Flavonoider - naturlige gaver til at fremme sundhed og lang levetid

Venligst kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mere information

Abstrakt:Ældningen af ​​pattedyr er ledsaget af den progressive atrofi af væv og organer og akkumulering af tilfældig skade på makromolekylært DNA, protein og lipider. Flavonoider har fremragende antioxidant, anti-inflammatorisk og neurobeskyttende virkning. Nylige undersøgelser har vist, at flavonoider kan forsinke aldring og forlænge en sund levetid ved at eliminere senescerende celler, hæmme senescens-relaterede sekretionsfænotyper (SASP'er) og opretholde metabolisk homeostase. Men kun få systematiske undersøgelser har beskrevet flavonoider i klinisk behandling for anti-aging, hvilket skal udforskes nærmere. Denne gennemgang fremhæver først sammenhængen mellem aldring og makromolekylær skade. Derefter diskuterer vi fremskridt i flavonoidmolekylernes rolle i forlængelse af organismers helbred og levetid. Denne undersøgelse kan give afgørende information til lægemiddeldesign og udviklingsmæssige og kliniske anvendelser baseret på flavonoider.

Nøgleord:flavonoider; makromolekylær skade; sundhed span; aldring

1. Introduktion

Aldring menes at være en af ​​risikofaktorerne for kroniske sygdomme, der er ansvarlige for det største forbrug af sygelighed, dødelighed og sundhedspleje på verdensplan [1,2]. Sådanne kroniske sygdomme indbefatter aterosklerose, kardiovaskulær sygdom, slagtilfælde, de fleste kræftformer, diabetes, nyresvigt, kronisk lungesygdom, osteoporose, arthritis, blindhed, demens og neurodegenerative sygdomme. Aldring vil også gøre folk tilbøjelige til geriatrisk syndrom og til et fald i immunitet og fysisk restitution. Disse kroniske sygdomme forekommer ofte hos ældre individer. Ved at forstå, hvordan aldring muliggør patologi, vil der opstå nye terapier for flere kroniske sygdomme, hvilket giver mulighed for at udvide det menneskelige helbred ved at målrette mod aldring direkte [3]. Derfor har det altid været en vigtig strategi for intervention i aldringsområdet at finde anti-aldringsmedicin, der opfylder sikkerheden og effektiviteten ved langvarig brug.

Flavonoider er en mangfoldig familie af naturlige phenolforbindelser, der almindeligvis findes i frugt, grøntsager, te, vin og kinesisk urtemedicin[4]. Flavonoider har et grundlæggende C6-C3-C6 15 kulstofskelet sammensat af to aromatiske ringe og en pyranring Flavonoidforbindelser er opdelt i seks underklasser baseret på deres kulstofstruktur og niveau af oxidation, som er flavoner, flavonoler, flavanoner, isoflavoner, flavanol og anthocyaniner (figur 1)[5]. Ud over den velkendte antioxidantaktivitet har flavonoider også antiinflammatoriske, vasodilatoriske, antikoagulerende, hjertebeskyttende, antidiabetiske, kemiske, neurobeskyttende og anti-fedme aktiviteter [5]. Nylige undersøgelser har vist, at flavonoider også har egnede anti-aldringsaktiviteter. Kombinationen af ​​quercetin og dasatinib er blevet observeret at eliminere senescerende celler in vitro, forbedre fysisk funktion og øge levetiden for mus invivo[6]. Mere interessant, i fase I kliniske forsøg med patienter med diabetisk nyresygdom [7] og idiopatisk lungesygdom [8], har administration af dasatinib med quercetin vist sig effektivt at reducere ekspressionen af ​​aldringsmarkørerne pl6 og SA- -gal. Flere flavonoider, såsom fisetin og luteolin, har også vist sig at eliminere ældningsceller og have anti-aldringseffekter [9,10]. Flavonoidernes anti-aldringsmekanisme er endnu ikke fuldt ud forstået, og der er behov for mere forskning for at danne grundlag for deres kliniske anvendelser hos mennesker.

Her opsummerer vi de seneste forskningsfremskridt om flavonoider med anti-aging fordele. Der lægges særlig vægt på deres virkning på at forsinke akkumuleringen af ​​ikke-reparerede skader i cellen ved at reducere skaden forårsaget af makromolekyler eller forbedre cellens reparationsevne.flavonoiderFlavonoidernes rolle i prækliniske og kliniske aspekter diskuteres også. Dette har potentialet til at give den nødvendige information til design og udvikling af lægemidler baseret på disse forbindelser og den kliniske brug af anti-aldringsmidler.

