Fra nyreskade til nyrekræft

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2 , Elena Lazzeri1,2 , Francesco Guzzi2 , Hans-Joachim Anders3 og Paola Romagnani1,2,4

Cancerogenese er en kompleks proces, der involverer germline og/eller somatiske mutationer, der fører til en ukontrolleret udvidelse af muterede celler. Dette sker ofte i en række trin, hvor talrige kombinationer af mutationer kun gradvist passerer tærsklen for ubegrænset cellevækst.1 Vævsskade er en kendt udløser af cancerogenese af 2 årsager: (i) dens potentiale til at inducere DNA-skade og somatiske mutationer , især i vævsresident langlivede stamceller2; og (ii) dets potentiale til at fremme udvidelsen af ​​sådanne muterede celler under processen med vævsreparation.3 For eksempel bidrager disse 2 mekanismer til inflammatorisk tarmsygdom-relateret kolorektal cancer4 og tillungekræftrelateret til eksponeringer for giftige røg og støvpartikler,5 atrofisk gastritis-relateret gastrisk cancer,6 og cirrose-relateret hepatocellulært karcinom.7 Talrige epidemiologiske undersøgelser rapporterer sammenhængen mellem kronisk nyresygdom (CKD) og nyrekræft (tabel 18-15). Selvom begge fortrinsvis forekommer i anden halvdel af livet, er det stadig uklart, om og hvordan disse associationer er forbundet med årsagssammenhæng. For eksempel kan årsagssammenhæng være én måde, fordi tumorterapi, herunder kirurgi, og antiangiogene midler eller mekanistisk mål for rapamycin (mTOR) og immuncheckpoint-hæmmere involverer en øget risiko for akutnyreskade(AKI) og CKD.16,17 Ligeledes omnyreskadeforårsager nyrekræft er slet ikke klart, selvom nogle undersøgelser tyder på detnyrekræft udvikler sig efter en AKI-episode eller efter år med CKD på stadiet afnyresvigt (tabel 218–25). I denne anmeldelse diskuterer vi rollen afnyreskadesom driver af nyrekræft.

cistanche kan behandle nyresygdom og forebygge nyrekræft

Startende med epidemiologisk og genetisk evidens diskuterer vi den udviklende eksperimentelle støtte tilnyreskadesom en udløser af DNA-beskadigelse og klonal proliferation af muterede nyreceller i forskellige nyrerum, hvilket bestemmer tumorhistotypen. Vi diskuterer den seneste indsigt om de formodede oprindelsesceller for benigne og ondartedenyretumorer og forklare, hvordan skadesmedierede ændringer i aktiveringen af ​​distinkte signalveje bidrager til de forskellige histotyper af nyretumorer. Vi undersøger yderligere, hvordan de iboende mekanismer for nyrereparation, der forbigående opererer på AKI-episoder, og som vedvarende opererer i CKD fremmer tumorvækst og tumorgentagelse. Endelig foreslår vi, at forebyggelse af AKI og CKD er den bedste måde at stoppe udviklingen af ​​nyrecellekarcinom (RCC) og undgå dets konsekvenser. Dette begreb om tovejs kausal Korrespondance: Paola Romagnani, Institut for Eksperimentelle og Kliniske Biomedicinske Videnskaber, Universitetet i Firenze, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Italien. Modtaget 21. oktober 2020; revideret 4. februar 2021; godkendt 17. februar 2021; offentliggjort online 29. marts 2021 www.kidney-international.org anmeldelse Kidney International (2021) 100, 55–66 55forholdet mellem nyresygdom og nyretumorer kræver en central rolle for nefrologen i forebyggelse og behandling af patienter mednyrekræft.

Risikofaktorerne for nyrekræft er risikofaktorer for nyresygdom

Epidemiologiske undersøgelser identificerer associationer, men uden at bekræfte årsagssammenhæng udløser sådanne associationer ofte vildledende fortolkninger. For eksempel på jagt efter de ukendte årsager tilnyrekræft, identificerede epidemiologiske undersøgelser flere "risikofaktorer", for hvilke en direkte årsagsforbindelse til cancerogenese ikke altid er indlysende (tabel 326-43). Fedme, diabetes, hypertension, rygning, nefrotoksiske stoffer og tungmetaller fremmer allenyreskade, enten AKI eller CKD, og ​​kan indirekte forbindes med skaderelateret nyrekræftrater.44-46 Faktisk inducerer nefrotoksiske lægemidler og tungmetaller episoder af giftig AKI forbundet med neuroinflammation og oxidativt stress.45 Fedme, diabetes og rygning er godt. etablerede risikofaktorer for glomerulær hyperfiltration og glomerulosklerose-relateret CKD, hvilket medfører nefrontab og betydelige adaptive cellulære ændringer i de resterende nefroner for at imødekomme de metaboliske behov.46 Endelig er hypertension, snarere end en årsag, ofte en konsekvens af nyresygdom og en sensitiv indikator for tidlig CKD.44

Stedspecifikke nyreskader forårsager unikke undertyper af nyrekræft

Akkumulerende beviser tyder på, at de forskellige undertyper af nyretumorer stammer fra celler placeret på stedet for den første skade. Hertil kommer, at udbredelsen af ​​forskelligenyrekræfthistotyper korrelerer med forekomsten af ​​specifikke triggere afnyreskade.

Hyppigst: klarcellet karcinom udløst af en metabolisk overbelastning af den resterende nefrons proksimale tubuli i CKD (S1/S2-segment).

Prospektive undersøgelser tyder på, at CKD direkte forårsagernyrekræft, især af clear cell RCC (ccRCC) histotypen, der repræsenterer 70 procent –80 procent afnyrekræft. Et opfølgningsstudie af 33.346 forsøgspersoner i alderen 26 til 61 år ved baseline med en median opfølgning på 28 år viste, at en moderat CKD ved baseline øgede den efterfølgende risiko fornyrecancer.19 Fedme og diabetes, som fremmer CKD, driver også udviklingen af ​​RCC. Sammenhængen mellem disse 2 tilstande er repræsenteret ved den metaboliske overbelastning af cellerne i den proksimale tubuli i resterende nefroner, der oplever en drastisk øget single-nephron hyperfiltration (og tubulær hyperreabsorption).47 Dette driver kronisk kortikal skade og CKD hos patienter med fedme og diabetes, med mulig efterfølgende udvikling af ccRCC, som typisk stammer fra celler i den kortikale proksimale tubuli (S1/S2 segment)47 (Figur 125,44–46,48–57).

Stadig hyppig: papillært karcinom udløst af iskæmisk nekrose af proksimale tubuli (S3-segment). Data indhentet fra italienske såvel som danske kohortestudier tyder på, at patienter med tidligere AKI-episoder viser en øget risiko for at udvikle papillær RCC (pRCC).25 Yderligere multicenteranalyse viste, at patienter, der gennemgik tumorresektion for pRCC og oplevede en postoperativ AKI-episode, havde en højere risiko for tumorgentagelse sammenlignet med dem, der ikke oplevede en postoperativ AKI, hvilket tyder på, at iskæmisk skade fremmer tumorvækst.25 Denne sammenhæng blev yderligere bekræftet i en eksperimentel model af AKI, hvor forfatterne observerede, at postiskæmisk AKI fremmer det langsigtede udvikling af papillære tumorer hos mus ved at aktivere tumorvækstfremmende veje.25 Direkte bevis for den årsagsmæssige sammenhæng mellem iskæmisk AKI ognyrekræftkom fra forsøg, der viste opståen af ​​papillære adenomer 3 til 6 måneder efter iskæmi, som i nogle tilfælde senere blev transformeret til pRCC i en klassisk adenom-carcinomsekvens.25 Papillære adenomer og karcinomer er for det meste lokaliseret i den ydre stribe af den ydre medulla, hvor iskæmisk nekrose påvirker cellerne i S3-segmentet af proksimale tubuli25 (figur 1).

Sjælden, men specifik: lithium er giftigt for opsamlingskanaler og forårsager opsamlingscelle-afledte tumorer.

