Måling af rollen og virkningen af ​​lægemiddelinteraktioner og genanvendelse i neurodegenerative lidelser, del 3

4.1.1. Gener forbundet med lipidmetabolisme

ABCA7 (ATP binding cassette transporter A7) gen placeret på kromosom 19p13.3 er stærkt udtrykt i hippocampus CA1 neuron og mikroglialceller og koder for ABCA7 til lipoprotein transport i cellen.

Microglia er vigtige nerveceller, der er ansvarlige for at opretholde normale funktioner i nervesystemet og påvirke menneskets kognition og hukommelse. En voksende mængde forskning viser, at mikroglia-funktionen har en positiv indvirkning på menneskers sundhed og velvære.

For det første kan mikroglia forbedre hukommelsen. Hukommelse er opdelt i korttidshukommelse og langtidshukommelse, og mikroglia er hovedsageligt involveret i den kognitive proces med langtidshukommelse. Når mennesker udfører langtidshukommelse, frigiver mikroglia neurotransmittere til neuroner for at fremme forbindelsen mellem neuroner og dermed accelerere hukommelsesprocessen. Derfor, for dem, der ønsker at forbedre deres hukommelse, er det meget vigtigt at opretholde sundheden for mikroglia i hjernen.

Derudover kan mikroglia bremse aldringsrelaterede kognitive skader. Efterhånden som vi bliver ældre, falder menneskets kognitive evner også gradvist, hvilket ofte er relateret til død, atrofi og inaktivering af hjerneceller. Forskning viser dog, at mikroglia kan fremme regenerering og beskyttelse af neuroner og reducere forekomsten af ​​kognitiv svækkelse. Dette illustrerer også vigtigheden af ​​at opretholde mikroglias normale funktion til forebyggelse af sygdomme som Alzheimers sygdom.

Generelt er mikroglia tæt forbundet med menneskelig kognition og hukommelse. Deres sundhedstilstand har ikke kun en positiv indvirkning på folks livskvalitet, karriereudvikling og andre aspekter, men kan også reducere aldringsrelaterede kognitive skader og forbedre ældres sundhed. livskvalitet. Derfor bør vi være mere opmærksomme på mikroglias sundhed og vedtage passende livsstil, kostvaner og træningsmetoder for at fremme deres normale funktion. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche deserticola også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på kend kosttilskud for at forbedre hukommelsen

I GWAS blev G-allelen rs3764650 SNP fundet at være risikofaktoren for AD, da den er forbundet med hippocampus og kortikal atrofi og kognitive underskud hos patienter (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Gen forbundet med immunrespons og betændelse

Neuroinflammation er et af de væsentlige kendetegn ved AD, som er immunsystemets reaktion. CR1 er placeret på kromosom 1q32, som udtrykkes bredt i blodceller. CR1 koder for komplementære regulatoriske proteiner.

En undersøgelse fandt rs6656401, en SNP-variant, der er stærkt forbundet med LOAD (Lambert et al., 2009). EPHA1 er placeret på kromosom 7q34 og er medlem af tyrosinekinase-familien. Dette gen er impliceret i immunfunktion, kronisk inflammation, synaptisk plasticitet og cellulære membranprocesser. TheSNP, rs11767557 var forbundet med en nedsat risiko for LOAD (Hollingworth et al., 2011).

TREM2-genet (udløsende receptor udtrykt på myeloid celle 2) er placeret på kromosom 6q21.1, stærkt udtrykt på celleoverfladen af ​​mikroglia og i hele centralnervesystemet, og koder for enkelt-pass type 1-membran (Giri et al., 2016).

Replogle et al. rapporterede variant G rs6910730 at være forbundet med kognitiv tilbagegang. En sjælden TREM2 missense-variant T rs75932628 var stærkt forbundet med AD-patologi (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Gener forbundet med endocytose og synaptisk funktion

CD2AP er placeret på kromosom 6p12, udtrykt i hjernen og AD-patienter, og koder for CD2-associeret protein, som er et stilladsmolekyle og regulerer actincytoskelettet. Det er funktionelt involveret i receptor-medieret endocytose, apoptose, celleadhæsion og intracellulær trafficking. SNP rs9296559 og rs9349407 i CD2AP er mistænkt for at være i risiko for LOAD.