Klik venligst her for at vide mere

2. Cellulær alderdom er drevet af ikke-repareret skade

Selvom den nuværende forståelse af aldring stadig er i de tidlige stadier af genetisk opdagelse, viser eksisterende beviser, at menneskelig aldring er drevet af balancen mellem skader og reparationsprocesser og påvirkes af miljøeksponering og genetik (figur 2). Et af kendetegnene ved aldring er dets forbindelse med makromolekylær skade. Når organismen ikke kan erstatte celler efter behag eller fortynde skaden, ophobes intracellulær skade, hvilket skader værtscellen og andre celler, forringer dens funktion og fører i sidste ende til aldersrelaterede sygdomme og selve aldring. De ni kendetegn ved aldring er blevet opsummeret [2] og er bredt anerkendt af aldrende forskere. Genomisk ustabilitet telomer nedslidning, epigenetiske ændringer og tab af proteostase er de primære årsager til skade. De mest almindelige typer af makromolekylær skade er DNA-protein- og lipidskader.

2.1.DNA-skade og reparation

DNA-skader er blevet anset for at være en stærk kandidat som den primære årsag til aldring [11]. DNA-skade omfatter oxidative modifikationer, enkelt- og dobbeltstrengsbrud (DSB'er) og mutationer, både in vitro og in vivo [12,13]. Mange undersøgelser har indikeret, at ophobning af DNA-skader er forbundet med aldring[14,15].hesperidin brugerEt komplet DNA-reparationssystem er også etableret til at reparere DNA-skader i celler. Fremtrædende DNA-reparationsveje i pattedyrsceller er baseudskæringsreparation (BER), mismatchreparation (MR), nukleotidudskæringsreparation (NER) og dobbeltstrengsbrudreparation (DSBR). Det er blevet observeret, at evnen til at reparere DNA-skader falder. med aldring[16]. Således akkumuleres ikke-repareret DNA-skade yderligere under aldring. Ikke-repareret DNA-skade kan forårsage ustabilitet i genomet og inducere en signalkaskade, der fører til celleældning eller død og beslægtede cellealdringsfænotyper [17,18]. Mere end 50 DNA-reparationslidelser er blevet beskrevet som havende varierende grader af overlappende fænotyper med aldring, såsom neurodegeneration, cancer og kardiovaskulær sygdom [19].

Figur 2. Diagram over de vigtigste påvirkninger og mekanismer, hvorved makromolekylær skade inducerer aldring. Skadefornærmelser (gentoksisk stress, oxidativt stress osv.) i genetiske eller miljømæssige faktorer beskadiger makromolekyler (hovedsageligt DNA, proteiner og lipider) under ældningsprocessen, hvilket får intracellulær skade til at akkumulere. Samtidig falder reparationsevnen i cellen med aldring, hvilket medfører ophobning af uoprettede skader i cellen. Akkumulerede ikke-reparerede skader kan føre til mutationer eller kromosomafvigelser, hvilket fører til genomets ustabilitet. Svært forkortede telomerer aktiverer DNA-reparations- og skaderesponset (DDR) og forårsager celleældning. Akkumuleret ikke-repareret skade påvirker autofagi og ER-UPR og resulterer i tab af proteinkompleksstøkiometri. Mitokondriel dysfunktion er drevet af NAD plus afsavn forårsaget af nuklear DNA-reparation, mitokondriel autofagi defekter induceret af DNA-skade og ændringer i ekspressionen af ​​mtDNA-polymerase, der påvirker mtDNA-replikation.tabt imperium cistancheDen akkumulerede ikke-reparerede skade ødelægger den næringsstoffølende vej, hvilket påvirker reparation og signaltransduktion. Den akkumulerede ikke-reparerede skade inducerer celleældning og fører til udmattelse af stamcellepuljen gennem DDR-induceret apoptose, alderdom, for tidlig differentiering og ændringer i stamcellernes niche. Celleældning påvirker celle-til-celle kommunikation gennem inflammatoriske cytokiner og hæmmende vækstsignaler.

