Furman-2021-Augmenting Frontal Dopamine Tone E.pdf Del 2

Det er vigtigt, at kontekst-først (CF) og kontekst-sidste (CL) forsøg, uanset om de er selektive eller globale, ikke skelnes af andre faktorer, såsom konflikt under svarvalg.

Reaktionsudvælgelsesperioden refererer til den tænke- og beslutningstid, vi har brug for, når vi står over for forskellige valg. Hukommelse er vores hjernes evne til at lagre og hente information fra tidligere erfaringer og læring. De to ser måske ikke ud til at have meget forbindelse, men de er tæt beslægtede.

For det første afhænger om svarudvælgelsesperioden er kort eller lang ofte af vores dygtighed i en opgave og mængden af ​​baggrundsviden, vi har. Når vi er mere fortrolige med en bestemt opgave, vil vi opleve, at svarudvælgelsesperioden ved udførelse af denne opgave er kortere. Dette skyldes, at vores hjerner allerede gemmer relevant information i langtidshukommelsen og kan hente og anvende denne information hurtigt. Tværtimod, når vi står over for noget nyt og ukendt, har vi brug for længere tænketid til at beslutte os, fordi vi gentagne gange skal overveje og sammenligne i korttidshukommelsen. Dette påvirker også vores hukommelse, da vi skal gemme ny information i korttidshukommelsen og derefter konvertere den til langtidshukommelse, som kan tage længere og mere energi.

For det andet, når vi arbejder hårdt på at forbedre vores hukommelse, påvirker det også indirekte vores svarudvælgelsesperiode. Når vi for eksempel aktivt øger vores baggrundsviden og hukommelsesevner ved at læse bøger, deltage i kurser og udføre hukommelsestræning, vil vi opleve, at når vi står over for nye opgaver, bliver svarudvælgelsesperioden kortere, fordi vi hurtigere kan hente relevant information fra langtidshukommelse. Dette styrker også vores selvtillid og forbedrer vores evne til at kontrollere vores kognitive og følelsesmæssige tilstande.

Sammenfattende er der en tæt sammenhæng mellem responsudvælgelsesperioden og hukommelsen. Selvom det kan tage os længere tid at træffe beslutninger, når vi står over for nye ting, ved at arbejde på at forbedre vores hukommelse, kan vi forbedre vores kognitive effektivitet og nøjagtighed, hvilket gør det lettere for os at træffe de rigtige valg. Derfor opfordrer vi alle til aktivt at lære, forblive nysgerrige og udforske yderligere, hvilket vil hjælpe med at forbedre vores svarudvælgelsesperiode og hukommelse, hvilket gør os til en bedre version af os selv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan hjælpe med at reducere oxidation og inflammatoriske reaktioner i hjernen og derved beskytte nervesystemets sundhed. Derudover kan Cistanche deserticola også fremme væksten og reparationen af ​​nerveceller og dermed forbedre forbindelsen og funktionen af ​​neurale netværk. Disse effekter kan hjælpe med at forbedre hukommelsen, indlæringen og tænkehastigheden og kan også forhindre udviklingen af ​​kognitiv dysfunktion og neurodegenerative sygdomme.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

For eksempel inkluderer CF-G- og CL-G-betingelserne begge et korrekt svar, der indeholder symbolet og bogstavet, der blev præsenteret under forsøget. Derudover, som tidligere nævnt, indeholder nogle globale forsøg det samme emne i både mål- og foliesvarene for at sikre, at forsøgspersonerne ikke blot kan fokusere på et, i stedet for begge, emner. Adfærdsanalyse.

I overensstemmelse med tidligere undersøgelser (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014) fokuserede vi primært på responstid (RT) snarere end nøjagtighed. Nøjagtighed, som et binært (rigtigt/forkert) resultatmål, er relativt ufølsomt over for ændringer i opgaveeffektivitet. Selvom ægte vedligeholdelses- og gating-fejl kunne afspejles i ændringer i nøjagtighed, ville ineffektivitet ikke; i stedet ville svarene simpelthen blive langsommere.

For at adressere hypotesen om, at tolcapon fortrinsvis skulle reducere antallet af ineffektive forsøg, selvom andelen af ​​i sidste ende korrekte forsøg forbliver uændret, brugte vi et mål, der var følsomt over for fordelingen af ​​svar på tværs af forsøg, og især for antallet af ineffektive (lange RT) svar . Bemærk, at mens RT afspejler en kombination af faktorer, herunder tidlig visuel behandling og motorforberedelse, matches tidlig visuel behandlingskrav på tværs af opgaven, og vores tidligere arbejde har bekræftet, at tolkapon ikke fremskynder motoriske reaktioner signifikant (Furman et al., 2020; Kayser et al. ., 2012; Kayser et al., 2015).

