Fucoxanthin hæmmer den inflammatoriske respons forårsaget af stråling

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Del Ⅱ: Fucoxanthin ændrer apelin-13/APJ-vejen i visse organer fra bestrålede mus

Nermeen M. El Bakary, Noura Magdy Thabet & et al.

DISKUSSION

Fokus for den aktuelle undersøgelse varFucoxanthin(FX), på grund af dets bioaktive egenskaber; vi undersøgte dets virkning mod RAD-eksponering-inducerede ændringer i apelin-13/APJ-vejen, som kunne påvirke eller blive påvirket afinflammatoriskreaktioner og ændringer i redoxstatus.

Dataene fra den aktuelle undersøgelse viste, at eksponering af mus for IR førte til en bemærkelsesværdig induktion af den oxidative byrde i lever-, nyrer-, lunge- og miltvæv, som manifesteres af en signifikant opregulering af hypoxi-biomarkøren, HIF{{1 }}a, stigning i MDA (slutproduktet af lipidperoxidation) og reduktion i antioxidantmarkører (GSH-PX og GSH). Disse data var forbundet med en betydelig stigning i pro-inflammatoriskmolekyler (MCP-1 og IL-6) i de undersøgte organvæv, nedregulering i milten -7nAchR og forstyrrelse i systemiskinflammatoriskmediatorer (TNF-, IL-1, CRP og IL-10). Disse resultater blev understøttet af den histopatologiske undersøgelse, hvorimod ændringerne i arkitekturen af ​​væv, der reagerede på de oxidative skader ogbetændelseer indlysende.

Disse resultater kan tilskrives udviklingen af ​​oxidativt stress, en status, der opstår fra den rigelige generering af ROS eller funktionsfejl i antioxidantforsvarssystemet. Yahyapour et al[1] rapporterede, at inflammation og oxidativ skade er stærkt relateret til IR-eksponering. Chatterjee[9] afslørede den progressive kroniskebetændelseog oxidativt stress er impliceret i en række patologiske processer og kan føre til farlige sygdomme.Stråling-induceret lungeskade via post-strålinghypoxi er en årsagsfaktor, der medierer kontinuerlig generering af ROS, en stigning i leukocytmigrering, vaskulær permeabilitet, stimulering af kollagendannelse og opregulering af frigivelsen afinflammatoriskcytokiner af forskellige celler såsom endotelceller, alveolære makrofager, pneumocytter og fibroblaster [29]. Dataene fra den aktuelle undersøgelse kan indikere et tilfælde af hypoxi. Forøgelsen af ​​HIF-l i organvæv fra bestrålede mus kunne betyde forekomsten af ​​hypoxi efterstrålingeksponering, som kunne tage del i udviklingen af ​​oxidativ stress ogbetændelse. Undersøgelsen af ​​Azab et al [30] specificerede, at eksponering for y-stråling forårsager overdreven ROS-dannelse og leder de bestrålede celler ind i en tilstand af oxidativt stress, der har været impliceret i forskellige processer af naturlig og patologisk oprindelse. Denne overproduktion af ROS er ledsaget af reduktion af cellulære antioxidantaktiviteter og lipidperoxidation, proteinoxidationsindekser oginflammatoriskmarkører i leveren hos bestrålede rotter. I undersøgelsen af ​​Moustafa og Thabet [31] hævede bestrålingen af ​​rotter med y-stråler (6 Gy) MDA-niveauet og reducerede antioxidantenzymerne |superoxiddismutase(SOD) og katalase (CAT)] og forårsagede til sidst levervævsskade . Også eksponeringen af ​​hjernevæv for 5 Gy af y-strålingøget MDA, IL-1 og IL-6, kombineret med ophævet antioxidantenzymaktivitet (glutathion S-transferase), der førte til hjerneskade [32].