cistanche kan anti-aging

2.2.Proteinskade

Forskellige interne og eksterne faktorer beskadiger konstant intracellulære proteiner. Skader på proteiner kan til gengæld påvirke utallige intracellulære veje i betragtning af deres overflod. Proteinkvalitetskontrol (PQC) er afgørende for at opretholde et fungerende proteom. Kvaliteten af ​​proteinet er garanteret af translationsmekanismen og aktiviteten af ​​hjælpeproteiner (inklusive molekylære chaperoner), mens nedbrydning styres af autofagi og proteasomfunktioner. Akkumuleringen af ​​proteinskader i ældningsprocessen skyldes hovedsageligt (i) nedsat translationstrohed [20,21],(ii) nedregulering af proteinchaperoner [22,23] og (iii) nedsat proteasomaktivitet [24] og andre faktorer i proteinsyntese og kvalitetskontrol. Beskadigede proteiner bidrager til proteostatisk stress, akkumulering af fejlfoldede/aggregerede proteiner og proteintoksicitet, som yderligere forværrer ældning af celler.

2.3.Lipidskade

Lipidskader skyldes hovedsageligt lipofuscin, et ikke-nedbrydeligt protein og lipidoxidationsprodukt, som akkumuleres i senescentceller [25]. Lipofuscin er et autofluorescerende lipopigment dannet af lipider, metaller og fejlfoldede proteiner, som er særligt udbredt i nerveceller, hjertemuskelceller og hud [26]. Lipofuscin dukker op som en anden indikator for senescerende celler i kultur og invivo [27 ,28]. Nyere forskningsresultater indikerer, at lipofuscin aktivt kan ændre cellemetabolisme, celledød og apoptose på forskellige niveauer ved at hæmme proteasomer, svække autofagi og lysosomal nedbrydning og fungere som en metalion-pulje, der forårsager ROS-generering [29]. arten af ​​aflejringerne fordelt i hele vævet kan understøtte mekanismen for lipofuscindiffusion og podning af nye lipofuscinaggregater [30]. Det skal bemærkes, at skadeakkumulering fortsætter, selv når celledeling ophører og kan fortsætte i måneder eller endda år.

2.4.Molekylære, cellulære og systemiske konsekvenser af ikke-repareret skadeakkumulation

Når skade akkumuleres, vil det drive celleskæbnebeslutninger og aldringsrelaterede begivenheder. Ikke-repareret skade er tæt forbundet med molekylære konsekvenser såsom genomstabilitet, dysfunktionelle telomerer, epigenetiske ændringer, proteinhomeostase og intracellulær mitokondriel dysfunktion under aldring. Akkumulerende beviser tyder på, at DNA-skade er en væsentlig drivkraft for aldersrelaterede epigenetiske ændringer [31,32]. DNA-skader kan forårsage proteinhomeostase-stress ved at øge transkriptionsstop (transkriptionstryk) eller transkriptionsstøj medieret af mutationer eller epimutationer. Dette kan påvirke samlingen, støkiometrien, korrekt foldning og funktion af proteiner og proteinkomplekser, hvilket fører til steady-state proteinstress og aggregering. Aldersrelateret motorisk dysfunktion og beskadiget mitokondriel patologi blev fundet i E3 ubiquitin ligase parkin-deficiente mus, hvilket indikerer, at nedsat mitokondriel clearance forårsaget af parkin-mangel kan være grundlaget for Parkinsons sygdomspatologi [33].mikroniseret oprenset flavonoidfraktion 1000 mg brugerDINA-skadereparation i sig selv kan belaste proteinhomeostasemekanismen [34]. Vegetarisk mad indeholdende lipofuscin reducerer unge frugtfluers atletiske præstationer, og akkumuleringen af ​​AGE-modificeret protein og carbonyleringsprotein i det somatiske væv og hæmolymfen accelereres, hvilket væsentligt reducerer frugtfluernes helbredsspændvidde [35].

Skader på celleniveau driver celleældning og udtømmer stamcellepuljer (figur 2). Forbindelser såsom bleomycin, doxorubicin eller cisplatin forårsager ofte uoprettelig DNA-skade og driver celleældning [36]. Oversættelsesfejlen steg signifikant hos aldrende fluer, mens øget troskab af proteinsyntese forlængede levetiden på tværs af arter [21] Lipofuscin er blevet rapporteret som et kendetegn for senescerende celler [37]. Ophobningen af ​​skader i væv kan også påvirke mikromiljøet i stamcellenichen eller den systemiske cirkulation af faktorer, der påvirker ældningen af ​​stamceller og organer. Der har været rapporter om akkumulering af aldersrelateret DNA-skade i ældre Drosophila intestinale stamceller [38] og tarmkrypter fra mus [39]. Skader på cellerne fremskynder således ældning af celler og stamceller.