SNP rs9349407 er forbundet med neuritisk plak (Shulman et al., 2013). CD2AP-genet er stærkt forbundet med LOAD-risiko og spiller en vigtig rolle i receptormedieret endocytose, som menes at blive forstyrret i de tidlige stadier af AD (Dunstan et al., 2016). PICLAM (Phosphatidylinositol binding Clathrin assembly protein) er placeret på kromosomet. 11q14, udtrykt i alle væv og fremtrædende i neuroner.

PICLAM er involveret i clathrin-medieret endocytose og ser også ud til at være involveret i handel med VAMP (Harold et al., 2009). SNP rs3851179 er forbundet med fortykkelsen af ​​den entorhinale cortex og hippocampus degeneration, og rs3851179 & APOE ε4 er stærkt forbundet med hjerneatrofi og kognitiv tilbagegang (Biffi et al., 2010).

4.2. Parkinsons sygdom

PD er den næstmest udbredte irreversible, progressive, komplekse ND efter Alzheimers, som rammer næsten 2-3 % af den samlede befolkning over 65 år. Det neuropatologiske kendetegn inkluderer dopaminergt neuronalt tab i substantia nigra og aggregater af -synuclein (Poewe et al., 2017). Fra 1990 til 2016 er tilfældene af Parkinsons sygdom næsten steget med 2,4 gange (Collaborators and GBDPsD, 2018).

PD blev først anset for at være en ikke-genetisk lidelse og kun af 'sporadisk' oprindelse, men i de sidste par årtier blev den fundet at være stærkt forbundet med genetisk baggrund. Sammen med de miljømæssige faktorer er arvelige faktorer lige så ansvarlige for risikoen for PD. De multiple geneticloci og gener, der er forbundet med PD, er som følger: PARK1 & PARK4 locus er begge kortlagt på kromosom 4q21 og og associeret med SNCA, et gen, der koder for -synuclein.

Tre raremissense-mutationer: A53T, A30P og E46K forekommer i SNCA, hvorfra A53T blev fundet hyppigst. Duplikering og tredobling af PARK4 anses for at være toksisk. Duplikering af gener ligner idiopatisk PD, mens triplikat er ansvarlig for tidlig debut og hurtig sygdomsfremgang (Lesage og Brice, 2009).

Mutationer (duplikation/-triplikation) er patologisk ansvarlige for kognitiv tilbagegang, autonom dysfunktion og neuronalt tab i de nigrale og hippocampale regioner (Farrer, 2006). PARK2 loci er plottet på kromosom 6q25.2 og er forbundet med parkingenet, mutationer kan evt. føre til en autosomal recessiv form for PD. Parkin er en ubiquitin e3 ligase, der arbejder sammen med PINK1 i regulering af mitofagi.

En undersøgelse rapporterede, at sammensatte heterozygotiske mutationer i PARK2 med enkeltpunktsmutation af G403C og deletionsmutation afexon 6 kan bidrage til udviklingen af ​​EOPD (Fang et al., 2019). Lokierne er forbundet med Lewy body og tau patologi og også med neuronalt tab. i den nigrale region.

PARK5: UCHL1 (Ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1) geneon loci PARK5 er placeret på kromosom 4p14 og koder for ubiquitinthiolesterase. UCHL1-proteinet er rigeligt til stede i neuroner i hele hjernen. Dette protein er forbundet med ubiquitin-proteasomsystemet, som hjælper med at fjerne unormale og fejlfoldede proteiner.

En missensemutation i dette gen opstår ved at erstatte aminosyren leucin med methionin i 93-position (I93M), hvilket resulterer i en forstyrrelse af den normale funktion af ubiquitin-proteasomsystemet. Denne mutation er forbundet med autosomal dominant PD (Selvaraj og Piramanayagam, 2019).PARK6: PARK6 locus er placeret på kromosom 1p 36 forbundet med PINK1 (PTEN-induceret kinase 1) genet, en mitokondriel serin/threonin proteinkinase, og er forbundet med autosomal recessiv tidlig debut af PD.

