Fra anti-aldringsmedicin til kræftterapi: Er der et potentiale for Sirtuin-aktivatorer i gliomer?
Jul 18, 2023
Mutationer i isocitrat dehydrogenase 1 (IDH1) og i mindre grad IDH2 er kendetegn for gliomer af lavere kvalitet. IDH-enzymer katalyserer normalt decarboxyleringen af isocitrat til alfa-ketoglutarat (-KG), men de tilbagevendende hotspot-mutationer i IDH giver en neomorf enzymatisk aktivitet, der fører til overproduktion af 2-hydroxyglutarat (2-HG) via NADPH -afhængig reduktion af -KG.1 Et karakteristisk resultat af 2-HG-akkumulering er den genomomspændende DNA-hypermethylering, der observeres i IDH-mutanttumorer.2 Ud over sin rolle i at fremme epigenetiske ændringer, påvirker mutant IDH1 flere metaboliske veje, f.eks. som citronsyrecyklussen, glucose, glutamin og lipidmetabolisme.3 For at få indsigt i disse metaboliske ændringer og for at afgøre, om de skaber metaboliske sårbarheder i IDH mutanttumorer, er yderligere undersøgelser berettigede. I dette nummer af Neuro-Oncology kastede Miller, et al. lys over en metabolisk akilleshæl i IDH mutant gliomer og demonstrerer, at aktivering af sirtuin 1 (SIRT1) fører til forøget NAD plus udtømning, reduceret vækst og øget cytotoksicitet, når det kombineres med nikotinamid phosphoribosyltransferase-hæmmere (NAMPTi) i IDH-mutantceller (fig. 1).4
Glycoside af cistanche kan også øge aktiviteten af SOD i hjerte- og levervæv og signifikant reducere indholdet af lipofuscin og MDA i hvert væv, hvilket effektivt fjerner forskellige reaktive iltradikaler (OH-, H₂O₂ osv.) og beskytter mod DNA-skader forårsaget af OH-radikaler. Cistanche phenylethanoid glycosider har en stærk opfangningsevne af frie radikaler, en højere reducerende evne end C-vitamin, forbedrer aktiviteten af SOD i spermsuspension, reducerer indholdet af MDA og har en vis beskyttende effekt på spermmembranfunktionen. Cistanche-polysaccharider kan øge aktiviteten af SOD og GSH-Px i erytrocytter og lungevæv fra eksperimentelt senescent mus forårsaget af D-galactose, samt reducere indholdet af MDA og kollagen i lunge og plasma, og øge indholdet af elastin, har en god rensende effekt på DPPH, forlænge hypoksitiden hos senescent mus, forbedre aktiviteten af SOD i serum og forsinke den fysiologiske degeneration af lunge hos eksperimentelt senescerende mus Med cellulær morfologisk degeneration har forsøg vist, at Cistanche har den gode antioxidantevne og har potentialet til at være et lægemiddel til at forebygge og behandle hudaldringssygdomme. Samtidig har echinacosid i Cistanche en betydelig evne til at opfange DPPH-frie radikaler og har evnen til at opfange reaktive oxygenarter og forhindre frie radikal-induceret kollagen-nedbrydning, og har også en god reparationseffekt på anionskader af thymin frie radikaler.
【For mere information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
Undersøgelsen følger tidligere resultater fra forfatterne, som beskrev lave basale niveauer af det essentielle coenzym NAD plus i IDH mutante gliomer.5 Ved at bruge en upartisk metabolisk screening og små molekylehæmmere rettet mod rednings-NAD plus synteseenzymet NAMPT, opdagede forfatterne en dybtgående modtagelighed af IDH1 mutant cancere til NAD plus udtømning, som de tilskrev 2-HG-medieret nedregulering af NAD plus biosyntetisk enzym nikotinsyre phosphoribosyltransferase (NAPRT).5 NAD plus , et kritisk molekyle for cellesignalering og overlevelse, er et substrat for flere nøgleenzymer, herunder poly (ADP-ribose) polymeraser (PARP'er) og SIRT'er. I en efterfølgende undersøgelse viste forfatterne, at temozolomidbehandling førte til PARP-aktivering og NAD plus-forbrug, hvilket kritisk udtømte NAD plus-niveauer og skabte metabolisk stress, der forstærkede NAMPT-hæmning.6 Selvom NAMPTi viser lovende effektivitet i prækliniske modeller af IDH1-mutante tumorer, er deres toksiske profiler har dæmpet indsatsen for opdagelse af lægemidler. For at overvinde nuværende begrænsninger forbundet med NAMPTi, i den aktuelle udgave, udforsker Miller og kolleger alternative tilgange til at udnytte NAD plus følsomhed, der er forbundet med mutante IDH-gliomer. Som følge heraf identificerede de SIRT1-aktivering som et relativt ikke-toksisk middel til at modulere cellulær NAD plus pools til at målrette mod IDH-mutante tumorer. SIRTS er en familie af NAD plus-afhængige proteindeacetylaser (SIRT1-7), der spiller en vigtig regulatorisk rolle i næsten alle cellulære funktioner, og øget SIRT-aktivitet fører til accelereret NAD plus-forbrug.