Skadeakkumuleringen påvirker også immunmikromiljøet og næringsstofsansen ved aldring. Hos C.elegans kan DNA-skader udløse et medfødt immunrespons, hvilket øger proteostase og systemisk stressresistens [40]. Chaperonproteinet HSP70 fungerer som en bro mellem ubiquitin E3-ligasen PDLIM2 og proteasomet for at hæmme proinflammatorisk NF-kB-signalering[41]. Skade- og reparationssystemer regulerer næringsstofsansende veje, herunder ILS, sirtuiner og AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK)-regulerede mTOR-veje [42,43]. DNA-skadesensorens ATM kan aktivere AMPK-vejen som reaktion på energiændringer. mTOR selv er forbigående phosphoryleret efter DNA-skade på en ATR (skadesensor)-afhængig måde[4]. Ubiquitin-ligasekomplekset GID regulerer AMPK-aktivitet og organismens levetid [45].

Sammenfattende er ophobning af skader en af ​​de førende årsager til cellulær senescens, den systemiske ubalance mellem celler og de primære kendetegn ved senescens.

3. Flavonoidforbindelser tjener som anti-aldringsmidler

I løbet af de sidste to årtier har flavonoider tiltrukket sig opmærksomhed som lovende naturlige kostmolekyler til at forhindre aldring og ældningsrelaterede sygdomme. I overensstemmelse med deres forskellige måder at interferere med aldring på, er anti-aldringsflayvonoider opdelt i senolytiske flavonoider, senomorfe flavonoider og anti-ældningsaktivitet (tabel 1).

3.1. Senolytiske flavonoider

Ældrende celler og de ældningsrelaterede sekretionsfænotyper (SASP'er), der udskilles af dem, er væsentlige faktorer, der fører til ældning af væv og organer [6]. Derfor kan terapeutiske tilgange til specifikt at dræbe senescerende celler forlænge helbredstiden og levetiden."Senolytiske" forbindelser kan dræbe senescerende celler [75].oteflavonoidQuercetin er effektivt mod ældende humane endotelceller i kombination med dasatinib, som er mere effektivt til at eliminere ældende MEF'er[46], hvilket reducerer ekspressionen af ​​SASP-faktorer[47]. Desuden er det bevist, at quercetin plus dasatinib forbedrer sundhed og levetid i gamle mus[6] og forbedre aldersrelaterede sygdomme såsom hjerte-kar-sygdomme og degeneration af kæbeleddet [76]. Desuden forbedrede oral quercetin og dasatinib i et åbent klinisk forsøg inden for tre uger den 6-min. gåafstand, ganghastighed og evnen til at rejse sig fra en stol og forkortede kropsfunktionsbatteriet fem dage efter sidste dosis [5,77].

I et panel på 10 undersøgte polyphenoler var fisetin potent senolytisk i dyrkede senescent murine og humane fibroblaster, mens luteolin havde en svag effekt på clearing af senescerende celler. Fisetin øgede den gennemsnitlige og maksimale levetid for gamle mus [9]. Især reducerede fisetinbehandling markant dødelighed, cellulær senescens og inflammatoriske markører og øgede antivirale antistoffer, når det SARS-CoV-2--relaterede muse-coronavirus blev udsat for gamle musepatogener [78]. Da fisetin har en god effekt mod inflammatoriske faktorer, er det blevet brugt i klinisk forskning til at lindre dysfunktionen af ​​COVID-19 og den overdrevne inflammatoriske respons hos ældre (NCT0453729). Burton et al. viste, at luteolin signifikant reducerede andelen af ​​mikroglia farvet for IL-1 og IL-6 i LPS-behandlede voksne mus [10]. 3.2.Senomorfe flavonoider

Senomorphics refererer til forbindelser og kosttilskud, der kan begrænse senescens-associerede fænotyper ved eksplicit at undertrykke SASP eller proinflammatorisk sekretom. Nyere forskningsresultater viser også, at flavonoiderne apigenin, kaempferol og 4,4'dimethoxychalcon også har sådanne "xenomorfe" virkninger (tabel 1). Apigenin tilhører flavonunderklassen af ​​flavonoider, og bilen forsinker ældningsprocessen ved at aktivere Nrf2-vejen [79]. Apigenin hæmmer delvist SASP ved at hæmme IL-1a-signalering i humane fibroblastcellelinjer gennem IRAK1 og IRAK4, p38-MAPK og NF-kB[49]. Kaempferol er en flavonol, og den hæmmede signifikant IL-6-, IL-8- og IL-1b-ekspression, men påvirkede ikke selve senescensen væsentligt i bleomycin-inducerede senescerende BJ-celler. Et cellulært mekanismestudie viste, at kaempferol i ældende BJ-celler kan medieres, i det mindste delvist, ved at interferere med IRAK1/IkBa/NF-kB p65-signalering [50,80].

