ny patenterbar kemisk enhed i det omplacerede lægemiddelprodukt, leveringsmekanismer, som kan være en patenterbar eller patenterbar kombination af API'er.

I nogle tilfælde ville det omplacerede lægemiddel være off-patent og dermed generisk (Smith, 2011). I disse situationer kan repositioneren indgive en metode til brug (MOU) eller kun 'bruge' patent, især når lægemidlet aldrig er blevet markedsført (Ashburn og Thor, 2004).

6.4. Lovgivningsmæssige overvejelser for genbrugte behandlinger

For udviklingen af ​​genbrugte lægemidler er regulatoriske overvejelser vigtige elementer. I betragtning af to store regulatoriske markeder; Europa og USA (USA), er typer af ansøgninger, veje til regulatorisk indsendelse og eksklusivitetsfordele forskellige, hvilket diskuteres i det følgende afsnit af artiklen.

I USA er nye lægemiddelansøgninger klassificeret i forskellige kemiske typer, herunder ny lægemiddelansøgning (NDA) type 1 (ny molekylær enhed), NDA-type-2 (ny aktiv ingrediens eller nyt derivat), NDA-type-3 (ny doseringsform), NDA-type-4 (ny lægemiddelkombination), NDA-type-5(ny formulering eller ny producent), NDA-type-6 (ny indikation).

Disse ansøgninger kan indgives under tre mulige reguleringsveje, dvs. 505(b)(1), 505(b)(2) og 505(j) (Murteira et al., 2014). For mindre ændringer såsom mærkning, nye doseringsformer og styrke i et produkt, der allerede er godkendt som en NDA, skal en supplerende NDA indsendes af en virksomhed (Pushpakom et al., 2019).

I Den Europæiske Union kan ansøgninger om genbrugte lægemidler indgives på tre mulige veje, såsom centraliseret, decentraliseret eller national ansøgning. Artikel 6, 8(3), 10(3) og 10a i direktiv 2001/83/EF omfatter delvist forskellige genbrugsstrategier for lægemidler (Murteira et al., 2014). Den lovpligtige ansøgning om en ny kemisk enhed i USA vil blive givet fem år som den indledende periode med eksklusivitet.

Men for tidligere godkendte aktiviteter, som viste nye kliniske undersøgelser, såsom nye brugere, vil der blive givet tre års ekstra eksklusivitet. I Europa vil en ny kemisk enheds ansøgning blive givet som otte års tilskud til markedsføringstilladelse i denne periode, ingen generisk virksomhed kan gøre brug af efterforskernes data, mens to år på to år vil blive leveret, hvor generisk virksomhed kun kan stole på de data, der er produceret af efterforskeren, men ikke kan markedsføre produktet.

I løbet af otte års eksklusivitet, hvis investigator identificerer en ny indikation, vil der blive givet 1 års ekstra eksklusivitetsperiode til investigator, forudsat at denne nye indikation giver væsentlig værdi sammenlignet med eksisterende behandlinger (Breckenridge og Jacob, 2019).

6.5. Potentielle genbrugsmedicin til forskellige ND

I tilfælde af ND er funktionen af ​​neuronale celler i hjernen væsentligt påvirket, hvorved livskvaliteten forstyrres. Som tidligere nævnt er der forskellige lægemidler, der allerede er godkendt til behandling af forskellige ND, men disse er kun rettet mod symptomatisk lindring, der er fravær af sygdomsmodificerende terapier på grund af manglende fuldstændig forståelse af den underliggende virkningsmekanisme.

Genanvendelse af allerede godkendte lægemidler åbner en lovende terapeutisk vej til håndtering af sådan invaliderende ND. I det følgende afsnit har vi leveret potentielle genbrugsmedicin til behandling af forskellige ND'er.

6.5.1. Parkinsons sygdom

PD er den hyppigst observerede bevægelsesforstyrrelse. Det opstår på grund af tabet af dopaminerge neuroner i Substantia Nigra pars compacta (SNpc). Tabet af dopaminerge neuroner i SNpc fører til mangel på dopamin i SNpc, som er ansvarlig for størstedelen af ​​PD-symptomer (Dauer og Przedborski, 2003).

Patofysiologien af ​​PD er kompleks, men den er ikke fuldt ud forstået. Det er blevet observeret, at akkumulering af Lewy-legemer repræsenterer en vigtig markør i neuropatologi af PD (Reddy et al., 2014). Den nuværende behandling er afhængig af dopaminerge lægemidler, og der er ingen etablerede sygdomsmodificerende terapeutiske muligheder for PD (Athauda og Foltynie, 2018).

Der er også bivirkninger forbundet med de tilgængelige terapier, f.eks. levering af dopamin i den ekstrastriatale region, dårlig permeabilitet over blod-hjerne-barrieren og variationer i absorptioner (Stoker og Barker, 2020).

Dette viser de højere udækkede kliniske behov for terapeutisk behandling af PD, og ​​en af ​​mulighederne for at overvinde sådanne udækkede kliniske behov er genbrug af allerede godkendte lægemidler.

For more information:1950477648nn@gmail.com