Ved hjælp af IDH-mutantceller viser forfatterne, at en lille molekyle SIRT-hæmmer, Ex-527 eller SIRT1-deletion ved hjælp af CRISPR/Cas9-genredigering, reducerede følsomheden over for NAMPT-hæmning. Disse resultater tyder på, at SIRT1-afhængigt NAD plus-forbrug synergiserer med NAMPTi for at reducere NAD plus-niveauer. Yderligere understøtter disse resultater, tetracyclin-inducerbar SIRT1-overekspression øgede følsomheden over for NAMPT-hæmning, og en kombination af SIRT1-overekspression og NAMPTi nedsatte cellelevedygtighed. Samlet indikerer disse resultater, at følsomhed over for NAMPTi er påvirket af aktiviteten af SIRT1 i IDH mutante cancerceller.
Farmakologisk kan SIRT1-aktivering lettes af små molekyle SIRT1-aktiverende forbindelser (STAC'er). Til dette formål spurgte forfatterne, om STAC'er kan have præklinisk effekt i IDH-mutante gliomer. I overensstemmelse med deres resultater ved hjælp af genetiske systemer, behandling af IDH mutante gliomceller med STAC'er (i) nedsat proliferation og levedygtighed og (ii) øget følsomhed over for NAMPTi. Det er vigtigt, at lave doser af NAMPTi FK866 førte til øget følsomhed, når de blev kombineret med STAC'er, et lovende fund i betragtning af toksiciteten forbundet med NAMPT-hæmning. Tilsammen fører SIRT1-aktivering af en STAC til øget NAD plus forbrug og resulterende cytotoksicitet i IDH mutantceller. STAC'er, som er blevet udviklet og primært undersøgt i forbindelse med langtidsundersøgelser, viste sig at være veltolererede og relativt ikke-toksiske i kliniske forsøg. Derfor er målretning af IDH mutante gliomer med STAC'er enten som en selvstændig behandling eller i kombination med en lav dosis NAMPTi en fristende mulighed for IDH mutante gliomer og potentielt andre tumorer, der rummer IDH mutationer.
Miller et al observerede, at effekten af SIRT-aktivering var mindre fremtrædende i IDH vildtype gliomer end i IDH mutant gliomer. Det mangler dog at blive undersøgt systematisk, om også IDH-vildtypegliomer kunne drage fordel af kombinationen af NAMPTi med STAC'er. Sårbarhed over for NAD plus udtømning ser ud til at opstå fra genetiske ændringer og epigenomisk ombygning og er afhængig af NAD plus biosyntetiske veje, der bruges af oprindelsescellen.7 Generelt viser hjernen et meget lavt udtryk af NAPRT,7, hvilket er på linje med mangel på NAPRT-ekspression i IDH-mutantgliomer5 såvel som i IDH-vildtypeglioblastomer.8 Desuden fører NAD plus-depletering til metabolisk katastrofe i pædiatriske højgradige diffuse midtlinjegliomer, herunder diffuse intrinsiske pontine 'gliomer' (DIPG), som ikke huser IDH mutationer. Specifikt i DIPG fører mutation af PPM1D (protein phosphatase Mg2 plus /Mn2 plus afhængig 1D) til epigenetisk silencing af NAPRT, hvilket sensibiliserer tumorerne over for NAMPTi.9 Desuden bidrager NAD plus depletering også til de cytotoksiske virkninger af den nyligt identificerede kombination behandling for DIPG,10 panobinostat og marizomib, hvilket yderligere understreger vigtigheden af NAD plus i disse tumorer. Yderligere undersøgelser vil kaste lys over de typer hjernetumorer, der kunne drage fordel af en kombination af NAD plus-udtømmende behandlinger, herunder men ikke begrænset til SIRT-aktivering og NAMPT-hæmning. I fremtiden kan det rationelle design af NAD plus metabolismemålretningsstrategier føre til nye kombinatoriske farmakologiske tilgange til at modulere NAD plus metabolisme i gliomer.