Tidlig visuel behandling og krav om motorforberedelse bør således ikke skelne mellem opgavebetingelser baseret på RT-relaterede foranstaltninger. Alle adfærdsdata blev forbehandlet før analyse. Fordi det primære fokus var på reaktionstider, blev data, der påvirkede stabile RT-målinger, fjernet. Som tidligere nævnt blev 3 af de 11 udelukkede forsøgspersoner elimineret, fordi de ikke reagerede med større nøjagtighed end tilfældigt i alle forsøg.

For hver af de 49 tilbageholdte forsøgspersoner blev de første 10 forsøg af hver session fjernet fra alle analyser; desuden blev alle ukorrekte forsøg og alle forsøg med RT'er større end 5 standardafvigelser uden for den gennemsnitlige RT for det pågældende emne udelukket fra analyse af RT (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Denne afvigende tærskel blev valgt for at balancere to bekymringer: ønsket om at undgå at censurere ineffektive RT'er, men også målet om at undgå meget lange RT'er forvirret af faktorer, der ikke er relateret til opgaven (f.eks. på grund af manglende tilsyn med computerskærmen).

På tværs af alle forsøgspersoner blev kun 1 forsøg fjernet for at falde uden for det ønskede RT-interval. En lineær model med blandede effekter blev brugt til at adressere tolkapon-relaterede ændringer i gennemsnitlig RT. Modellen blev desuden konstrueret til at teste for tolkapon-relaterede effekter på RT-fordelingen (se nedenfor) for hver opgavetilstand (Chatham et al., 2014), da måling af den gennemsnitlige RT ikke adresserer potentielt mere subtile ændringer i fordelingen af ​​RT'er på tværs af eksperimentelle manipulationer . Konceptuelt kan ændringer i effektiviteten af ​​vedligeholdelse eller gating ikke afspejles i forsøg, hvor disse processer allerede er optimeret.

Forsøg med meget hurtige RT'er kan f.eks. afspejle stærke vedligeholdelses- og gating-processer, for hvilke enhver manipulation kan have ringe observerbar gavnlig effekt. I modsætning hertil kan forsøg med meget langsomme RT'er afspejle ineffektive vedligeholdelses- og gating-processer, der kan forbedres med lægemidlet. Tilsvarende forværrede iftolcapon effektiviteten af ​​gating eller vedligeholdelse, disse effekter kan være mest synlige i den hurtige ende af RT-fordelingen.

For at måle sådanne effekter tog vi en tilgang, der tidligere blev brugt med denne opgave (Chatham et al., 2014) for at opdele RT-dataene for hver deltager og tilstand i 10 deciler, sorteret efter RT fra hurtigste til langsomste, og at bruge tematiske RT-værdier pr. decil som den afhængige variabel i vores analyse. Denne tilgang gjorde det muligt at evaluere lægemiddelrelaterede ændringer i hældning på tværs af decilerne ("RT hældning"), såvel som middelændringen i RT.

I modellen inkluderede faktorerne lægemiddel (tolcapon eller placebo; behandlingskodet), opgavetilstand (CF-S, CF-G, CL-S eller CL-G; sumkodet) og decil (1-10; ordinal) , samt alle interaktioner. For at tage højde for den potentielle ikke-lineære effekt af tolkapon på RT-distribution blev et sammenligneligt sæt af interaktionsudtryk inkluderet for decil2 ("decil kvadreret"). Endelig blev interaktioner med lægemiddelsessionsrækkefølge (lægemiddel først eller lægemiddel sidst; sum kodet) inkluderet som et kontrolmål. Indledningsvis blev en maksimal tilfældig effektstruktur konstrueret for at minimere Type I-fejl (Barr, Levy, Scheepers, & Tily, 2013).

Tilfældige virkninger omfattede forsøgspersonens opskæring, såvel som lægemidlets hældninger, opgavetilstand og decil/decil2 og deres interaktioner, og korrelationen mellem tilfældige hældninger og forsøgspersonopskæring. Denne model formåede ikke at konvergere; således, efter protokollen skitseret i (Bates, Kliegl, Vasishth, & Baayen, 2015), blev korrelationen mellem tilfældige skråninger og opsnappninger flyttet. F-test blev beregnet for fikserede effekter ved hjælp af Satterthwaite-metoden til at tilnærme frihedsgrader. Analyser blev udført ved hjælp af bibliotekerne "lme4" (Bates et al., 2015) og "afex" (Singmann et al., 2018) i R (R Core Team, 2017).

Estimering af marginale middelværdier og tendenser, samt opfølgende z-tests, blev udført ved hjælp af "middel"-pakken (Lenth, 2018). For fuldstændighedens skyld blev forsøgsmæssig nøjagtighed også analyseret.