PINK1's funktion er at identificere de beskadigede mitokondrier for at forhindre deres ophobning inde i cellen. PINK1 p.I3689 mutation har vist sig at være involveret i PD, som påvirker kinaseaktivitet og PARKINaktivering (Ando et al., 2017). autosomal recessiv PD.

Det er kendt for at være involveret i beskyttelsen af ​​hjernen mod oxidativ stress. Takahashi-niki K et al. fandt 4 mutanter forbundet med DJ-1, hvoraf to var homozygote mutationer (L166P, M26I0) og to heterozygote mutationer (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). Efter mutationen går den normale funktionalitet som dets antioxidant og neurobeskyttende virkning af proteinet tabt.

PARK8: PARK8 locus er identificeret på kromosom 12q12, forbundet med LRRK2 (leucin-rig gentagelse kinase 2). Det hjælper med vesikulær transport, protein-protein-interaktion og også i autofagi (Selvaraj og Piramanayagam, 2019). Adskillige mutationer er involveret i LRRK2, som kan holdes ansvarlig for phosphorylering af -synuclein og tau, en nøglefaktor forbundet med aggregering og akkumulering af udfoldet protein i mange ND (Zimprich et al., 2004).PARK9: Placeret på kromosom 1p36 og er forbundet med ATP13A2 ( ATPase 13A2) gen.

Adskillige missense-mutationer har været kendt for at forårsage PD-patogenicitet, men den nøjagtige mekanisme er stadig ukendt (Klein og Westenberger, 2012). Mutation i ATP13A2 er ikke kun forbundet med PD, men også i andre ND'er som Kufor-Rabef syndrom og neuronale ceroidlipofuscinoser. På samme måde er PARK10 identificeret på kromosom 1p32 stadig at være forbundet med et gen. Ud over alle disse forårsagende PD-gener identificeres adskillige PARK-loci af GWAS for at forårsage patogenicitet hos PD-patienter.

I en nylig meta-analyse har mere end 800 GWAS fundet flere loci forbundet med PD som CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39 og SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a). Anden ND, som involverer flere genmutationer i deres patologi er:

4.3. Multipel sclerose

MS er en kronisk, inflammatorisk, autoimmun lidelse, der påvirker CNS. Th1 og Th17 er den vigtigste patogenetiske faktor, da de producerer pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner som IL-6, IL-9, IL-12, IL-17,IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF-, TNF- og INF- (Jadidi-Niaragh og Mirshafiey, 2011).

Det funktionelle IL-6-gen er placeret på kromosom7p21; det er ansvarligt for aktiveringen af ​​mikroglia og astrocytter, induktion af cerebrovaskulære adhæsionsmolekyler og transport af B & Tlymfocytter over BBB ind i CNS. En SNP i rs1800975 er blevet fundet som en risikofaktor for MS. Et andet vigtigt proinflammatorisk faktorIL-7-gen er fundet at være lokaliseret på kromosom 5p13.2, som koder for CD127-protein.

Det spiller en afgørende rolle i moduleringen af ​​Tlymfocytter. En kausal variation i gen SNP rs6897932 i exon6 blev også observeret at påvirke MS. Tilsvarende kan IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 og rs11567686 varianter være involveret i at bidrage til genetisk modtagelighed for MS (Benesova et al., 2018). HLA (Humanleukocytantigen) DRB1*1501 er også et af de vigtigste gener, der menes at være involveret i MS (Alcina et al., 2012).

4.4. Amyotrofisk lateral sklerose

ALS er en fatal, progressiv ND. Der er en overflod af gener, der er associeret med ALS: SOD1-genet er placeret på kromosom 21q22.1, og det er dokumenteret at have mere end 150 mutationer, som ses at spredes over det translaterede protein.

Sådanne afvigende proteinaggregater kan, når de akkumuleres, resultere i død af motoriske neuroner, hvilket fører til udvikling af ALS-fænotype. Ud af alle generne udgør en genetisk mutation i SOD1 alene op til 20% af familiær type ALS.