Lithiumterapi er forbundet med opsamling af kanaltoksicitet, hvilket fører til nefrogen diabetes insipidus hos op til 40 procent af patienterne.58 Undersøgelser viser, at lithium forårsager tabet af den molekylære vandkanal aquaporin-2. Lithium ændrer også Notch-vejen, som er involveret i mange aspekter af cancerbiologi59 og har en vigtig rolle i reguleringen af ​​opretholdelsen af ​​modne nyreepitelcelletilstande.60 Langtidseksponering for lithium fører til tubulointerstitiel nefritis og nyrecyster, der stammer fra distale tubuli og opsamlingskanaler.58 Selvom langvarig brug af lithium ikke er forbundet med en øget kumulativ risiko fornyrekræft,61 lithiumbehandlede patienter udviser en høj risiko for at udvikle onkocytomer/kromofobe RCC (der opstår fra en almindelig stamlæsion62 og er histologisk og morfologisk ens63) og samler kanalkarcinomer49 (figur 1). Alle disse tumorer stammer fra opsamlingskanalen og er rapporteret som sjældne.48,49,64 Imidlertid har Pharmacovigilance Risk Assessment Committee under European Medicine Agency accepteret, at beviserne er tilstrækkelige til at konkludere, at langvarig brug af lithium kan inducere mikrocyster , oncocytomer og opsamlingskanalnyrekarcinomer(http://www.ema.europa.eu/docs/en_DK/ document_library/PRAC_anbefaling_om_signal /2015/ 01/WC500181043.pdf). Konsekvent udviste dyr behandlet med lithium en øget proliferation af hovedceller såvel som et øget antal interkalerede celler, muligvis som følge af proliferation og differentiering af progenitorceller eller omdannelsen af ​​hovedceller til interkalerede celler.50 Således lithiumterapi-relateret onkocytomer og karcinomer i opsamlingskanalen repræsenterer et andet eksempel på skadestedsspecifik cancerogenese inyre.

Sjælden, men specifik: seglcelleanæmi inducerer iskæmisk medullaskade og marvkarcinom.

Seglcelleanæmi (SCA) er en monogen hæmoglobinsygdom forbundet med gentagne episoder af organhyperfusion, vævsiskæmi og nekrose.65 Seglcelle nefropati er en alvorlig komplikation af SCA med mulig progression til CKD ognyresvigt.66,67 I et tværsnitsstudie af børn med SCA blev forhøjet blodtryk og CKD identificeret hos henholdsvis 16,7 procent og 8,3 procent af patienterne.67 Iskæmi under seglepisoder kan irreversibelt skade den vaskulære arkitektur af nyremarven,52 nogle gange efterfulgt af udviklingen af ​​medullært karcinom,52,53 en aggressiv form fornyrekræftnæsten udelukkende forbundet med SCA.51 Faktisk aktiverer de ekstreme tilstande med hypoxi og hypertonicitet i nyremarven, kombineret med regional iskæmi induceret af røde blodlegemer, DNA-reparationsmekanismer til at drive deletioner og translokationer i switch/saccharose ikke-fermenterbar-relateret matrix -associeret, actinafhængig regulator af kromatin, underfamilie b, medlem 1 (SMARCB1), et tumorsuppressorgen, som er lokaliseret i en skrøbelig region af kromosom 2268 (figur 1).

Denne sammenhæng indikerer årsagssammenhæng fra skade på kræft, fordi kræft ikke kan forårsage SCA, hæmoglobinmutationer kan ikke direkte forårsage medullær cancer, og SCA-relateret medullær cancer opstår ikke udennyreskade.52,53 Derfor, i modsætning til monogene former for nyrekræft, der direkte involverer mutationer i nyreceller, er SCA-relateredenyrekræftgiver et stærkt fingerpeg om skadens rolle inyrekræft, da det forårsagende gen er fraværende inde i nyreceller og alene står fornyreskadesom en opstrømshændelse af nyrecancerogenese. Analgetikas og andre potentielle tredje faktorers rolle er også usandsynlig i denne sammenhæng, fordi skadens medullære placering og cancersubtypen argumenterer imod en toksisk trigger, men understøtter den årsagsmæssige rolle af SCA-medieret iskæmisk skade på denne placering. SCA-relateret nyrekræft giver således endnu et bevis på konceptetnyreskadekan være udløseren afnyrekræft.

Monogene nyrekræft optrævler essentielle signalveje i nyrekræftogenese og nyrereparation

Flere monogene former fornyrekræftvise, at essentielle onkogener og veje er involveret inyrecancerogenese er også involveret i responsen pånyreskadeog reparation.

Von Hippel-Lindau syndrom.Mutationer i von Hippel-Lindau (VHL) tumorsuppressorgenet kan forårsage et autosomalt dominant cancersyndrom med viscerale cyster i nyren70 og nyrekræft af typen clear cell (ccRCC'er) hos 24 procent til 45 procent af patienterne.71 Vice versa, 90 procent af patienterne med sporadisk ccRCC bærer mutationer, der fører til VHL-inaktivering.72 VHL er en nøgleregulator af proteiner, der er involveret i oxygen-sensing gennem den hypoxi-inducerbare faktor (HIF)-vejen. VHL-mutationer placerer berørte celler i en tilstand af pseudohypoxi, hvilket fremmer en unik angiogen tilstand og kontinuerlig mitogen signalering.71 Interessant nok er VHL-mutationer meget udbredte i erhvervet cystisk nyresygdom og i ccRCC'er hos patienter i slutstadiet af nyresygdom, hvilket tyder på, atnyreskadekan udøve selektionstryk for celler, der bærer VHL-mutationerne og HIF-aktivering.73 Derudover oversættes det metaboliske stress i resterende nefroner af CKD-nyrer til pseudohypoxia på celleniveau, der permanent udløser HIF-aktivering, som driver en kronisk mitogen respons til at erstatte tubulært epitel. celler, der bukker under for metabolisk stress.74 Disse observationer kunne give rationalet bag sammenhængen mellem ccRCC og præcedens CKD og forklare, hvorfor ccRCC stammer fra den proksimale indviklede tubuli, hvor metabolisk overbelastning primært forekommer. Desuden kunne dette forklare, hvorfor ccRCC, der er relateret til CKD, der er meget udbredt i befolkningen, er den hyppigstenyrekræft. Endelig er hypoxi den vigtigste udløser af AKI, og HIF-vejen aktiveres kraftigt efter AKI-episoder for at drive den mitogene respons, der er nødvendig for at erstatte nekrotiske tubulære epitelceller.75

Autosomal dominant polycystisk nyresygdom.Mutationer i polycystisk nyresygdom (PKD) 1 (koder for polycystin-1) eller PKD2 (koder for polycystin-2)76 forårsager progressivt forstørrede multiple bilaterale nyrecyster, som fører tilnyresvigt hos 50 procent af patienter med autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD) i en alder af 60 år.76 Cystiske og solide nyretumorer deler mange ligheder med hensyn til ukontrolleret hyperplasi af nyreepitelceller77 på grund af mange biologiske ligheder mellem ADPKD og cancer. Tilgængelige data for cancerforekomst hos patienter med ADPKD i dialyse,78 eller efter transplantation,22,79 viste en øget risiko fornyresammenlignet med den generelle befolkning, men ikke med andre patienter i nyreerstatningsterapi uden ADPKD.80 For nylig i et stort kohortestudie udført i Taiwan, Yu et al. rapporteret en øget modtagelighed fornyrekræfthos patienter med ADPKD, før de fik nyreudskiftningsterapi, sammenlignet med patienter uden sygdommen, men med en tilsvarende (eller ingen) grad af nedsat nyrefunktion,81 selv efter justering for alle potentielt forstyrrende faktorer. Dette understøtter hypotesen om, at de typiske nyrecystiske ændringer hos patienter med ADPKD, og ​​især klyngelignende papillær hyperplasi, kan repræsentere præcancerøse læsioner, der kan udvikle sig i RCC, sædvanligvis af den papillære histotype.82,83 En anden mulig forklaring er overaktivering i cyste- foring af epitelceller84 af veje involveret inyreskade85,86 såvel som i patogenesen afnyrekræft(dvs. afvigende aktivering af Notch og HIF-1a).87,88