Det er bemærkelsesværdigt, at den -6, der produceres som reaktion på lever- og nyreskade, er et signal i tilfælde af vævsskader[33-35]. IL 6, der produceres som reaktion på nyreskade, forårsager direktebetændelseog skade på lungevæv35], hvilket er i overensstemmelse med resultaterne vist i nærværende undersøgelse. Imidlertid aktiverer IL-6 splenocytter til at producere IL-10 via -7nAchR, der er påkrævet for at temperere vævsskade, som rapporteret i undersøgelsen af ​​Kinsey [35]. y-bestrålingmikromiljø kunne styre den vedvarende aktivering af IL. 6 i væv og systemisk pro-inflammatoriskmediatorer (TNF- og IL-1) til at være skadelige snarere end gavnlige, som manifesteret ved nedreguleringen af ​​miltens -7nAchR- og L-10-niveauer som observeret i denne undersøgelse. Til støtte for dette synspunkt har Linard et al. [36] erklærede, at efter hele kroppen y-bestrålingaf rotter ved 10 Gy, kaskader afinflammatorisksvar blev induceret gennem de øgede koncentrationer af IL-6 og IL.8 forbundet med et fald i IL-10-niveauet. Desuden udtalte Galal et al [37], at 7 Gy af y-strålingøgede biomarkørerne for levertoksicitet og nedsatte ROS-afgiftende enzymer i leveren og milten forbundet med nedreguleringen af ​​miltens -7nAchR. Nedreguleringen af ​​miltens -7nAchR i RAD-gruppen kan være relateret til kumulativ pro-inflammatoriskog formindsketanti-inflammatoriskcytokinfrigivelse gennem NF-KB-vejen [38]. Yderligere beskriver Wang et al. [39] afslørede, at eksponering af humane navlevene-endotelceller for y-strålingforstyrrer celleforbindelserne gennem aktiveringen afinflammatoriskNF-kB signalvej manifesteret ved forstærkning af oxidative og nitrosative belastninger og stigninger i cytokinerne IL-6 og TNF-.

I modsætning hertil kan administration af flere doser FX (Fucoxanthin) før y-strålingeksponering i FX (Fucoxanthin)plus RAD-gruppe mindskede forstyrrelserne i oxidant/antioxidant-forsvarssystemet og pro-/anti-inflammatory balance som observeret i denne undersøgelse. Dette resultat kan skyldes antioxidantkapaciteten af ​​FX (Fucoxanthin). Rodrigues et al.40| rapporterede, at FX (Fucoxanthin), en marin carotenoid, har en potent frie radikal-fjernende kapacitet, som forklarer dens antioxidantevner. Disse evner kan tilskrives dens karakteristiske alleniske binding og 5,6-monoepoxid, som er kritiske for frie radikaler og beskyttelse af celler mod skade induceret af H2O2 og UV-B [41]. FX (Fucoxanthin)viste forbedringer i den traumatiske hjerneskademodel ved at reducere MDA-indholdet og genoprette aktiviteten af ​​GSH-PX [15]. Det kunne udøve sine cytobeskyttende virkninger i modsætning til H2O2-oxidativ skade i L02-celler (normal human levercellelinje) gennem phosphatidylinositol 3-kinaseafhængig induktion af Nrf-2(nuklear-faktor erythroid-relateret faktor{{9 }}) signalering, der manifesteres ved reduceret lækage af LDH og intracellulær ROS med forstærket intracellulær GSH 42|. FX (Fucoxanthin)er ansvarlig for ændringerne af cellulær redoxtone ogbetændelseder blev observeret i leveren hos bestrålede rotter ved 8 Gy fraktioneret (2 Gy×4; 2 Gyhvery3 dage) Y-stråler via regulering af TNF-niveauer, MDA-produktion og bevarelse af GSH-koncentration |43]. Også FX (Fucoxanthin)genopretter det reducerede antioxidantsystem (GSH, GSH-PX, SOD og CAT) og hæmmer det høje niveau af generering afinflammatoriskmolekyler IL-1 og TNF-, som er forbundet med fedme [44]. Desuden viste Grasa-Lopezet al|45|, at FX (Fucoxanthin)har en progressiv effekt ved at øgeanti-inflammatoriskcytokin adiponectin og mindske de pro-inflammatoriske cytokiner leptin og CRP. Den antiinflammatoriske virkning af FX (Fucoxanthin)kan tilskrives hæmningen af ​​NF-kB-induktion og undertrykkelsen af ​​mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) phosphorylering, hvilket fører til at reducere niveauet af pro-inflammatoriskmediatorer, der involverer NO, prostaglandin E2, IL-1, TNF- og IL-6i lipopolysaccharid-stimulerede murine makrofagceller[14].