En binomial generaliseret blandet effektmodel inkluderede de faste faktorer lægemiddel, opgavetilstand og deres interaktion. Efter at have droppet termer for at muliggøre konvergens og undgå singular fit, inkluderede den endelige tilfældige effektstruktur tilfældige opsnapninger for subjektet og tilfældige hældninger af lægemidlet inden for subjektet. Likelihood-ratio-tests blev brugt til at bestemme betydningen af ​​faste effektudtryk.

MR-parametre. MR-scanning blev udført på en Siemens MAGNETOM Trio 3T MR-scanner fra Henry H. Wheeler, Jr. Brain Imaging Center ved University of California, Berkeley.

Anatomiske billeder bestod af 160 skiver erhvervet ved hjælp af en T1-vægtet MP-RAGE-protokol (TR= 2300 ms, TE=2.98 ms, FOV=256 mm, matrixstørrelse=256 x 256, voxelstørrelse=1 mm3). Funktionelle billeder i hviletilstand blev taget, mens forsøgspersonerne lå stille med åbne øjne, og bestod af 35 skiver, der blev erhvervet med en gradient ekkoplanar billeddannelsesprotokol (TR=1900 ms, TE =24 ms, FOV=225 mm, matrixstørrelse=96 x 96, voxelstørrelse=3.0 mm x 3,0 mm x 3,5 mm).fMRI-forbehandling. fMRI-forbehandling blev udført ved hjælp af både AFNI(http://afni.nimh.nih.gov) og FSL (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) softwarepakker. Funktionelle billeder i hviletilstand blev konverteret til 4D NIfTI-format og korrigeret for skive-timing-offsets.
Bevægelseskorrektion blev udført ved hjælp af AFNI-programmet 3dvolreg, med referencevolumen indstillet til middelbilledet. Samregistrering med den anatomiske scanning blev udført ved hjælp af AFNI-programmet 3dAllineate, og anatomiske billeder blev normaliseret til et standardvolumen (MNI_N27) ved hjælp af FSL-programmet først. De samme normaliseringsparametre blev senere anvendt på native-space statistiske kort for at generere gruppestatistiske kort.

Hviletilstandsforbindelsesanalyse. Hviletilstandsdata blev udjævnet af en 5 mm FWHMGaussian-kerne før tidsmæssig båndpasfiltrering mellem 0.009 Hz og 0,08 Hz for at reducere påvirkningen af ​​hjerte- og respiratoriske artefakter (Fox et al., 2005). Bevægelsesparametre og den hvide substans og ventrikulære tidsserier, men ikke det globale middelsignal, blev inkluderet som regressorer uden interesse under forbehandling, uafhængigt af de efterfølgende forbindelsesanalyser. Regioner af interesse (ROI'er) inden for den laterale præfrontale cortex blev derefter udvalgt, baseret på (a) deres øgede aktivitet og centrale rolle i denne og relaterede opgaver (Badre, Kayser, & D'Esposito, 2010; Chatham et al., 2014), og (b) hypotesen om, at disse regioner på tolkapon, især dem, der ligger mere nær den motoriske respons, vil vise øget forbindelse med synsområder i den bageste cortex.

Specifikt var disse regioner placeret i venstre og højre dorsale præmotoriske cortex (PMd, med MNI, koordinater ±30, -12, 66) og venstre og højre præ-præmotoriske cortex (pPMd, med MNI, koordinater ±36, 8, 34) (Badre et al., 2010; Chatham et al., 2014).

Hvert ROI blev defineret af et sæt MNI-koordinater, der dannede centrum for en kugle med en radius på 8 mm. Tidsforløb defineret ved at tage et gennemsnit på tværs af voxels i hver af disse regioner blev derefter korreleret separat med alle andre voxels i hjernen, og korrelationskoefficienter blev Fisher-transformeret for at tillade anvendelsen af ​​parametriske statistiske tests.

De resulterende individuelle hjernekort blev normaliseret til MNI-skabelonen før anvendelsen af ​​gruppestatistik. For at undersøge forholdet mellem lægemiddeleffekter på adfærdspræstation og lægemiddelrelaterede ændringer i funktionel tilslutning beregnede vi først forskellen mellem placebo- og tolkapon-forbindelseskort for hver deltager og frøregion og beregnede derefter korrelationen mellem disse forskelskort og de tilfældige effektvariabler svarende til emnet. -vis lægemiddeldecil-effekt ("overordnet RT-hældning") og lægemiddel x decil x CF-G ×effekt (beregnet som den additive effekt af "lægemiddeldecil" og "lægemiddeldecil x CF-G"; × × herefter omtalt som " RT-hældning for CF-G-tilstanden") estimeret i vores adfærdsmodel (se adfærdsanalyse).

Kortmæssig betydning (p < 0.001, korrigeret for flere sammenligninger) blev bestemt ved at anvende en klyngestørrelseskorrektion (20 voxels) afledt af AFNI-programmerne 3dFWHMx og 3dClustSim på data, der oprindeligt var tærskelværdien til en værdi på p < 0,0001,ukorrigeret.

Resultater: 49 forsøgspersoner gennemførte en hierarkisk arbejdshukommelsesopgave, hvor de skulle bruge kontekstsignaler, angivet med tal, for at genkalde symboler og/eller bogstaver i løbet af forsøgets varighed (Figur 1A-E). I overensstemmelse med tidligere arbejde (Chatham et al., 2014) blev fire opgavebetingelser evalueret: kontekst først, selektiv (CF-S); kontekst først, global (CF-G); kontekstlast, selektiv (CL-S); og kontekst sidst, global (CL-G).

Navnlig stiller hver af disse forhold forskellige strategiske krav til input gating, output gating og vedligeholdelse (metoder og figur 1F). For disse forhold evaluerede vi både de gennemsnitlige RT'er og ændringen i fordelingen af ​​RT'er over ti ordnede deciler for hver opgavetilstand (Chatham et al., 2014). Denne "RT-hældning"-værdi afspejler bedre fordelingen af ​​reaktionstider for hver tilstand Specifikt, til forskel fra gennemsnitlig RT eller nøjagtighed, adresserer den muligheden for, at en styrkelse af kortikal dopamintone muligvis ikke forbedrer vedligeholdelsen på tværs af alle forsøg, men i stedet kan præferentielt forbedre ineffektiv vedligeholdelse eller forstyrre effektiv vedligeholdelse på tværs af forsøgsundertyper (se Metoder).

Selvom nøjagtigheden varierede efter opgavetilstand (2(3)=174.23, s.<0.0001), there was no significant effect of drug (  2 (1)=0.03, p=0.87), nor interaction of drug and condition (  2 (3)=1.83, p=0.61), on task accuracy (see Table 1). Our analysis of RT revealed a significant main effect of task condition on RT (F[3,114.79]=420.87, p < 0.0001), consistent with previous work using this paradigm (Chatham et al., 2014). Interactions of condition x decile (F[3,80.1]=26.19, p < 0.0001) and of condition x decile 2 (F[3,57.87]=17.07, p < 0.0001), and the hypothesized 3-way interactions of condition x decile x drug (F[3,59.65]=3.50, p = 0.02), and of condition x decile 2 x drug (F[3,83.22]=3.05, p = 0.03) were also identified (see Table 1). 

Det skal bemærkes, at disse {{0}}vejsinteraktioner fortsatte på trods af en 4-vejsinteraktion af betingelse x decil x lægemiddel x sessionsrækkefølge(F[3,59.65]=2.96, p{ {7}}.04; det sammenlignelige udtryk "tilstand x decil2 x lægemiddel x sessionsrækkefølge" var ikke signifikant, F[3,83.22]=1.59, p=0.2 ). Der var ingen simpel effekt af lægemiddel på RT(F[1,49.68]=0.03, p=0.86) og interaktionerne af lægemiddel x decil (F[1, 47,36]=0.34, p=0.56), drugx decile2 (F[1,63.41]=1.36, p=0.25) og drug x tilstand (F[3,76.84]=0.76, s.=0.52) var alle ubetydelige. Som forventet var de simple effekter af decil (F[1,58.43]=1078.76, p < 0.0001) og decile2 (F[1,44.22]=485.78, p < 0.0001) signifikante, men disse effekter er en direkte konsekvens af analysedesignet og blev ikke undersøgt yderligere.

Estimerede marginale middelværdier for tilstand og tilstandsspecifikke tendenser på tværs af decil og decil2, for både placebo- og tolkapon-sessioner er angivet i tabel 1. Opfølgnings-z-tests fastslog, at 3-vejen interaktion af interesse (lægemiddel x tilstand x decil) blev, i det mindste delvist, drevet af en signifikant effekt af tolkapon (vs. placebo) på RT-hældningen for CF-G-forsøg (tendensestimat=-6.2, SE= 2.7, z { {11}}.3, s.=0.02).

Denne effekt på RT-hældningen var også tydelig i CF-G-tilstanden i de rå data (Figur 2B) og i overensstemmelse med vores hypotese om, at effekten af ​​tolkapon skulle være mest tydelig, når vedligeholdelseskravene er høje og (output) gatingkravene er lave (Figur 1F ).

Fordi optimerede adfærdsreaktioner bør have kortere RT'er, er denne reduktion i RT-hældningen desuden i overensstemmelse med hypotesen om, at tolkapon bør forbedre effektiviteten af ​​vedligeholdelsesprocesser, således at andelen af ​​forsøg med længere RT'er bør falde.

For more information:1950477648nn@gmail.com