Tuberøs sklerosekompleks.Tuberøs sklerosekompleks (TSC) er en autosomal dominant sygdom89 på grund af kimlinjeinaktiverende mutationer af enten TSC1 (koder for hamartin) eller TSC2 (koder for tuberin) gener, der danner et kompleks, der negativt regulerer mTOR kompleks 1, en masterregulator for celleproliferation og -differentiering. 90 Manifestationer omfatter multifokale angiomyolipomer, epitelcyster og RCC hos op til 5 procent af patienterne, inklusive ccRCC,90 pRCC,90 kromofobe RCC,91 og neuroendokrine tumorer.89 Andet hits kan identificeres i den resterende allel af TSC1 eller TSC2 i TSC1 eller TSC2. mest sporadiske angiomyolipomer92 og TSC-relaterede RCC'er.93 Mutationer i TSC2 blev observeret hos 60 procent af erhvervede cystiskenyresygdomspatienter94, hvilket tyder på en rolle i udviklingen af ​​sporadiske cyster/RCC. En stærk sammenhæng mellem alder, angiomyolipomstørrelse og CKD er blevet rapporteret; patienter med et værre CKD-stadium har en tendens til at være ældre og har mere fremskreden angiomyolipom.95 CKD kan udvikle sig som en konsekvens af kirurgisk fjernelse af nyreparenkym på grund af vækst af angiomyolipom eller cyster, eller akut blødning fra angiomyolipomer og/eller RCC.96,97. det faktum, at mTOR-overaktivering er ansvarlig for nyrelæsioner hos TSC-patienter, demonstreres af effektiviteten af ​​behandling med mTOR-hæmmere.90,98 Derudover forbedrer mTOR-hæmmere glomerulær hypertrofi og hyperfiltration hos patienter med diabetesrelateret CKD, hvilket tyder på, at denne vej spiller en afgørende rolle inyreskadeog reparation.87,99

Arvelig pRCC. Arvelige papillære nyrekræftsygdomme observeres ved forskellige sjældne genetiske syndromer.72.100 Især arvelig pRCC af type 1 er forbundet med hyppige forstærkninger af kromosom 7, der involverer aktiverende mutationer af MET.72 Ligeledes somatiske mutationer eller kimlinjemutationer eller andre genetiske ændringer, der involverer MET-genet er observeret i 81,3 procent af type 1 pRCCs.101 MET-genet koder for en tyrosinkinasereceptor, der binder hepatocytvækstfaktor, der beskytter mod tubulær celledød102 og er involveret i AKI.

Nyreskade driver cancerogenese fra langlivede progenitorceller, der formerer sig under nyrereparation

En voksende mængde af beviser tyder på, at formodede renale progenitorer repræsenterer en afgørende forbindelse mellem mange typer afnyrecancer,103–105 AKI,25 og CKD.106–109 Renale progenitorer er umodne forstadier til epitelceller lokaliseret i glomerulus og i alle segmenter af nefronen og i opsamlingskanalen.108–115 I modsætning til den stærkt proliferative fænotype vævsresidente progenitorer i organer med høj omsætning, såsom hud eller tarm, renale progenitorer er for det meste hvilende og viser en begrænset spontan proliferativ kapacitet til at erstatte fysiologiske tab af podocytter og tubulære epitelceller.108,109,111 Det traditionelle syn pånyrereparation tyder på, at de fleste tubulære epitelceller er i stand til at formere sig, idet de gennemgår dedifferentiering på skaden.116,117 Nyere data foreslår imidlertid, at en allerede eksisterende population af formodede nyre-progenitorer snarere gennemgår klonal proliferation for at erstatte differentierede epitelceller tabt ved løsrivelse (f.eks. podocytter) eller nekrose (f.eks. tubulære epitelceller).

I 2011, Lindgren et al. demonstrerede en signifikant lighed ved transkriptionelle og proteinniveauer mellem nyre-progenitorer og pRCC'er samt papillære adenomer.112 En yderligere undersøgelse viste, at det vaskulære celleadhæsionsmolekyle-1 – en positiv undergruppe af nyre-progenitorer er udstyret med høj modstand mod død , proliferativ kapacitet og multipotent differentieringskapacitet.108 I 2017 skrev Cho et al. og Goncalves et al. foreslog oprindelsen af ​​angiomyolipomer fra multipotentenyreepitelceller lokaliseret inde i tubuli, der gennemgår klonal ekspansion som reaktion på TSC-gendeletion.103.104 Begge undersøgelser foreslog, at disse celler kunne være renale progenitorer103.104, som er udstyret med multilineage differentieringskapacitet113, og som under visse forhold genererer de multiple afstamninger, der eksisterer side om side i sporomadisk angiomyolipop og angiomyolip. forbundet med TSC103.104 (Figur 225.103-105.112). I 2018, Young et al. brugte enkeltcellet RNA-sekventeringsteknologi til at identificere oprindelsescellen for ccRCC og pRCC.105 De identificerede klyngen proksimale tubulus 1, sammensat af en specifik undertype af spredt vaskulær celleadhæsionsmolekyle-1-positive celler i indviklet proksimale tubuli der matchede det kanoniske cancertranskriptom af pRCC og ccRCC.105 En nylig reanalyse af Young et al. Enkeltcelle-RNA-sekventeringsdatabasen viste, at proksimal tubulus 1 delte ligheder med humane nyre-stamfaderceller25 (figur 2). Endelig, ved at bruge en linjesporingstilgang baseret på Confetti-reporteren,25 Paired et al. direkte bevist, at pRCC er afledt af klonal ekspansion af renale progenitorer gennem en adenom-carcinomsekvens som respons på AKI.25 Renale progenitorer repræsenterer en population udstyret med en høj proliferativ kapacitet og modstandsdygtighed over for død og danner kloner, der genererer hele tubuli-segmenter efter AKI. 111 Overaktivering af Notch1-vejen, som er afgørende involveret i responsen på AKI ved at fremme nyreprogenitorproliferation,120 kan også reproducere papillære adenomer og pRCC-dannelse i transgene dyremodeller25 (figur 2). I opsamlingskanalerne blev renale stamceller foreslået som oprindelsescellen for opsamlingskanalafledt oncocytom og carcinom RCC.50,62 Hvorfor kan renale progenitorer stamme fra flerenyretumorer? og hvordan er dette knyttet tilnyrereparationsproces?

Adskillige undersøgelser har etableret en direkte sammenhæng mellem residente stamceller og patogenesen af ​​kræft i mange organer i kroppen.1-3 Vigtige eksempler er dem i huden eller i tarmen, hvor akkumulering af DNA-skader og mutationer i patienten. stamceller initierer den onkogene proces.1–3 Nøglen til processen er, at residente stamceller er langlivede celler, som er meget modstandsdygtige over for død og gennemgår flere celledelingscyklusser i løbet af livet for at håndtere organomsætningen eller responsen på skader .2 Dette begunstiger akkumulering af DNA-skade uden celleclearance, hvilket fremmer cancerogenese.1 Nye beviser tyder på, at lignende fænomener også forekommer inyre. I lighed med residente stamceller fra andre organer, er nyre-stamceller langlivede celler100.111 med høj modstandsdygtighed over for død108.111.121, som gennemgår en langsom omsætning undernyrelevetid109,111 og klonalt amplificerer, undergår adskillige opdelinger som reaktion på skade.122 Analyse af somatiske mutationer123 i undergruppen af ​​renale progenitorer, der matcher den proksimale tubulus 1-fænotype fundet af Young et al. , som steg gradvist over årene, hvilket førte til en øget risiko for tumoral transformation.123 Iskæmisk skade, eksponering for nefrotoksiske midler, såsom kemoterapeutika, er forbundet med enkeltstrengede brud, dobbeltstrengede brud, kovalent bundne kemiske DNA-addukter, oxidativ -inducerede læsioner og DNA-DNA eller DNA-protein-tværbindinger.124 Aktivering af vævsskaderelaterede veje, der skubber til hurtig spredning, kan give et andet hit til stamcellerne, hvilket fremmer akkumulering af yderligere DNA-skade og hurtigere karcinogenese.