Proteinekspressionen af ​​apelin-13/APJ/NF-KB-vejen steg i lever-, nyre-, lunge- og miltvæv i den bestrålede musegruppe samtidig med udviklingen af ​​oxidativt stress ogbetændelse, som observeret i den aktuelle undersøgelse. Den observerede stigning i apelin-13-, API- og NF-K B-proteinekspression kan tilskrives virkningen af ​​megetinflammatoriskmediatorer såsom IL-6 eller udviklingen af ​​oxidativt stress på grund af de store mængder MDA dannet som reaktion på den overdrevent genererede ROS i organvæv pga.strålingeksponering. Han et al. [46] viste, atbetændelse-induceret stigning i apelin-mRNA-ekspression blev medieret via IL-6 og interferon-y ved stimulering af apelin-promotoraktivitet, som igen blev medieret gennem JAK/STAT-vejen. Helmi et al. 47] beskrev, at skaden på hjertet observeret under kronisk systemisk hypoxi skyldes en stigning i den relative apelin-mRNA-ekspression, høje MDA-niveauer og væsentlige stigninger i dannelsen af ​​ROS under hypoxi. Opreguleringen afinflammatoriskmediatorer og aktiveringen af ​​NF-xB er nøglebegivenheder bag den inflammatoriske proces. Xu et al.[48] fastslået, at transkriptionsfaktoren NF-xB kontrollerede alvorlige cellulære reaktioner på stress og skader gennem aktivering af cytokiner (såsom TNF- og IL-1) og oxygenfrie radikaler. Bindingen af ​​apelin-13 til dets receptor APJ kan foranledige ekspressionen af ​​transkriptionsfaktoren NF-KB, som intensiverer manifestationen af ​​det kemotaktiske pro-inflammatoriske molekyle MCP-1 [49,50] og er forbundet med nedregulering af -7nAchR-proteinekspression [38].

Detanti-inflammatoriskeffekt af FX (Fucoxanthin)mod y-stråling-induceret vævbetændelsekunne fortolkes i lyset af dens evne til at kontrollere apelin/APJ/NF-kB-aksen. De nuværende data påpegede den betydelige forbedring i apelin/APJ/NF-kB signalvejen hos mus, der modtog FX (Fucoxanthin)og blev derefter udsat for y-stråling. Det kunne antages, at håndteringen af ​​denne signalvej kan tilskrives NF-KB's rolle som regulator af apelinvejen, der er mekanisk forbundet med apelins hæmning afinflammatoriskmediator opregulering og undertrykkelse af NF-kB aktivering i væv, der lider afbetændelse. Kim et al.|14]og Choi et al.51|postulerede, at FX (Fucoxanthin)er gavnlig som antiinflammatorisk behandling på grund af dens hæmmende indflydelse på NF-kB-aktivering og MAPK-phosphorylering.

I denne undersøgelse blev der påvist en ubalance mellem MMP-2, MMP-9 og TIMP-1 i lever, nyre, lunge og milt hos mus, der blev udsat for y-bestrålingsammenlignet med kontrolmusene. Dette blev ledsaget af en signifikant stigning i LDH-aktivitet i alle organer, forstyrrelse i leverfunktionsenzymer (som vist ved øgede AST- og ALT-aktiviteter) og nyrefunktion (som vist ved de forhøjede urinstof- og kreatininniveauer) og ændringer i organarkitekturen væv, der blev observeret i vævsfotografier af RAD-gruppen. Fremkaldelse af oxidativ stress,betændelseog opregulering af apelin/APJ/NF-kB signalvejen efter y-bestrålingkan bidrage til ovenstående konsekvenser og den efterfølgende nedbrydning af organfunktioner i bestrålede mus. Yahyapour et al. [1 erklærede, at situationen med oxidativ ødelæggelse, kroniskbetændelse, og dets konsekvenser, som resulterede efter IR, kan afbryde bestrålede organers funktioner. Galis og Khatri52|relaterede ubalancen mellem MMP'er og TIMP'er og fremme af vaskulær ombygning til induktion af oxidativt stress og udvikling afinflammatorisksvar. Også Nguyen et al.|53| observerede induktion af MMP-2 og MMP-9og reduktion af TIMP-1 som svar på opreguleringen af ​​NF-B i PMA(phorbol 12-myristat {{7} }acetat)-induceret humant fibrosarkom. Derudover øger udviklingen af ​​oxidativt stress cellemembranens lipidperoxidation hos patienter med kolorektal karcinom, hvilket fører til svækkelse af membranpermeabilitet og lækage af LDH og malatdehydrogenase (MDH) ind i kredsløbet [54]. Udstrømningen af ​​det cytosoliske enzym LDH er relateret til cellulær levedygtighed, og derfor er det en bekvem målestok for membranødelæggelse. Adskillige undersøgelser bekræftede, at LDH er en markør for organskade og korrelerede dets stigning i væv med oxidativ stress oginflammatoriskbetingelser 55-58]. Således understreger stigningerne i LDH, der blev fundet i alle organer i denne undersøgelse, skaden af ​​disse organer efter eksponering for y-stråling.