Selvom der stadig er udfordringer for vellykket oversættelse, er in vitro-data beskrevet af Miller et al. yderst opmuntrende. Yderligere undersøgelser ved hjælp af prækliniske musemodeller af IDH-mutante gliomer er nødvendige for at evaluere in vivo-effektiviteten af STAC'er på tumorvækst og for at designe optimale kombinatoriske strategier. Derudover er der behov for undersøgelser for at bestemme, om metabolisk tilpasning eller resistens over for NAD plus udtømningsstrategier forekommer, for eksempel gennem aktivering af alternative kilder til NAD plus biosyntese. Samlet set burde den overbevisende prækliniske evidens leveret af Miller et al. motivere bestræbelser på at omsætte disse lovende terapeutiske strategier til kliniske forsøg til behandling af IDH mutante gliomer og muligvis andre hjernetumorer.
Anerkendelse
Teksten er forfatternes eneste produkt. Ingen tredjepart havde input eller støttede dets skrivning.
Finansiering
CAO og ST anerkender finansiering fra Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation) – Projekt-ID 404521405, SFB 1389 - UNITE Glioblastoma.
Referencer
1. Dang L, White DW, Gross S, et al. Kræft-associerede IDH1-mutationer producerer 2-hydroxyglutarat. Natur. 2009;462(7274):739-744.
2. Noushmehr H, Weisenberger DJ, Diefes K, et al; Cancer Genome Atlas Research Network. Identifikation af en CpG-ø-methylator-fænotype, der definerer en særskilt undergruppe af gliom. Kræftcelle. 2010;17(5):510–522.
3. Parker SJ, Metallo CM. Metaboliske konsekvenser af onkogene IDH-mutationer. Pharmacol Ther. 2015;152:54–62.
4. Miller JJ, Fink A, Banagis JA, et al. Sirtuin-aktivering retter sig mod IDH-mutante tumorer. Neuro Oncol. 2021;23(1):53–62.
5. Tateishi K, Wakimoto H, Iafrate AJ, et al. Den ekstreme sårbarhed af IDH1 mutante kræftformer over for NAD plus udtømning. Kræftcelle. 2015;28(6):773-784.
6. Tateishi K, Higuchi F, Miller JJ, et al. Det alkylerende kemoterapeutiske temozolomid inducerer metabolisk stress i IDH1-mutante cancere og forstærker NAD plus depletion-medieret cytotoksicitet. Cancer Res. 2017;77(15):4102-4115.
7. Chowdhry S, Zanca C, Rajkumar U, et al. NAD metabolisk afhængighed i cancer er formet af genamplifikation og enhancer remodeling. Natur. 2019;569(7757):570-575.
8. Watson M, Roulston A, Bélec L, et al. Det lille molekyle GMX1778 er en potent hæmmer af NAD plus biosyntese: en strategi for forbedret terapi i nikotinsyrephosphoribosyltransferase-1-deficiente tumorer. Mol Cell Biol. 2009;29(21):5872-5888.
9. Fons NR, Sundaram RK, Breuer GA, et al. PPM1D-mutationer dæmper NAPRT-genekspression og giver NAMPT-hæmmerfølsomhed i gliom. Nat Commun. 2019;10(1):3790.
10. Lin GL, Wilson KM, Ceribelli M, et al. Terapeutiske strategier for diffus midtlinjegliom fra high-throughput kombinationslægemiddelscreening. Sci Transl Med. 2019;11(519):eaaw0064.
【For mere information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