3.3. En anden antisenescensaktivitet af flavonoider

Derudover har et stigende antal flavonoider vist sig at forsinke ældningsprocessen. Som vist i tabel 1 indbefatter disse forbindelser forskellige undergrupper af flavonoider. Flavonoiden 4,4'-dimethoxychalcon (DMC) er afledt af Angelica keiskei Koizumi, en plante med lang levetid og sundhedsfremmende effekter i traditionel kinesisk medicin. DMC forlænger levetiden for gær, orme og fluer og bremser ældning af humane cellekulturer via GATA-transkriptionsfaktorer for at inducere autofagi [51].

Naringenin og nobiletin findes i vid udstrækning i frugterne af Citrus L.-planter i Rutaceae-familien. Begge har antioxidantvirkninger og kan reducere ROS i ældende celler. Derudover har naringenin en betydelig indvirkning på at reducere kardiovaskulære markører for skade forårsaget af aldring [52]. Levetidsanalyseeksperimentet i Drosophila viste, at behandling med 400 um/L naringenin kunne forlænge levetiden med op til 22,62 procent [53] Nobiletins rolle er dog hovedsageligt i at regulere unormalt energistofskifte. Nobiletin retter sig mod retinoidsyre-receptor-relaterede forældreløse receptorer (ROR'er) for at omdanne døgn- og metabolisk genekspression, forbedre døgnrytmen og forhindre metabolisk syndrom [66]. Desuden er nobiletin-ROR'er blevet rapporteret at optimere skeletmuskulaturens mitokondrielle respiration og fremme sund aldring hos diætmus med højt fedtindhold [67].

Genistein er en isoflavon afledt af sojaprodukter. Genistein inducerer autofagi for at reducere celleældning i vaskulære glatte muskelceller[55]. Genistein reducerede aldersrelaterede stigninger i NF-kB-aktivitet og NF-KB-afhængig proinflammatorisk genekspression in vivo hos rotter; det kan således bruges som en anti-inflammatorisk forbindelse [56]. Antisenescensvirkninger er også blevet rapporteret for epicatechin. Epicatechin inducerer reversering af endotelcelleældning og forbedrer vaskulær funktion hos rotter [63]. Supplering med epicatechin er blevet observeret at forbedre overlevelsesraten for ældre mus og aldersrelaterede fænotyper såsom skeletmuskeldegeneration [64] og hjernedysfunktion [65].

Myricetin og dihydromyricetin produceres i flere planter, især i nogle almindeligt forbrugte frugter og grøntsager (jordbær, vindruer). De er blevet godkendt som kosttilskud i Europa og USA. Overlevelseseksperimenter viser, at begge forbindelser forlænger levetiden [58,60]. Interessant nok er myricetin og dihydromyricetin blevet rapporteret at have anti-AD virkninger [81].

Rutin, en naturlig flavonoid glycosidforbindelse, har afsløret en omfattende anti-aging effekt. Rutin kan inducere autofagi for at forlænge levetiden af ​​Drosophila behandlet med HDF[68] og kan også effektivt forbedre den metaboliske dysfunktion forbundet med aldring ved at regulere IIS-signalvejen [69]. Desuden reducerer administrationen af ​​rutin ekspressionen af ​​ROS og proinflammatoriske cytokiner (TNF- og IL-1) i neuronale celler, hvilket kan forhindre udviklingen af ​​AD og beskytte den aldrende hjerne eller bremse den neurodegenerative proces[70].

Hesperidin er et flavanonglycosid afledt af citrus, som har vist sig at have forskellige farmakologiske egenskaber, herunder antioxidanter, kolesterolsænkende og antiinflammatoriske egenskaber. Den topiske applikation af hesperidin kan forbedre funktionelle abnormiteter af den aldrende epidermis, herunder abnorm epidermal permeabilitetsbarrierefunktion, epidermal differentiering, lipidproduktion og stratum corneum forsuring [82]. Hesperidin opregulerede Nrf2 og reducerede ROS, hvilket signifikant forlængede den replikative levetid for gær [71]. Hesperidinbehandling beskyttede også effektivt hjerterne hos ældre rotter ved at opregulere proteinniveauet af Nrf2 og øge aktiviteten af ​​enzymatiske antioxidanter [72]. Derudover har nogle andre citrusflavonoider, såsom naringin, hesperetin og neohesperidin, også opretholdt ROS-opfangende og potentielle anti-aldringsaktiviteter i gær [83].