Fra de data, der er afsløret i denne undersøgelse, viser FX (Fucoxanthin)administration før y-strålingeksponering reducerer oxidativ stress og forhindrer samtidig MMP-2, MMP-9/TIMP-1-ubalancen og opretholder cellulær integritet som opfattet ved nedsat LDH-lækage fra lever, nyre, lunge og milt af bestrålede mus. Disse resultater kan krediteres antioxidanten oganti-inflammatoriskhandlinger af FX (Fucoxanthin), hvilket resulterede i reguleringen af ​​apelin-13/API/NF-xB-signalaksen som tidligere fortolket. FX (Fucoxanthin)administration reducerede cellulære MMP-2- og MMP-9-aktiviteter samtidig med stigninger i vævs-MMP-hæmmere, såsom TIMP-1i PMA-inducerede humane fibrosarkomceller via hæmning af NF-kB, JNK og p38-MAPK[53]. Også forbehandlingen af ​​FX (Fucoxanthin)resulterede i en reduktion af LDH-lækage, nedsat intracellulært ROS-indhold og forbedret intracellulært GSH [42]. Hæmningen af ​​LDH reducerede hepatisk nekrose, apoptose og forekomsten af ​​pro-inflammatoriskmediatorer i en musemodel med akut leversvigt [58], som kunne forklare den forbedring, der blev observeret i FX-organet (Fucoxanthin)plus RAD gruppe. Histopatologisk undersøgelse af lever, nyre, lunge og milt i den aktuelle undersøgelse afslørede, at FX (Fucoxanthin)besidder et bemærkelsesværdigt strålebeskyttende potentiale som antydet af dets afbødning af de skadelige ændringer induceret af IR på den biokemiske profil. Disse data er i overensstemmelse med Bharathriraja et al. [59], Zheng et al. [60] og Wang et al [61] der postulerede den cytobeskyttende effekt af FX (Fucoxanthin)mod forskellige skadelige faktorer i forskellige organer og tilskrev disse virkninger til dets antioxidant oganti-inflammatoriskejendomme. Det skal bemærkes, at den aktuelle undersøgelse kaster lys over en ny mekanisme, der kan bidrage til den cytobeskyttende effekt af FX (Fucoxanthin)via den samordnede regulering af miltens kolinergeanti-inflammatorisknikotinreceptor(-7nAchR) og apelin-13/APJ-vejen i målorganerne.

Som rapporteret i Mun et al.[62], er der adskillige radioprotektorer, der er blevet undersøgt med forskellige mekanismer for beskyttende virkninger, såsom: bergenin (Caesalpinia digyna), som aktiverer MAPK- og ERK-veje for at modulerestrålingskadevirkning; N-acetyltryptophan glucopyranosid (Bacillus subtilis), som overvinder strålingsinduceret skade ved at genvinde cytobeskyttende cytokiner og antioxidantenzymer; zymosan A(Saccharomyces cerevisiae)som beskytter modstråling-induceret DNA-skade ved at opregulere niveauerne af cytokiner og psoralen i (Psoralea cory li folia), som hæmmer den strålingsinducerede PI3K-IKK-IcB signalvej, COX-2 og ekspression af pro-inflammatoriskcytokiner. N-acetylcystein og resveratrol har vist sig at mindske DNA-skader via induktion af naturlige antioxidanter (GSH, SOD og CAT); vitamin C, i et poly Eglucoside og quercetin-3-O-rhamnoside-7-O.glucoside, viste beskyttelse modstrålinggennem reduktionen i lipidperoxidation, som rapporteret i Smith et al 63]. Åh, et al|64|rapporterede, at naturlige algerprodukter, såsom direktør,fucoxanthin, astaxanthin og algeekstrakter har radiobeskyttende virkninger, herunder radikalfjernende og antioxidantegenskaber. Imidlertid kaster de nye resultater af den nuværende undersøgelse lys over en ny mekanisme for FX (Fucoxanthin)som radiobeskytter mod y-stråling-induceret skade i de undersøgte organer gennem dens samordnede regulering af apelin/APJ/NF-kB signalvejen og milten -7nAchR, en primær receptor for den kolinergeanti-inflammatoriskvej, da den har antioxidant oganti-inflammatoriskeffekter, der førte til modulering af de strukturelle skadesmarkører (MMP-2, MMP-9, TIMP-1 og LDH) og organernes funktion.