Nyrekræftudvikling efter skade induceres gennem aktivering af specifikke veje

Hver type skade, der forekommer på forskellige steder, aktiverer fortrinsvis en anden vej involveret i vævsskade og reparation. Konsekvent tyder mange nyere undersøgelser på, at de mekanismer, der fører til transformation af nyre-progenitorer til en tumor-initierende celle, også er forbundet med aktivering af signalveje,25 såsom HIF, Notch, mTOR og Hippo (Figur 2). Beviser for denne sammenkobling kommer ikke kun fra monogene syndromer, men også fra delte risikofaktorer såvel som fra dyremodeller.

VHL-HIF vej.

Hypoxireaktionen gennem HIF-vejen spiller en vigtig rolle inyreskadeog reparation hos patienter ramt af AKI og CKD75 og ccRCC.

Tilsvarende er hypoksi og HIF-veje, som er et resultat af sammentrækningen af ​​blodkar på grund af renin-angiotensin-systemet, prostaglandiner og endothelin, hos hypertensive patienter, 127.128 en mulig mekanisme, der fører til nyrekræft og CKD. I dyremodeller fører kontinuerlig transgen ekspression af HIF-2a i tubulære celler til nyrefibrose og insufficiens ved siden af ​​multiple nyrecyster.129 Transgene mus med nyreepitelspecifik VHL-deletion udviklede ikke ccRCC, hvilket tyder på, at anden- Der var behov for hit-tab-af-funktion-mutationer.130 Modeller, der kombinerede VHL-deletion med PTEN-, KIF3a-, TRP53- eller BAP1-tab eller med aktivering af den intracellulære del af Notch1, forårsagede dannelsen af ​​simple og atypiske cystiske læsioner, reder af dysplastiske celler med klart cytoplasma eller endda små tumorer, der efterligner ccRCC-precursorlæsioner130 (figur 2). I sidste ende førte sletningen af ​​VHL sammen med TRP53 og RB1 til dannelsen af ​​læsioner, der meget ligner human ccRCC.130 Interessant nok er alle veje aktiveret af Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 og Notch1 involveret i processen mednyrereparation fra skade, der understreger sammenhængen mellem nyresygdom og nyrekræft og antyder, at det andet hit ofte kan komme franyreskade.25 Som yderligere bevis udviklede voksne mus med nyrespecifik inaktivering af KIF3a cyster hurtigt, på samme måde som i VHL KIF3a dobbelt-knockout-mus,131 kun når de blev udsat for en AKI-episode.

mTOR-vej.

Ved diabetes mellitus bidrager proteinkinase B/mTOR-vejen, sammen med hyperglykæmi- og hyperinsulinæmi, der foranledigede aktivering af molekylære veje, til udviklingen af ​​RCC og diabetisk nyresygdom. mTOR pathway-gener (inklusive PTEN, MTOR og PIK3CA) blev hyppigt rapporteret i RCC.135 Derudover resulterer mutationer i TSC1/TSC2 i aktivering af mTOR-signalering gennem Ras-homologen beriget i hjernen (RHEB)-Notch RHEB regulatory loop,90.103.104 fører til udvikling af angiomyolipom (figur 2).

ANTI-CANCER CISTANCHE EKSTRAKT

Notch-vej.

Aberrant Notch-signalering kan forårsage adskillige patologier, herunder cancer, i en række forskellige organer gennem bevarelse af selvfornyelse og amplifikation af cancerstamceller.136 Aktivering af Notch-vejen spiller en stor rolle inyreskadeog reparation120, men kan også inducere malign transformation af renale stamceller og udvikling af papillære adenomer og RCC hos mennesker og mus25 (figur 2). Eksperimenter udført i transgene mus, der overudtrykker Notch1 intracellulært domæne i tubulære celler, viste udviklingen af ​​CKD såvel som pRCC og acceleration af cancerogenese induceret af AKI-episoder, hvilket yderligere bekræfter den tætte forbindelse mellem AKI, CKD og pRCC.25 Notch har en vigtig rolle i kontrollen af ​​polariteten og orienteringen af ​​den mitotiske spindel i flere celletyper.25,137-139 Faktisk forstyrrede afvigende Notch-aktivering cellepolaritetssignalering, hvilket førte til et bemærkelsesværdigt antal unormale mitoser i renale stamceller gennem dereguleringen af ​​veje involveret i cellecykluskontrolpunkter og/eller mitotisk spindelkontrol citeret protein 1/transkriptionel coactivator med PDZ-bindende motiv [YAP/TAZ] nedstrøms mål) ses i flere former for cystisknyre sygdom,140,141 som svar på AKI,142 og i flere sporadiske cancere, hvilket tyder på, at denne vej også kan være en forbindelse mellem celleproliferation i cystedannelse og RCC.143,144 Nedregulering af Salvador-homolog-1 (SAV1 ), en komponent af Hippo-vejen, på grund af tab af kopiantal er involveret i patogenesen af ​​højkvalitets ccRCC ved at regulere proliferationen af ​​RCC-celler gennem Hippo-YAP1-signalering.145 Derudover tab af kromosom 22, som indeholder tumoren suppressorgenerne NF2 (der koder for en Hippo pathway regulator, SAV1)72 og SMARCB1 (der koder for et protein af det kromatin-modificerende switch/saccharose ikke-fermenterbare kompleks), er forbundet med sporadisk pRCC.146 Endelig afslørede The Cancer Genome Atlas-analyse af pRCC en høj antal mutationer i både type 1- og type 2-tumorer, der involverer Hippo-signalvejen (henholdsvis 2,8 procent og 10,0 procent).72 Målrettet deletion af SAV1 i tubulære epitelceller forårsager YAP1-kernetranslokation, hvilket indikerer inaktivt Hippo-klap hway.147 Desuden viste SAV1-knockout (SAV1flfl/flfl) mus morfologiske abnormiteter i nyretubuli, såsom store uregelmæssige kerner, forøget cellularitet, et flerlags epitel og dannelsen af ​​nyrecyster.

c-Met-hepatocytvækstfaktorvej.

Jernoverbelastning er blevet forbundet med carcinogenese hos mennesker.41 I mus forårsager gentagen jernindgivelse intracellulær frigivelse af reaktive oxygenarter (dvs. en Fenton-reaktion) i renale proksimale tubuli, hvilket i sidste ende fører til en høj forekomst af RCC.148 Dyrene præsenterede omfattende genomiske ændringer, og 2 af de mest almindeligt ændrede loci svarede til en MET-amplifikation og en CDKN2a/2b-deletion.148 Interessant nok var tumorstørrelser proportionalt forbundet med Met-ekspression og/eller -amplifikation, som bekræftet ved clustering-analyse.

Chromatin ombygning.

Afvigelser i kromatin-remodeling-proteiner er forbundet med menneskelige sygdomme, herunder cancer.149.150 Chromatin-remodeling-veje aktiveres efter DNA-beskadigelse, respons på skade og respons på kræftfremkaldende stoffer, herunder rygning.124 I ccRCC er de involverede pathways kromosomarm 3p-gener polybromo. (PBRM1), SET-domæneholdigt protein 2 (SETD2) og BRCA-associeret protein-1 (BAP1) eller i SMARCB1. 151.152 Tab af CDKN2A på grund af mutation, deletion eller promotorhypermethylering og mutation af TP53 blev også hyppigt rapporteret i ccRCC.