Dette andet vigtige gen forbundet med ALS er TARDBP placeret på kromosom 1 og koder for TDP-43-protein, som spiller en vigtig rolle i regulering af RNA-splejsning og transport. I dysregulerede/patologiske neuroner er TDP-43 fundet at være ubiquitineret i cytoplasma-dannende aggregater (Jeon et al., 2019).

I en undersøgelse fandt man, at et enkelt baseparskifte ved position 1028 (A1028G) i TDP-43 var påvirket af infamiliær ALS (Yokoseki et al., 2008). Andre muterede gener involveret i progressionen af ​​ALS er ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 og TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. Huntingtons sygdom

HD er en dødelig, enkelt-gen lidelse, der involverer en mutation i CAGtriplicate repeat ved startpunktet af exonet i HTT-genet på kromosom 6. Næsten 10-35 unormale gentagelser er blevet forbundet med HD (Ghosh og Tabrizi, 2018).

Et sådant gen danner, når det oversættes, et cytotoksisk protein (i dette tilfælde Huntingtin) med lange polyglutaminkanaler. Kort sagt kan det konkluderes, at alle neurogenerative sygdomme på den ene eller den anden måde er forbundet med flere gener og er af multifaktoriel oprindelse. Genmutationen i den ene sygdom kan være risikofaktoren for den anden sygdom.

Som et resultat er der behov for endnu mere forskning inden for genetik for at forstå den patologiske rolle af gener relateret til ND på en bedre måde. Gener nævnt ovenfor er kort opsummeret i tabel 1.

5. Polyfarmakologi

Hvert lægemiddelmolekyle, der er tilgængeligt på det farmaceutiske marked, er en kemisk forbindelse, der består af adskillige heterocykliske stilladser substitueret med forskellige funktionelle grupper.

De funktionelle grupper sammen med stereokemien bestemmer lægemiddelmolekylets målaffinitet. Specifik lægemiddel-target-interaktion frembringer en terapeutisk effekt, mens utilsigtet lægemiddel-target-interaktion på samme tid kan føre til nogle alvorlige bivirkninger.

Polyfarmakologi er et bredt begreb, der refererer til enten et enkelt lægemiddel, der virker på flere mål eller en kombination af lægemidler, der kan modulere flere mål samtidigt for at løse de patogene symptomer på en bestemt sygdom (Reddy og Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). Lægemiddelopdagelsesprogrammet i de foregående år havde et stort fokus på "one drug-one target-strategi".

Men det, at et enkelt monofunktionelt målrettet lægemiddel ikke viser betydelige terapeutiske fordele ved komplekse neurodegenerative tilstande som Alzheimers og Parkinsons, fører til et gradvist skift i retning af polyfarmakologisk lægemiddelopdagelse.

Den multifaktorielle karakter af ND og nysgerrigheden efter at opdage mulige off-targets for nuværende terapeutiske lægemidler (genbrug af lægemidler) tjener også som en yderligere motiverende faktor til at bevæge sig hen imod en polyfarmakologisk tilgang til behandling af ND.

5.1. En lægemiddel-multiple target polyfarmakologisk tilgang

Lægemidler klassificeret under denne gruppe kaldes også multi-target directedligands (MTDL) eller blot multi-target ligander/drugs (Albertini et al., 2020). MTDL'er sammenlignet med de allerede eksisterende enkelt monofunktionelle målrettede lægemidler kan målrette mod flere signalveje på samme tid, og som et resultat viser MTDL'er større terapeutisk effektivitet krediteret på grund af deres synergistiske eller additive mekanismer.

Også chancerne for lægemiddelresistens ved andre biologiske kompenserende mekanismer og genmutationer reduceres (Van der Schyf, 2011). MTDL'er er et udlandsbegreb og kan yderligere klassificeres i 1) Co-ligander og 2) Hybridligander.

En teknisk sammenligning mellem begge klasser af ligander er vist i fig. 3. Nogle få MTDL'er, der endnu ikke er godkendt, men som kan vise terapeutiske fordele ved forskellige ND-tilstande, diskuteres i det følgende afsnit.

For more information:1950477648nn@gmail.com