Theaflaviner er afledt af omdannelsen af ​​catechiner af endogen polyphenoloxidase og peroxidase under produktionen af ​​sort te [84]. Undersøgelser har vist, at theaflavin kan forsinke den overdrevne spredning af intestinale stamceller, forhindre intestinal dysbiose og hæmme aktiveringen af ​​Imd-signalvejen og derved forlænge Drosophilas levetid. Samtidig er theaflavin effektiv til at forhindre DSS-induceret colitis hos mus [73]. Desuden kan theaflavin beskytte mod oxidativ stress-induceret cellulær senescens ved at aktivere Nrf2 i en mus slidgigt-model [85]. Ydermere reducerede behandling af midaldrende mus med theaflavin 3-gallate senescens i hypothalamus neurale stamceller, mens den forbedrede alderdomsrelateret patologi [74].

Kort sagt, flavonoider med anti-aldringseffekt er forskellige i både deres typer og deres virkemåder. Molekyler af samme underklasse har også anti-aging-mål, hvilket viser, at mere detaljeret forskning er nødvendig for at afsløre deres respektive reguleringsmekanismer.

4. Flavonoiders fordele ved at dæmpe aldringsskader

På grund af den vigtige indvirkning af skade på cellulær og systemisk aldring, vil fjernelse eller reparation af skader hjælpe med at genetablere ligevægtstilstanden for skadesreparation og dermed bremse aldringshastigheden. Mange resultater tyder på, at flavonoider spiller en væsentlig rolle i at reducere skader og genopbygge vævshomeostase, som vist i figur 3.

Flavonoider kan reducere cellulær skade forårsaget af en række forskellige skadesfornærmelser. Quercetin beskytter røde blodlegemer mod oxidativ stress og genotoksicitet in vitro [86]. Quercetin kan også beskytte celler mod stress af fejlfoldede proteiner i det endoplasmatiske retikulum [87] Genistein kan signifikant vende fejlfoldningen af ​​N-CoR-proteinet induceret af PML-RAR ved at hæmme den selektive fosforyleringsafhængige binding af N-CoR og PML- RAR [88]. Kaempferol [89] og apigenin [90] kan ændre proteinet forbundet med det interne ribosomindgangssted (IRES) for at begrænse viral infektion og hæmme virale IRES-drevne translationsaktiviteter. På denne måde kan flavonoider reducere celleskader fra kilden. Mange flavonoider kan virke på DNA-skader på en række forskellige måder. Flavonoiderne luteolin, naringenin og rutin dæmper effektivt UVB-induceret DNA-skade in vitro [91] og in vivo [92]. Quercetin er blevet rapporteret at effektivt reversere 1,2-dimethylhydrazin-medieret oxidativ stress og DNA-skade ved at målrette NRF2/Keapl-signalvejen hos rotter [93]. For nylig blev nanokapsler indeholdende dihydromyricetin rapporteret at have en 50 procent solbeskyttelsesfaktor (SPF-DNA) mod DNA-skader forårsaget af UVB

stråling og 99,9 procent beskyttelse mod induktion af DNA-skader [94]. Det blev også fundet, at epicatechin beskytter mod DNA-skader induceret af N-nitrosodibutylamin (NDBA) og N-nitrosopiperidin (NPIP) i humane hepatocarcinomceller [95]. Epicatechin myricetin aktiverer ikke-homolog ende-sammenføjning DNA dobbeltstrengs brud reparation i humane tyndtarmceller [96]. Derfor kan flavonoider reducere DNA-skader og forbedre DNA-reparationsevnen af ​​celler og derved reducere ophobningen af ​​ikke-reparerede skader.