En opfordring til en ny rolle for nefrologer i nyrekræftbehandling

Skader, der involverer DNA-beskadigelse, er en kendt drivkraft for den ondartede transformation af prolifererende celler.3 Dette koncept stammer fra bestrålingsrelateret leukæmi og omsættes til solide tumorer, der opstår fra langlivede vævsresidente stamceller.2 Stigende beviser viser nu det samme for de ikke-mendelske former fornyrekræft.153 Seglcellesygdomsrelateretnyrekræfter et paradigmatisk eksempel på, hvor repetitiv iskæmisknyreskadekan forårsage nyrekræft i det skadede område afnyre.52–54 Epidemiologiske og eksperimentelle undersøgelser viser nu det samme for en bredere vifte af nyrekræft, og antyder en formodet præmalign tilstand, omtrent på det tidspunkt, der diskuteres nye strategier for nyrekræftscreening.154 Men hvorfor observerer vi et relativt lavt RCC prævalens på trods af den høje prævalens af CKD/AKI-patienter? For det første bliver godartede/tidlige former for nyretumorer ofte uopdaget, da de optræder hos ældre patienter og tager tid at udvikle sig til ondartede former. Som et væsentligt eksempel tyder obduktionsundersøgelser på, at papillære adenomer er almindelige, med en prævalens på mellem 5 procent og 10 procent før 40 års alderen og stigende til næsten 40 procent over 70 år.155 Hertil kommer, at overgangen fra godartede til ondartede tumorer repræsenterer en multi-hit-proces, der kræver yderligere miljømæssige eller genetiske faktorer udover CKD/AKI for at udvikle sig fuldt ud.25 Endelig har AKI- og CKD-patienter en kortere forventet levetid156, især når de er forbundet med fedme og diabetes. Behandling af CKD med renin-angiotensin-systemblokkere forsinker ikke kun CKD-progression, men sænker også forekomsten af ​​RCC,157, hvilket giver et bevis på, at behandling af nyreskade kan være en effektiv tilgang til at forhindre udvikling af nyretumorer.

I øjeblikket er involvering af nefrologer i behandlingen af ​​patienter mednyrekræfter ofte begrænset til behandling af CKD efter operation og, når det er nødvendigt, nyreudskiftningsterapi. Skadebegrebet nyrekræft indebærer dog nye muligheder for nefrologer at forebyggenyrekræftog at forbedre resultaterne for patienter med nyrekræft.

Sammen med primære læger kan nefrologer øgebevidsthed om nyresygdomi samfundet, forbedre blodtrykskontrollen, fremme sund livsstilsundervisning og lette undgåelse eller korrekt brug af nefrotoksisk medicin (primær forebyggelse).

Nephrologists kan deltage i identifikation af de patienter i risikogruppen, som vil have mest gavn af målrettetnyrekræftscreeningsprogrammer.

Nefrologer kan bidrage til at begrænsenyreskadeog, når det først opstår, yde ligetil behandling (f.eks. ved at identificere det forårsagende lægemiddel og standse eksponeringen ved akut toksisk skade eller ved at opdage og behandle subakutte og kroniskenyreskadeså tidligt som muligt). Dette kan kræve først øget bevidsthed hos beslutningstagere, for at sikre henvisning af patienter til nefrologer så tidligt som i stadiet af urinabnormaliteter og ikke kun når CKD-stadie 3 eller 4 er nået, hvilket er alt for sent til at begrænse virkningen afnyreskadeom cancerogenese.

Nefrologer kan spille en central rolle i sekundær forebyggelse afnyreskadeat begrænse tumorvækst ved at yde optimeret CKD-pleje, ved at reducere CKD-risikofaktorer, ved at begrænse metabolisk stress til resterende nefroner og til sidst ved at overveje tumorscreening med periodiske ultralydsundersøgelser hos patienter med større risiko.

Nefrologer kunne arbejde hånd i hånd med urologer og onkologer for at reducere virkningen af ​​kirurgisk og medicinsk behandling pånyreskade, og derved mindske risikoen for gentagelse af tumor."Franyreskadetil nyrekræft" som et nyt koncept kan definere nyrekræft som et nyt langsigtet resultat af AKI og CKD, øge mere opmærksomhed på forebyggelsenyreskadehos patienter mednyrekræft, og skabe en ny rolle for nefrologer i behandlingen af ​​patienter mednyrekræft.

CISTANCHE FORBEDRE NYREFUNKTIONEN

REFERENCER

1. Kiwerska K, Szyfter K. DNA-reparation i kræftinitiering, progression og terapi - et tveægget sværd. J Appl Genet. 2019;60:329-334.

2. Tomasetti C, Vogelstein B. Kræftætiologi: variation i kræftrisiko blandt væv kan forklares ved antallet af stamcelledelinger. Videnskab. 2015;347:78–81.

3. Basu AK. DNA-skader, mutagenese og kræft. Int J Mol Sci. 2018; 19: 970.

4. Greuter T, Vavricka S, König AO, et al. Maligniteter i inflammatorisk tarmsygdom. Fordøjelse. 2020;101(suppl 1):136–145.

5. Lipfert FW, Wyzga RE. Longitudinelle sammenhænge mellem dødelighedsrater for lungekræft, rygning og omgivende luftkvalitet: en omfattende gennemgang og analyse. Crit Rev Toxicol. 2019;49:790–818.

6. Vannella L, Lahner E, Osborn J, et al. Systematisk gennemgang: forekomst af mavekræft ved perniciøs anæmi. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37: 375-382.

7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. Den naturlige historie af kompenseret cirrhose på grund af hepatitis C-virus: et 17-årig kohortestudie med 214 patienter. Hepatologi. 2006;43:1303-1310.

8. Na SY, Sung JY, Chang JH, et al. Kronisknyre sygdomhos cancerpatienter: en uafhængig prædiktor for cancerspecifik dødelighed. Am J Nephrol. 2011;33:121-130.

9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, et al. Forekomst af akuttenyreskadehos cancerpatienter: et dansk befolkningsbaseret kohortestudie. Eur J Praktikant Med. 2011;22:399-406.

10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E, et al. Spidsnyreskadehos patienter, der modtager systemisk behandling for cancer: et befolkningsbaseret kohortestudie. J Natl Cancer Inst. 2019;111:727-736.

11. Kim WH, Shin KW, Ji SH, et al. Robust sammenhæng mellem akuttenyreskadeefter radikal nefrektomi og langvarig nyrefunktion. J Clin Med. 2020; 9:619.

12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW, et al. Uønskede nyreudfald hos personer, der gennemgår nefrektomi for nyretumorer: en populationsbaseret analyse. Eur Urol. 2011;59:333-339.

13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY, et al. Øget risiko for nyresygdom i slutstadiet hos patienter med nyrecellekarcinom: et 12-års landsdækkende opfølgningsstudie. Medicin (Baltimore). 2014;93:e52.

14. Cho A, Lee JE, Kwon GY, et al. Postoperativ akutnyreskadehos patienter med nyrecellekarcinom er en potent risikofaktor for nyopstået kronisknyre sygdomefter radikal nefrektomi. Nephrol skivetransplantation. 2011;26:3496-3501.

15. Sun M, Bianchi M, Hansen J, et al. Kronisknyre sygdomefter nefrektomi hos patienter med små nyremasser: en retrospektiv observationsanalyse. Eur Urol. 2012;62:696-703.

16. Erman M, Benelli M, Basaran M, et al. Nyrecellekræft: et overblik over det aktuelle terapeutiske landskab. Ekspert Rev Anticancer Ther. 2016;16:955-968.

17. Porta C, Cosmai L, Leibovich BC, et al. Adjuverende behandling afnyrekræft: et tværfagligt syn. Nat Rev Nephrol. 2019;15: 423-433.

18. Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Kræftspecifik dødelighed hos kroniskenyre sygdom: langsgående opfølgning af en stor kohorte. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1121-1128.

19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Sammenhæng mellem cancer med moderat nedsat nyrefunktion ved baseline i en stor, repræsentativ, populationsbaseret kohorte fulgt i op til 30 år. Int J Kræft. 2013;133:1452-1458.

20. Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD og risikoen for hændelig kræft. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2327-2334.

21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. Kræft inyreog urinveje hos patienter i dialyse for nyresygdom i slutstadiet: analyse af data fra USA, Europa og Australien og New Zealand. J Am Soc Nephrol. 2003;14:197-207.

22. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, et al. Forekomst af nyrecellekarcinom hos patienter med ESRD præ-transplantation: en patologisk analyse.NyreInt. 2002;61:2201-2209.

23. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ, et al. Variation i kræftforekomst blandt patienter med ESRD undernyrefunktions- og ikke-funktionsintervaller. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1495-1504.

24. Karami S, Yanik EL, Moore LE, et al. Risiko for nyrecellekarcinom blandtnyretransplanterede modtagere i USA. Am J Transplantation. 2016;16:3479-3489.

25. Parret AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Spidsnyreskadefremmer udviklingen af ​​papillært nyrecelleadenom og carcinom fra nyrestamceller. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.

26. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Kropsmasseindeks og forekomst af kræft: en systematisk gennemgang og metaanalyse af prospektive observationsstudier. Lancet. 2008;371:569-578.

27. Johansson M, Carreras-Torres R, Scelo G, et al. Indflydelsen af ​​fedme-relaterede faktorer i ætiologien af ​​nyrecellekarcinom - en mendelsk randomiseringsundersøgelse. PLoS Med. 2019;16:e1002724.

28. Liu X, Sun Q, Hou H, et al. Sammenhængen mellem BMI ognyrekræftrisiko: en opdateret dosis-respons meta-analyse i overensstemmelse med PRISMA guideline. Medicin (Baltimore). 2018;97:e12860.

29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL, et al. Risikofaktorer for nyrecellekarcinom i VITAL-studiet. J Urol. 2013;190:1657-1661.

30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, et al. Kropsstørrelse og forekomst af nyrecellekræft i et stort amerikansk kohortestudie. Am J Epidemiol. 2008;168:268-277.

31. Larsson SC, Wolk A. Diabetes mellitus og forekomst afnyrekræft: en metaanalyse af kohortestudier. Diabetologia. 2011;54:1013-1018.

32. Hidayat K, Du X, Zou SY, et al. Blodtryk ognyrekræftrisiko: en metaanalyse af prospektive undersøgelser. J Hypertens. 2017;35:1333-1344.

33. Kim CS, Han KD, Choi HS, et al. Sammenslutning af hypertension og blodtryk mednyrekræftrisiko: en landsdækkende befolkningsbaseret kohorteundersøgelse. Forhøjet blodtryk. 2020;75:1439-1446.

34. Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. Blodtryk og risiko for nyrecellekarcinom i den europæiske prospektive undersøgelse af cancer og ernæring. Am J Epidemiol. 2008;167:438-446.

35. Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, et al. Regelmæssig brug af analgetika er en risikofaktor for nyrecellekarcinom. Br J Kræft. 1999;81: 542-548.

36. Yoon C, Yang HS, Jeon I, et al. Brug af angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-receptorblokkere og kræftrisiko: en meta-analyse af observationsstudier. CMAJ. 2011;183:E1073– E1084.

37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. Øger diuretikabehandling risikoen for nyrecellekarcinom? Am J Cardiol. 1999;83:1090-1093.

38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K, et al. Brug af antihypertensiv medicin og risiko for nyrecellekarcinom. Kræft forårsager kontrol. 2017;28:289-297.

39. Zaidan M, Stucker F, Stengel B, et al. Øget risiko for solide nyretumorer hos lithiumbehandlede patienter.NyreInt. 2014;86:184-190.

40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW, et al. Tobaksrøgens rolle i blære ognyrecarcinogenese: en sammenligning af eksponeringer og meta-analyse af forekomst og dødelighedsrisici. Eur Urol. 2016;70:458-466.

41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P, et al. Erhvervsmæssig eksponering for arsen, cadmium, chrom, bly og nikkel og nyrecellekarcinom: en case-kontrol undersøgelse fra Central- og Østeuropa. Occup Environ Med. 2011;68:723-728.

42. Song J, Luo H, Yin X, et al. Sammenhæng mellem cadmiumeksponering og nyrekræftrisiko: en meta-analyse af observationsstudier. Sci Rep. 2015;5:17976.

43. Mostafa MG, Cherry N. Arsen i drikkevand og nyrekræft i landdistrikterne i Bangladesh. Occup Environ Med. 2013;70:768-773.

44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. Hypertensiv nefropati: en stor vejspærring, der hindrer fremskridt inden for præcisionsnefrologi. ClinNyre J. 2020;13:504–509.

45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. Nekroinflammation inyre sygdom. J Am Soc Nephrol. 2016;27:27–39.

46. ​​Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. Kronisknyre sygdom. Nat Rev Dis Primere. 2017;3:17088.

47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. Molekylær genetik og histopatologiske træk ved voksne distale nefrontumorer. Urologi. 2002;60:941-946.

48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A, et al. Skjoldbruskkirtel- og nyretumorer hos patienter behandlet med langtidslithium: caseserier fra en lithiumklinik, gennemgang af litteraturen og internationale lægemiddelovervågningsrapporter. Int J Bipolar lidelse. 2018;6:17.

49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R, et al. Solide nyretumorer af samlingskanal oprindelse hos patienter i kronisk lithiumbehandling. ClinNyreJ. 2012;5:412–415.

50. Christensen BM, Kim YH, Kwon TH, et al. Lithiumbehandling inducerer en markant proliferation af primært hovedceller hos rotternyreindre medullær samlekanal. Am J Physiol Renal Physiol. 2006;291:F39– F48.

51. Davis CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Renal medullær carcinom: den syvende seglcelle nefropati. Am J Surg Pathol. 1995;19:1-11.

52. Naik RP, Derebail VK. Spektret af seglhæmoglobinrelateret nefropati: fra seglcellesygdom til seglegenskab. Expert Rev Hematol. 2017;10:1087-1094.

53. Nath KA, Hebbel RP. Seglcellesygdom: nyremanifestationer og mekanismer. Nat Rev Nephrol. 2015;11:161-171.

54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU, et al. Seglcelle nefropati og associerede faktorer blandt asymptomatiske børn med seglcelleanæmi. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.

55. Billeder af histopatologi af Bonert, M. 2011. AvailableNephron. Åbnet den 15. oktober 2020.

56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. En sagsrapport om papillær nyrecellekarcinom, der sås langs en perkutan biopsikanal. Åbn J Pathol. 2018;8:139-146.

57. Uthman E. Chromophobe nyrecellecarcinom fra et objektglasundersøgelsessæt. Tilgængelig på: https://www.ickr.com/photos/euthman/4669534681/. Åbnet den 15. oktober 2020.

58.Grunfeld JP, Rossier BC. Lithium nefrotoksicitet revideret. Nat Rev Nephrol. 2009;5:270-276.

59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE, et al. Targeting Notch i onkologi: vejen frem. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:125-144.

60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K, et al. Endogen Notch-signalering hos voksnenyreropretholder segmentspecifikke epitelcelletyper af de distale tubuli og opsamlingskanaler for at sikre vandhomeostase. J Am Soc Nephrol. 2019;30:110–126.

61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL, et al. Langvarig lithiumbrug og risiko for nyre- og øvre urinvejskræft. J Am Soc Nephrol. 2016;27:249-255.

62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB, et al. Renal endocytose: en morfologisk undersøgelse af fjorten tilfælde. Am J Surg Pathol. 1999;23:1094-1101.

63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS, et al. Udvikling af en DNA-methyleringsbaseret diagnostisk signatur til at skelne benignt oncocytom fra nyrecellekarcinom. JCO Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.

64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, et al. Celletype-specifikke genprogrammer af den normale humane nefron definerernyrekræft undertyper. Cell Rep. 2017;20:1476-1489.

65. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Hæmoglobinopatier og malarias kliniske epidemiologi: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Lancet Infect Dis. 2012;12:457-468.

66. Naik RP, Irvin MR, Judd S, et al. Seglcelleegenskab og risikoen for ESRD hos sorte. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2180-2187.

67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA, et al. Forekomsten af ​​hypertension og unormalnyrefunktion hos børn med seglcellesygdom - en tværsnitsgennemgang. BMC Nephrol. 2013;14:237.

68. Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. En model, der forbinder seglcellehæmoglobinopatier og SMARCB1-tab i nyremarvkarcinom. Clin Cancer Res. 2018;24:2044-2049.

69. Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Nyrecellekarcinom til nefrologen.NyreInt. 2018;94:471-483.

70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. Von Hippel-Lindaus sygdom. J Pediatr Genet. 2016;5:116–123.

71. Kaelin WG Jr. Molekylær basis for VHL hereditary cancer syndrome.Nat Rev Cancer. 2002;2:673-682.

72. Linehan WM, Ricketts CJ. Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: fund og kliniske implikationer. Nat Rev Urol. 2019;16:539-552.

73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y, et al. Somatiske mutationer af von Hippel-Lindau sygdomsgenet i nyrecarcinomer, der forekommer hos patienter med langvarig dialyse. Nephrol skivetransplantation. 2007;22: 2052-2055.

74. Fiseha T, Tamir Z. Urinmarkører for tubulær skade ved tidlig diabetisk nefropati. Int J Nephrol. 2016;2016:4647685.

75. Shu S, Wang Y, Zheng M, et al. Hypoxi og hypoxi-inducerbare faktorer inyreskadeog reparation. Celler. 2019; 8:207.

76. Grantham JJ. Klinisk praksis: autosomal dominant polycystisknyre sygdom. N Engl J Med. 2008;359:1477-1485.

77. Sun K, Xu D, Mei C. Sammenhængen mellem autosomal dominant polycystisknyre sygdomog kræft. Int Urol Nephrol. 2019;51:93-100.

78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, et al. Ændringer i dødsårsager og risiko for kræft hos danske patienter med autosomal dominant polycystisknyre sygdomog nyresygdom i slutstadiet. Nephrol skivetransplantation. 2011;27:1607-1613.

79. Schrem H, Schneider V, Kurok M, et al. Uafhængig præ-transplantationsmodtager kræftrisikofaktorer efternyretransplantation og nytten af ​​G-diagramanalyse til klinisk proceskontrol. PLoS One. 2016;11: e0158732.

80. Cachat F, Renella R. Risiko for cancer hos patienter med polycystisknyre sygdom. Lancet Oncol. 2016;17:e474.

81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, et al. Risiko for kræft hos patienter med polycystisknyre sygdom: en tilbøjelighed-score matchet analyse af en landsdækkende, befolkningsbaseret kohorteundersøgelse. Lancet Oncol. 2016;17: 1419-1425.

82. Chen YB, Tickoo SK. Spektret af præneoplastiske og neoplastiske cystiske læsioner afnyre. Arch Pathol Lab Med. 2012;136:400-409.

83. Keith DS, Torres VE, King BF, et al. Nyrecellekarcinom i autosomal dominant polycystisknyre sygdom. J Am Soc Nephrol. 1994;4:1661-1669.

84. Idowu J, Home T, Patel N, et al. Afvigende regulering af Notch3-signalvejen i polycystisknyre sygdom. Sci Rep. 2018;8:3340.

85. Sharma S, Sirin Y, Susztak K. Historien om Notch og kronisknyre sygdom. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:56–61.

86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. Hypoxi og hypoxi-inducerbare faktorer i kroniskenyre sygdom. Ren Erstat Ther. 2016;2:25.

87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. mTOR-hæmning ognyresygdomme.Transplantation. 2018;102:S32–S40.

88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS, et al. Polycystisknyre sygdomog kræft efter nyretransplantation. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2335-2341.

89. Henske EP, Jozwiak S, Kingswood JC, et al. Tuberøs sklerosekompleks.Nat Rev Dis Primere. 2016;2:16035.

90.Lam HC, Siroky BJ, Henske EP. Nyresygdom i tuberøs sklerosekompleks: patogenese og terapi. Nat Rev Nephrol. 2018;14:704–716.

91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM, et al. Nyrecellekarcinom i tuberøs sklerosekompleks. Am J Surg Pathol. 2014;38:895-909.

92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ, et al. Hel-eksom-sekventering identificerer TSC1/TSC2 biallelisk tab som den primære og tilstrækkelige driverhændelse for nyre-angiomyolipomudvikling. PLoS Genet. 2016;12: e1006242.

93. Tyburczy ME, Jozwiak S, Malinowska IA, et al. En byge af andet hit-hændelser som årsag til multifokal nyrecellecarcinom i tuberøs sklerosekompleks. Hum Mol Genet. 2015;24:1836-1842.

94. Shah A, Lal P, Torrens E, et al. Erhvervet cystisknyresygdomsassocieret nyrecellekarcinom (ACKD-RCC) rummer tilbagevendende mutationer i KMT2C- og TSC2-gener. Am J Surg Pathol. 2020;44:1479-1486.

95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K, et al. Gennemgang af tuberøs sklerose nyreretningslinjer fra 2012 konsensuskonferencen: aktuelle data og fremtidig undersøgelse. Nephron. 2016;134:51–58.

96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N, et al.Nyreskader på grund af tuberøs sklerosekompleks: ledelsesanbefalinger. Diagn Interv Imaging. 2013;94:225-237.

97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Nyremanifestationer af tuberøs sklerosekompleks: forekomst, prognose og prædiktive faktorer.NyreInt. 2006;70:1777-1782.

98. Pleniceanu O, Omer D, Azaria E, et al. mTORC1-hæmning er en effektiv behandling af sporadisk renal angiomyolipom.NyreInt Rep. 2018;3: 155–159.

99. Kingswood JC, Belousova E, Benedik MP, et al. Nyremanifestationer af tuberøs sklerosekompleks: nøgleresultater fra den endelige analyse af TOSCA-studiet, der hovedsageligt fokuserer på renale angiomyolipomer. Front Neurol. 2020;11:972.

100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Germline og somatiske mutationer i tyrosinkinasedomænet af MET-proto-onkogenet i papillære nyrecarcinomer. Nat Genet. 1997;16:68-73.

101. Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, et al. Omfattende molekylær karakterisering af papillært nyrecellecarcinom. N Engl J Med. 2016;374:135-145.

102. Gui Y, Lu Q, Gu M, et al. Fibroblast mTOR/PPARgamma/HGF-akse beskytter mod tubulær celledød og akutnyreskade. Celledød er forskellig. 2019;26:2774-2789.

103. Cho JH, Patel B, Bonala S, et al. Notch transaktiverer Rheb for at opretholde multipotensen af ​​TSC-nul-celler. Nat Commun. 2017;8:1848.

104.Goncalves AF, Adlesic M, Brandt S, et al. Bevis på nyre angiomyolipom neoplastiske stamceller, der stammer fra nyreepitelceller. Nat Commun. 2017;8:1466.

105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA, et al. Enkeltcellede transkriptomer fra menneskernyrerafsløre den cellulære identitet af nyretumorer. Videnskab. 2018;361:594-599.

106. Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. Identifikation af renale progenitor-lignende tubulære celler, der deltager i regenereringsprocesserne afnyre. J Am Soc Nephrol. 2003;14:3138-3146.

107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM, et al. Parietale epitelceller deltager i dannelsen af ​​sklerotiske læsioner i fokal segmentel glomerulosklerose. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1262-1274.

108.Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L, et al. Karakterisering af renale progenitorer forpligtet til tubulær afstamning og deres regenerative potentiale i renal tubulær skade. Stamceller. 2012;30:1714-1725.

109. Lasagni L, Angelotti ML, Ronconi E, et al. Podocytregenerering drevet af nyre-progenitorer bestemmer glomerulær sygdomsremission og kan forbedres farmakologisk. Stamcelle rep. 2015;5:248-263.

110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J, et al. p63 Ureteriske knopspidsceller er progenitorer af interkalerede celler. JCI Indsigt. 2017;2:e89996.

111. Lazzeri E, Angelotti ML, Paired A, et al. Endocyklusrelateret tubulær cellehypertrofi og progenitorproliferation genopretter nyrefunktionen efter akutnyreskade. Nat Commun. 2018;9:1344.

112. Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K, et al. Isolering og karakterisering af progenitor-lignende celler fra humane renale proksimale tubuli. Am J Pathol. 2011;178:828-837.

113. Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, et al. Isolering og karakterisering af multipotente progenitorceller fra Bowmans kapsel af voksne menneskernyrer. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2443-2456.

114.Romagnani P. Mod identifikation af et "hæmopoietisk system"? Stamceller. 2009;27:2247-2253.

115. Parret AJ, Melica ME, Molli A, et al. Molekylære mekanismer for nyre-progenitorregulering: hvor mange brikker i puslespillet? Celler. 2021;10:59.

116.Bonventre JV. Dedifferentiering og proliferation af overlevende epitelceller ved akut nyresvigt. J Am Soc Nephrol. 2003;14(suppl 1):S55–S61.

117. Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. Differentieretnyreepitelceller reparerer beskadigede proksimale tubuli. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1527– 1532.

118. Kang HM, Huang S, Reidy K, et al. Sox9-positive progenitorceller spiller en nøglerolle i nyretubuli-epitelregenerering hos mus. Cell Rep. 2016;14:861–871.

119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, et al. In vivo klonal analyse afslører afstamningsbegrænsede progenitorkarakteristika hos pattedyrnyreudvikling, vedligeholdelse og regenerering. Cell Rep. 2014;7:1270-1283.

120. Lasagni L, Ballerini L, Angelotti ML, et al. Notch-aktivering regulerer differentielt nyre-progenitorproliferation og differentiering mod podocyt-linjen i glomerulære lidelser. Stamceller. 2010;28:1674-1685.

121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G, et al. TLR2 spiller en rolle i aktiveringen af ​​humane residente renale stam-/progenitorceller. FASEB J. 2010;24:514–525.

122. Sotiriou D, Fuchs Y. Et spørgsmål om liv og død: stamcelleoverlevelse i vævsregenerering og tumordannelse. Nat Rev Cancer. 2018;18: 187-201.

123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A, et al. Helgenom-DNA-sekventering giver et atlas over somatisk mutagenese i raske humane celler og identificerer en tumor-tilbøjelig celletype. Genom Biol. 2019;20:285.

124.Roos WP, Thomas AD, Kaina B. DNA-skader og balancen mellem overlevelse og død i cancerbiologi. Nat Rev Cancer. 2016;16:20–33.

125. Kim HS, Kim YJ, Seo YR. En oversigt over kræftfremkaldende tungmetal: molekylær toksicitetsmekanisme og forebyggelse. J Kræft Forrige. 2015;20: 232-240.

126. Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. Hypoxi, angiogenese og metabolisme i arvelignyrekræftformer. J Clin Invest. 2019;129: 442-451.

127. Welch WJ. Intrarenal ilt og hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33:1002-1005.

128. Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, et al. Rolle af hypoxi i patogenesen af ​​nyresygdom.NyreInt Suppl. 2005;(99): S46–S51.

129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M, et al. Renal tubulær HIF-2alfa-ekspression kræver VHL-inaktivering og forårsager fibrose og cyster. PLoS One. 2012;7:e31034.

130. Sobczak P, Brodziak A, Khan MI, et al. Valg af den rigtige dyremodel til nyrekræftforskning. Transl Oncol. 2020;13:100745.

131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ, et al. Kombineret deletion af Vhl og Kif3a accelererer dannelsen af ​​nyrecyster. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2778-2788.

132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, et al. Spidsnyreskadeog afvigende plan cellepolaritet inducerer cystedannelse i mus, der mangler renale cilia. Hum Mol Genet. 2008;17:1578-1590.

133. Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. Mekanismer, hvorigennem diabetes mellitus påvirker udvikling og behandling af nyrecellekarcinom: en gennemgang af litteraturen. Int J Mol Med. 2016;38:1887-1894.

134. Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. CKD i diabetes: diabetikernyresygdom versus ikke-diabetikernyresygdom. Nat Rev Nephrol. 2018;14:361-377.

135.Guo H, German P, Bai S, et al. PI3K/AKT-vejen og nyrecellekarcinom. J Genet Genomics. 2015;42:343-353.

136. Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. Kræftstamceller, quo Vadis? Notch-signalvejen i tumorinitiering og -progression. Celler. 2020;9:1879.

137. Charnley M, Ludford-Menting M, Pham K, Russell SM. En ny rolle for Notch i kontrollen af ​​polaritet og asymmetrisk celledeling af udviklende T-celler. J Cell Sci. 2019;133:jcs235358.

138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, et al. Aurora A-kinase regulerer brystepitelcellernes skæbne ved at bestemme mitotisk spindelorientering på en Notch-afhængig måde. Cell Rep. 2013;4:110-123.

139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. Reduceret Notch-signalering fører til nyrecyster og papillære mikroadenomer. J Am Soc Nephrol. 2010;21: 819-832.

140. Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. Kræftens kendetegn: relevans for patogenesen af ​​polycystisknyresygdom. Nat Rev Nephrol. 2015;11:515-534.

141.Habig S, Bartram MP, Muller RU, et al. NPHP4, et cilia-associeret protein, regulerer negativt Hippo-vejen. J Cell Biol. 2011;193: 633-642.

142. Angora S, Overstreet JM, Falke LL, et al. Deregulering af Hippo-TAZ-vejen under nyreskade giver en fibrotisk maladaptiv fænotype. FASEB J. 2018;32:2644–2657.

143. Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, et al. mTOR-hæmmere i kræftbehandling. Cancer Lett. 2012;319:1-7.

144.Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. Næste generation af mTOR-hæmmere i klinisk onkologi: hvordan kompleksitet af forløbet informerer om terapeutisk strategi. J Clin Invest. 2011;121:1231-1241.

145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M, et al. Nedregulering af SAV1 spiller en rolle i patogenesen af ​​højgradigt klarcellet nyrecellekarcinom. BMC Cancer. 2011;11:523.

146. Lee S, Karas PJ, Hadley CC, et al. Rollen af ​​Merlin/NF2-tab i meningiombiologi. Kræft (Basel). 2019;11:1633-1646.

147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, et al.NyreSpecifik knockout af Sav1 i musen fremmer hyperproliferation af renalt tubulært epitel gennem undertrykkelse af Hippo-banen. J Pathol. 2016;239:97-108.

148. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, et al. Fenton-reaktionsinduceret cancer hos vildtyperotter rekapitulerer genomiske ændringer observeret i human cancer. PLoS One. 2012;7:e43403.

149.Nair SS, Kumar R. Chromatin remodeling in cancer: a gateway to regulering gentranskription. Mol Oncol. 2012;6:611-619.

150. Le VH, Hsieh JJ. Genomik og genetik af klarcellet nyrecellecarcinom: en minigennemgang. J Transl Genet Genom. 2018;2:17.

151. Liao L, Testa JR, Yang H. Rollerne af kromatin-remodelers og epigenetiske modifikere inyreKræft. Cancer Genet. 2015;208:206–214.

152. Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H, et al. Cancer Genome Atlas omfattende molekylær karakterisering af nyrecellekarcinom. Cell Rep. 2018;23:313–326.e315.

153. Parret AJ, Sisti A, Romagnani P. Renal cancer stamceller: karakterisering og målrettede terapier. Stamceller Int. 2016;2016: 8342625.

154. Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH, et al. Aktuel evidens for screening for nyrekræft. Nat Rev Urol. 2020;17:637-642.

155. Eble JN, Togashi K, Pisani P. Nyrecellecarcinom. I: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, eds. Verdenssundhedsorganisationens klassifikation af tumorer: patologi og genetik af tumorer i urinvejene og mandlige kønsorganer. Lyon, Frankrig: IARC Press; 2004:110–123.

156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, et al. RIFLE kriterier for akutnyreskadeer forbundet med hospitalsdødelighed hos kritisk syge patienter: en kohorteanalyse. Crit Care. 2006;10:R73.

157. Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. Renin angiotensin system deregulering som risikofaktor for nyrekræft. Oncol Lett. 2017;14:5059-5068.