Samlet viser resultaterne af den aktuelle undersøgelse detstrålingeksponeringsinduceret aktivering af apelin-13/APJ-signalering, som kunne tilskrives induktionen af ​​oxidativt stress (som manifesteret i denne undersøgelse ved en stigning i HIF-1 og MDA og fald i GSH og GSH- PX) samtbetændelse(som manifesteret ved stigninger i MCP-1, I-6 og NF-KB og fald i IL-10 og -7nAchR). Ydermere er forhøjelsen af ​​oxidativt stress oginflammatoriskmediatorer førte til strukturel skade i de undersøgte organer (som manifesteret ved en stigning i MMP-2, MMP-9 og LDH og et fald i TIMP-1 bekræftet ved histopatologisk undersøgelse). Til gengæld syntes den registrerede aktivering af apelin-signalering i den bestrålede gruppe at deltage i stigningen observeret i oxidativ stress ogbetændelse. Vi kunne foreslå, at den systemiske administration af FX (Fucoxanthin)har betydelige gavnlige virkninger mod oxidative skader oginflammatoriskstatus. Reguleringen af ​​apelinen-13/API/NF. kB-signaleringsakse kan repræsentere hjørnestenen i FX-beskyttelsesmekanismerne (Fucoxanthin)modstrålingfarer, der fører til cellulær skade og sammenbrud af organfunktioner. Som en anbefaling. FX (Fucoxanthin)kan være nyttig som en potentiel radiobeskytter i tilfælde afstrålingeksponering.

REFERENCER

1. Yahyapour R, Amini P, Rezapour S et alStråling-induceret betændelseog autoimmune sygdomme. Mil Med Res 2018;5:9-17.

2. Di Maggio FM, Minafra L, Forte GI et al. Portræt afinflammatoriskreaktion på ioniseringstrålingbehandling. J Inflamm(Lond)2015;12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J et al. Virkninger af ioniseringstrålingom biologiske molekyler - skadesmekanismer og nye metoder til detektion.Antioxid Redox Signal 2014;21:260-92. 4. Mishra KN, Moftah BA, Alsbeih GA. Vurdering af mekanismer ved

strålebeskyttelse og terapeutiske tilgange tilstrålingmodforanstaltninger.Biomed Pharmacother 2018;106:610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen LApelin/APJ-system: et nyt potentielt terapeutisk mål for nyresygdom. J Cell Physiol 2018;233:3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJsystem: et nøgleterapeutisk mål for leversygdom. Oncotarget 2017;8;112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L.Apelin/APJ-system: et nyt terapeutisk mål for oxidativ stressrelateretinflammatorisksygdomme (gennemgang). Int J Mol Med 2016;37:1159-69.

8. Lil, LiF, LiF et al.NOX4-afledte reaktive oxygenarter driver Apelin-13-induceret vaskulær glatmuskelcelleproliferation via ERKpathway. Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Chatterjee S.Oxidativ stress,betændelse, og sygdom. I: Dziubla T, Butterfield DA(red). O.xidative Stress and Biomaterials. New York: Academic Press, 2016, 35-58.

10. Ren C, Tong YL, Li JC, et al. Den beskyttende virkning af aktivering af alpha 7 nikotinisk acetylcholin receptor på kritisk sygdom og dens mekanisme. Int J Biol Sa 2017;13:46-56.

11. ViedtC, Dechend R, FeiJet al. MCP-1 inducererinflammatoriskaktivering af humane tubulære epitelceller: involvering af transkriptionsfaktorerne, nuklear faktor-kappa B og aktiverende protein-1. J Am Soc Nephrol 2002;13:1534-47.

12. Raffetto JD, Khalil RA. Matrix metalloproteinaser og deres inhibitorer i vaskulær remodeling og vaskulær sygdom Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Jain AK, Singh D, Dubey K et al. Modeller og metoder til in vitro toksicitet. I: Dhawan A, Kwon S(eds).In Vito Toxicology. Cambridge, MA: AcademicPress, 2018, 45-65.

14. Kim KN, Heo SJ, Yoon WJ.Fucoxanthinhæmmerinflammatoriskrespons ved at undertrykke aktiveringen af ​​NF-KB og MAPK'er