Oxidativ skade menes at spille en nøglerolle i patologiske processer relateret til aldring og aldersrelaterede sygdomme, og dens underliggende biokemiske mekanismer er blevet belyst i detaljer [2,97]. Antioxidantkapacitet er en vigtig aktivitet af flavonoider. I APRE-19-celler opregulerer den faste dispersion af apigenin ekspressionen af ​​antioxidantenzymer og opregulerer autofagi gennem Nrf2-vejen og hæmmer dervedretinal oxidativ skade [98]. I en naturlig ældningsmodel for rotter reducerer fisetin pro-oxidanter markant og øger niveauet af antioxidanter for at bekæmpe oxidativt stress induceret af aldring [99]. Dihydromyricetin kan reducere den oxidative skade af humane navlevene-endotelceller induceret af natriumnitroprussid ved at aktivere PI3K/Akt/FoxO3a-signalvejen [100]. Nobiletin dæmper palmitatinduceret ROS og mitokondriel dysfunktion i dyrkede alfamuselever 12-celler [101]. Derudover er naringenin [102], luteolin [103], genistein[104], kaempferol[10.5] og quercetin [106] alle blevet observeret at hæmme oxidativ skade på en række forskellige måder. Derfor kan flavonoider eliminere oxidativ skade i ældende celler og hjælpe celler med at overvinde aldring og ældningsrelaterede sygdomme.

Flavonoider er også involveret i processen med at reducere og fjerne proteinskader. Epicatechin opregulerer eukaryot translationsforlængelse Faktor 1A (eEF1A) gennem 67 kDa lamininreceptoren [107]. Fisetinbehandling af præadipocytter reducerede phosphoryleringen af ​​det 70 kDa ribosomale protein S6 kinase1 (S6K1). Nobiletin blokerede signifikant aktiveringen af ​​Akt/mTOR-signalering og inhiberede signifikant phosphoryleringen af ​​S6K1 og eukaryot translationsinitieringsfaktor 4E-bindende protein 1 (4EBP1)[108]. Fosfor-lateret S6K retter sig mod elF4B og ribosomalt protein S6 (RPS6). Samtidig binder 4EBP til den eukaryotiske initieringsfaktor 4E(eIF4E) ved eIF4E-eIF4G-interaktionsgrænsefladen for at forhindre den i at danne translationsinitieringskomplekset [109], og derved påvirke translationstroskab.

Quercetin kan specifikt dæmpe ekspressionsniveauet af HSP70. Tidligere undersøgelser har vist, at HSP90-hæmmere har senolytisk aktivitet [10]. Luteolin kan lindre psoriasis patologiske ændringer og symptomer ved at vende virkningerne af IFN-y og HSP90 ekspression og exosomal sekretion, regulere andelen af ​​immunceller og hæmme psoriasis. Myricetin interfererer med bindingen af ​​HSP90 og TGF-receptor Ⅱ og forhindrer derved fibroblastaktivering. Dette indikerer, at flavonoider også kan regulere aktiviteten af ​​chaperone-molekyler. Proteasomaktivitet og autofagi er vigtige dele af proteinkvalitetskontrol og en meningsfuld måde at eliminere beskadigede proteiner på. Myricetin er rapporteret at eliminere neurodegenerativ proteinaggregering ved at opregulere proteasomnedbrydningsmekanismen [111]. Quercetin og rutin er positive regulatorer af Nrf2-transkriptionsfaktoren, som øger ekspressionen af ​​proteasomkatalytiske underenheder i neuroner [112]. Fisetin fremmer overlevelsen af ​​nerveceller ved at øge aktiviteten af ​​proteasomet, når trofiske faktorer trækkes tilbage [113]. Relaterede rapporter viser, at alle flavonoider, der er anført i tabel 2, er involveret i reguleringen af ​​autofaginiveauer[114-121]. Sammenfattende kan flavonoider forbedre proteinkvalitetskontrollen på forskellige måder og derved reducere proteinskader.

Fjernelsen af ​​lipofuscin i celler resulterer i reduceret lipidskade, som ofte er ledsaget af forbedret ældningsrelateret patologi. Anti-aging undersøgelser af flavonoider har vist, at de også kan minimere lipofuscin i celler. Adskillige undersøgelser har vist, at kaempferol, myricetin, naringin og quercetin signifikant kan reducere lipofuscinakkumulering i C. elegans, en markør for aldring [58,122,123]. Rutin og fisetin, som også forlænger nematoders levetid, kan dog ikke forsinke akkumuleringen af ​​lipofuscin i celler [122,123]. Quercetin kan også hæmme udviklingen af ​​lipofuscin-relateret autofluorescens i senescerende celler[124]. Derudover er akkumuleringen af ​​lipofuscin tæt forbundet med mitokondriefunktion og lipidmetabolisme [30]. Flavonoider regulerer mitokondriefunktionen; for eksempel øger luteolin mitokondriel respiration i primære neuroner [125]. Flavonoider kan reducere lipofuscin i celler og påvirke de relaterede processer af lipofuscinproduktion.

Samlet reducerer flavonoider effektivt skaden af ​​DNA-, protein- og lipidmakromolekyler ved at reducere skadens fornærmelser. Samtidig kan de forbedre evnen til at reparere eller fjerne skader, hvorved antallet af ikke-reparerede skader, der akkumuleres i cellerne, væsentligt reduceres. På grund af den vigtige rolle, som ikke-repareret skade spiller i at inducere celleældning, kan celler eller væv drage fordel af flavonoidernes anti-skadevirkninger.

5. Kliniske anvendelser af flavonoider på aldring

Som nævnt ovenfor har prækliniske resultater vist, at flavonoider har gavnlige virkninger til at svække celleældning. Disse gavnlige virkninger af flavonoider kan gælde for mennesker og er i øjeblikket ved at blive testet i kliniske forsøg (tabel 2). Senolytisk quercetin plus dasatinib og fisetin er blevet brugt i den kliniske behandling af osteoporose, diabetisk nyresygdom, Alzheimers sygdom og andre aldringsrelaterede sygdomme. Det er værd at bemærke, at fisetin er blevet inkluderet i adskillige kliniske undersøgelser for at forbedre sundheden for den ældre befolkning med COVID-19. Derudover to kliniske undersøgelser af fisetins effektivitet til at reducere skrøbeligheds- og inflammationsmarkører, insulinresistens, og knogleresorption hos ældre rekrutteres også til. Anden flavonoid- og aldringsrelateret klinisk forskning udføres sjældent, og kun genistein har gennemført kliniske forsøg med Alzheimers sygdom og metabolisk syndrom. Rutin og C-vitamin er også inkluderet i kliniske undersøgelser for type 2-diabetes mellitus.

Sammenfattende, selvom senoterapi bestående af flavonoider er blevet inkluderet i klinisk forskning om aldringstilstande og aldringsrelaterede sygdomme, er der endnu ingen sikre eksperimentelle resultater. Sikkerheden og mulige bivirkninger af langvarig brug af flavonoider som anti-aldringsmedicin skal også overvejes i fremtidig klinisk forskning.

6. Afsluttende bemærkninger

Flavonoider kan bruges som senolytiske lægemidler til at fjerne senescerende celler i væv, forbedre aldringsrelaterede fysiologiske fænotyper og fungere som "xenomorfe" for at hæmme inflammation og immunforældelse forårsaget af SASP'er. I de senere år er mange flavonoider også dukket op som anti-aldringsmidler. For eksempel kan nobiletin have en anti-aldringseffekt ved at hæmme ROR-proteinet i at regulere døgnrytmen. Samtidig har mange undersøgelser vist, at flavonoider kan eliminere skaden af ​​makromolekyler i celler, forbedre evnen til DNA-reparation og forbedre niveauet af proteinkvalitetskontrol og derved reducere celleældning og forbedre systemisk aldring. På grund af makromolekylær skades centrale rolle i aldring, vil flavonoidterapi være en effektiv anti-aldringsstrategi. Derudover er flavonoiderne quercetin og fisetin blevet inkluderet i en række kliniske undersøgelser af aldringsrelaterede tilstande. Disse prækliniske og kliniske undersøgelser af flavonoider for at forsinke aldring giver et vigtigt datagrundlag for anvendelse af flavonoider til behandling af aldring og ældningsrelaterede sygdomme.

Selvom mange undersøgelser har afsløret de anti-aging gavnlige virkninger af flavonoider, skal man være opmærksom på, at de flavonoider, der i øjeblikket anvendes, har uklar toksicitet og bivirkninger ved langvarig kontinuerlig brug, lav opløselighed, hurtig metabolisme og dårlig optagelse af kosten. flavonoider i mave-tarmkanalen, som hæmmer deres farmakologiske potentiale. Heldigvis kan brugen af ​​nanopartikelbaserede formuleringer af flavonoider markant forbedre flavonoidernes farmakologi[126]. Vi har grund til at tro, at med flere forskningsopdagelser vil naturlige produktflavonoider uundgåeligt berige vores bibliotek med anti-aldringsværktøjer mere kraftfuldt og give alternative muligheder for udvikling og anvendelse af kliniske anti-aldringslægemidler.

Denne artikel er uddraget fra Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms