Interaktion med fibromyalgi og irritabel tyktarm: En mulig rolle for tarmmikrobiota og tarm-hjerneakseⅡ

2. Menneskelig mikrobiota og tarm-hjerneakse i sundhed og sygdom

Den menneskelige tarmmikrobiota består af et komplekst, dynamisk og heterogent økosystem, der er beboet af mere end en billion mikroorganismer, herunder bakterier, arkæer, svampe, vira, protozoer og helminter, der interagerer med hinanden og med værten [39-41]. bakteriepopulationen omfatter den menneskelige tarmmikrobiota syv phyla: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia og Cyanobacteria, hvor Bacteroidetes og Firmicutes repræsenterer mere end 90% af de samlede bakterier [42]. Forholdet mellem Firmicutes og Bacteroidetes anses for at være en vigtig parameter at tage i betragtning ved behandlingen af ​​tarmlidelser [43]. Bacteroidetesphylum inkluderer Bacteroides og Prevotella slægter, Firmicutes phylum inkluderer Clostridium, Eubacterium og Ruminococcus slægter [44].

Klik for hurtigtvirkende afføringsmiddel

Alligevel kan den relative rigdom af bakteriel phyla variere betydeligt blandt individer [44]. Forholdet mellem den menneskelige vært og tarmmikrobiota er både kommensalt og gensidigt: mens værten udgør en økologisk niche for alle komponenterne i tarmmikrobiotaen, bidrager nogle af dem til værtsudvikling, fitness og stofskifte. Først og fremmest ved at leve og replikere på tarmoverflader genererer tarmmikrobiota et stabilt system, der forhindrer invasion af patogene mikroorganismer. Derudover syntetiserer tarmmikrober flere klasser af næringsstoffer såsom forgrenede aminosyrer, aminer, phenoler, indoler, phenyleddikesyre og vitaminer [41,45-47]. Især Bacteroides er involveret i syntesen af ​​biotin, riboflavin, pantothenat og ascorbat, mens Prevotella er involveret i thiamin- og folatsyntese [44].

Tarmmikrobiota bidrager til syntesen af ​​galdesyrer og kolesterol samt absorptionen af ​​calcium, magnesium og jern [46,48]. Derudover øger det under stresstilstande optagelsen af ​​næringsstoffer ved at øge længden af ​​tarmvilli og mikrovilli Tarmmikrobiota anses for at være den primære mediator af metabolismen af ​​ufordøjelige kulhydrater, såsom cellulose, pektin og oligosaccharider, til kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) (acetat, propionat og butyrat), der hovedsageligt produceres af Firmicutes, Bacteroidetes og nogle anaerobe tarmmikroorganismer [49].

De absorberes hurtigt af epitelceller enten ved passiv diffusion eller aktiv transport gennem G-proteinkoblede receptorer såsom GPR41, GPR43 og GPR109A [50]. SCFA'er, især smørsyre og butyrat, er kendt for at være fundamentale for vedligeholdelsen af ​​tarmbarrieren på grund af deres evne til at fremme ekspressionen af ​​muciner, antimikrobielle peptider og tightjunction-proteiner [41,45,51,52]. SCFA'er er også blevet har vist sig at have antiinflammatoriske virkninger. Især gennem bindingen til GPR43 inducerer butyrat produktionen af ​​anti-inflammatoriske cytokiner såsom TGF og IL-10 såvel som opreguleringen af ​​FoxP3, master transkriptionsfaktoren for regulatoriske T-celler (Tregs) [50]. Butyrat hæmmer også histon-deacetylaseaktivitet og nedregulerer den nukleare faktor-κ, en af ​​de vigtigste mediatorer af det inflammatoriske respons [50]. Desuden hæmmer kombinationen af ​​propionat og butyrat lipopolysaccharid (LPS)-induceret inflammation ved at aktivere Tregs og reducere produktionen af ​​inflammatoriske cytokiner såsom IL-6 og IL-12 [53].

Prækliniske beviser tyder også på, at tarmmikrobiota og dens metabolitter er involveret i modulerende adfærd og hjerneprocesser, herunder stressrespons, følelsesmæssig adfærd og smertemodulering [54]. Tarmmikrobiota er blevet rapporteret at være i stand til at syntetisere en række neurotransmittere og neurotrofiske faktorer, såsom dopamin, noradrenalin, serotonin, gamma-aminosmørsyre (GABA), acetylcholin og histamin, der kan påvirke centralnervesystemet og perifere enteriske systemer [40, 55]. Signalering fra entericmicrobiota til hjernen formidles gennem epitelceller, receptor-medieret signalering og direkte stimulering af lamina propria-cellerne [4]. På den anden side virker hjernen på enterisk mikrobiota via ændringer i gastrointestinal motilitet, permeabilitet og frigivelseaf signalmolekyler i tarmlumen.

Denne forbindelse, kendt som tarm-hjerne-aksen, er ekstremt vigtig for at opretholde gastrointestinal homeostase. Tarm-hjerne-aksen er også involveret i regulering af neuronale, endokrine og immune pathways [38,40,56]. Derfor er en stabil mikrobiota afgørende for opretholdelsen af ​​normal tarmfysiologi og korrekt transmission langs tarm-hjerne-aksen. Tværtimod påvirker dysbiose, dvs. ubalancen i tarmmikrobielle populationer, guthomeostase negativt og kan forårsage en uhensigtsmæssig aktivitet af tarm-hjerne-aksen [43,57], såvel som en svækkelse af central behandling af sensoriske input [57,58 ]. Adskillige risikofaktorer er blevet foreslået at være forbundet med indtræden af ​​tarmdysbiose: eksponering for antibiotika og xenobiotika, såsom tungmetaller og pesticider, fedme, diæter med højt fedtindhold og højt sukkerindhold, værtsgenetik, alder og fødselsmåde [40, 51]. Dysbiose er blevet forbundet med patogenesen af ​​mange inflammatoriske sygdomme [17,25,51]. Desuden er ændringer i sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen for nylig blevet rapporteret i FM [59,60].

Derfor kan dysbiose repræsentere en ugunstig tilstand, der bidrager til FM-udvikling. Sammen med dysbiose repræsenterer SIBO (småtarmsbakteriel overvækst) en anden type kvalitativ og kvantitativ ændring af tarmmikrobiotaen, der påvirker tarm-hjerneaksekommunikationen [61]. Under normale forhold koloniserer gram-positive bakterier med 103 organismer/ml hovedsageligt den øvre del af tyndtarmen. Tværtimod stiger bakteriekolonierne under SIBO til at overstige 105-106 organismer/ml [62]. Den menneskelige vært kontrollerer væksten af ​​enteriske bakteriepopulationer gennem flere mekanismer. Mavesyrer udrydder faktisk mikroorganismer, peristaltikken fejer bakterierne ind i tyktarmen, og deres adgang forhindres takket være de tætte forbindelser mellem epitelceller.

Desuden bidrager mange antimikrobielle produkter til at begrænse bakteriel overvækst [63,64]. En svækkelse af en eller flere af disse homøostatiske forsvarsmekanismer samt visse anatomiske abnormiteter disponerer for SIBO-udvikling. Generelt viser patienter med SIBO uspecifikke symptomer, såsom oppustethed, udspilet mave, smerter eller ubehag, diarré, træthed, angst/depression og svaghed [4]. Faktisk er lighed i symptomer mellem FM og SIBO blevet observeret, hvilket tyder på en mulig rolle af SIBO i FM [65,66].

3. Mikrobiotasammensætning hos FM-patienter: ligheder og forskelle med IBS

Som tidligere nævnt kan ændringer i tarmmikrobiota påvirke tarm-hjerneaksen [43,67]. Derfor er det sandsynligt, at dysbiose kan spille en rolle i FM-patogenese ved at ændre opfattelsen og behandlingen af ​​smertefulde stimuli [2,68]. Derfor viste analyse af tarmmikrobiota hos FM-patienter en ændret sammensætning [59,60].

Specifikt viste bakteriearter tilhørende familierne af Lachnospiraceae og Ruminococcaceae samt til Eubacterium og Bifidobacterium slægter en lavere forekomst i tarmmikrobiotaen af ​​FM-patienter, mens Rikenellaceae-familien og mange arter tilhørende Clostridia-klassen var overrepræsenteret [59,60]. Mange af de arter, hvis overflod er ændret hos FM-patienter, er involveret i SCFA-metabolisme. Faktisk er Lachnospiraceae involveret i syntesen af ​​smørsyre, mens Eubacterium-arter og Faecalibacterium prausnitzii, der tilhører Ruminoccaceae, producerer butyrat [53]. Således ville deres udtømning tyde på en forringet produktion af SCFA'er, hvilket igen ville påvirke tarmens permeabilitet negativt. Da størstedelen af ​​tarmbakterier er gramnegative arter, der udskiller LPS, kan en utæt tarmbarriere forårsage dens systemiske frigivelse. I periferien kan LPS forbedre smerteopfattelsen enten ved direkte at interagere med perifere neuroner eller ved at forårsage den brede aktivering af immunsystemet, som igen udskiller inflammatoriske mediatorer, der sensibiliserer nociceptorneuroner [69].

Desuden modulerer SCFA'er permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren ved at bidrage til den korrekte organisering af de tætte forbindelser [70]. Derfor kan LPS i tilfælde af SCFA-udtømning også nå centralnervesystemet (CNS) og virke på centralt niveau. Sidst, men ikke mindst, udøver SCFA'er antiinflammatorisk aktivitet ved at reducere leukocytters kemotakse, adhæsion og sekretion af pro-inflammatoriske faktorer og modvirker dermed virkningerne af LPS [71]. Disse gavnlige virkninger er dog dosisafhængige, dahøje koncentrationer af butyrat har vist sig at fremme apoptose af tarmceller og dermed forstyrre tarmbarrieren [72].

Hos FM-patienter er flere SCFA-producerende bakterier af Clostridia-klassen udvidet [60]. I overensstemmelse med denne observation blev koncentrationen af ​​smørsyre øget i serum og urin hos disse forsøgspersoner [60,68], hvilket understøtter hypotesen om en dysreguleret SCFA-produktion hos FM-patienter snarere end en mangel. På den anden side bakterier fra Bifidobacterium slægten deltager i neurotransmittermetabolisme ved at syntetisere GABA fra glutamat [73]. GABA er den vigtigste hæmmende neurotransmitter i CNS og virker ved at inducere neuronhyperpolarisering og øge excitabilitetstærsklen, hvilket modvirker smerteopfattelse og transmission af nociceptive neuroner. Omvendt virker glutamat modsat og repræsenterer således den vigtigste excitatoriske neurotransmitter involveret i smertesensibilisering [74].

Som en konsekvens ville en reduceret tilstedeværelse af bakterier i stand til at producere GABA, såsom Bifidobacterium, ændre GABA/glutamat-balancen til fordel for sidstnævnte. I overensstemmelse hermed blev perifere niveauer af glutamat fundet at være øget hos FM-patienter [59]. Samlet set tyder dette bevis på, at den øgede og diffuse smertefølsomhed observeret hos FM-patienter kunne involvere en reduceret evne af tarmmikrobiota til at producere GABA, der sammen med en øget permeabilitet af tarmbarrieren igen ville forårsage systemisk akkumulering af glutamat og udbredt excitation af nociceptorneuroner. Bakteriearter, der tilhører Clostridia-klassen, var også forbundet med sygdomssværhedssymptomer, herunder udbredt smerteindeks, smerteintensitet, træthed og søvnændringer [60]. Blandt Clostridia-medlemmer er Clostridium cinders blevet foreslået for at øge smertesensibilisering på grund af deres rolle i produktionen af ​​galdesyrer. C. scindens er blandt de få arter, der er i stand til at udføre 7a-dehydroxylering, der er nødvendig for omdannelsen fra primære til sekundære galdesyrer [75], som er blevet foreslået at deltage i nociception [38].

Sekundære galdesyrer viste sig følgelig at være signifikant ændret i serum fra FM-patienter og at være forbundet med en øget tilstedeværelse af C. cinders og en generaliseret modifikation i den relative tilstedeværelse af bakteriearter, der er udsat for galdesyreproduktion i tarmen. Der blev især rapporteret en reduktion i -muricholsyre, som vides at blive nedbrudt af C. scindens. Desuden korrelerede -muricholsyreserumkoncentration negativt med FM-symptomer, hvilket indirekte understøttede den mulige patogenetiske rolle af C. cinders og galdesyreændringer som en nedstrømsmekanisme i FM [76,77]. På den anden side er galdesyrer giftige for gram-positive bakterier og inducerer udvidelsen af ​​Clostridia, hvilket udtømmer gavnlige arter på samme tid [78].

Således kan galdesyrer gennem en positiv feedback-loop yderligere forstærke tarmdysbiosen observeret i FM. Interessant nok er ændringerne i tarmmikrobiota-sammensætningen observeret i FM også blevet rapporteret i IBS (tabel 1). Ruminococcaceae-familien, herunder F. prausnitzii og Bifidobacterium-slægten, er reduceret hos IBS-patienter [52,79-81]. F. prausnitziiabundance var negativt korreleret med symptomernes sværhedsgrad i IBS [82], i overensstemmelse med dens rolle i at beskytte tarmbarrieren gennem SCFA-produktion. Interessant nok blev der i en ikke-inflammatorisk IBS-lignende rottemodel observeret sygdomssymptomer og F. prausnitzii udtømning hos dyr, der oplevede stressende begivenheder i det tidlige liv [83], hvilket styrker konceptet om, at neurotransmission kan modulere tarmmikrobiotaens sammensætning gennem tarm-hjerne-aksen, som igen. påvirker begyndelsen af ​​smertefulde stimuli. På den anden side har bakterierne fra Bifidobacterium-slægten vist sig at udøve adskillige beskyttende virkninger mod guthomeostase, såsom opregulering af tight junction-proteiner samt nedregulering af inflammatoriske mediatorers produktion fra både tarm- og immunceller [84–86 ]. Derfor kan udtømningen af ​​Bifidobacterium-slægten bidrage til opståen af ​​tarmsymptomer ved både IBS og FM.

Men på grund af dens evne til at sænke inflammation på systemisk niveau [86] og producere GABA [73], kan Bifidobacterium-slægten sandsynligvis også påvirke CNS. Bifidobacterium-slægtens overflod er blevet påvist at være negativt forbundet med depression hos IBS-patienter [87,88]. Flere modstridende beviser er blevet rapporteret vedrørende Lachnospiraceae. En berigelse i denne bakteriefamilie blev specifikt observeret hos IBS-patienter med diarré [89-91].

Men når tarmmikrobiota hos IBS-patienter blev karakteriseret uanset tarmsymptomatologi, blev en generel udtømning af Lachnospiraceae rapporteret [92-94].

Muligvis kan denne uoverensstemmelse skyldes berigelse/udtømning af specifikke arter inden for denne familie, som ikke er blevet karakteriseret i detaljer i disse undersøgelser. Det skal bemærkes, at lave niveauer af Lachnospiraceae blev rapporteret hos IBS-patienter, der viste angst og depression [93,95,96], som er almindelige symptomer i FM [25], hvilket tyder på, at Lachnospiraceae kan være specifikt involveret i begyndelsen af ​​psykologisk lidelse observeret i de to sygdomme .

Selvom meget få data er tilgængelige om den øgede overflod af C. cinders i IBS [97], er galdesyrernes rolle i sygdommen ellers velkendt. Forhøjede niveauer af fækale galdesyrer er blevet rapporteret hos IBS-patienter, især dem med diarrésymptomer. Faktisk er galdesyrer involveret i flere fænomener forbundet med diarré, såsom øget tarmpermeabilitet, tarmmotilitet og mavesmerter [98]. I overensstemmelse hermed er C. scindens ekspansion blevet specifikt rapporteret hos diarré IBS-patienter [99].

I modsætning til FM (tabel 1) er forekomsten af ​​Eubacterium-slægten hos IBS-patienter for nylig blevet fundet at være øget i IBS og at korrelere med alvorlighedssymptomer, svarende til Lachnospiraceae [89,99]. På den anden side er Rikenellaceae, som er ekspanderet i FM, normalt udtømt i IBS [90,91], selvom nogle forfattere korrelerede deres overflod med psykologiske symptomer [95]. Kvantitative ændringer i tarmmikrobiota er også blevet rapporteret i FM. Faktisk har størstedelen af ​​FM-patienter vist sig at teste positive for SIBO, som vurderet ved en lactulose-hydrogen-åndedrætstest [65,66]. SIBO-incidensen var højere hos FM sammenlignet med IBS-patienter og korrelerede med smertens sværhedsgrad [66], mens brugen af ​​antibiotika lindrede tarmsymptomer i både FM og IBS [65.100].

Det er blevet foreslået, at den udvidede samlede bakteriepopulation kunne forårsage den massive translokation af bakterielle endotoksiner gennem en beskadiget tarmbarriere, hvilket resulterer i øget inflammation og hyperalgesi, der deles af FM og IBS [39]. Imidlertid havde FM-patienter en tendens til at producere mere hydrogen end IBS-patienter [66], hvilket tyder på, at sammen med generel bakteriel stigning kan udvidelsen af ​​visse arter involveret i smertesensibilisering specifikt forekomme i FM. Samlet set indikerer disse beviser, at tarmdysbiose kan være en almindelig førende årsag til opståen af ​​både FM og IBS. Dysbiose er sammen med SIBO involveret i patogenesen af ​​FM og IBS, og ligheder i tarmmikrobiotaændringer kan forklare de to sygdommes overlappende symptomer.

Naturlig urtemedicin til lindring af forstoppelse-Cistanche

Cistanche er en slægt af parasitære planter, der tilhører familien Orobanchaceae. Disse planter er kendt for deres medicinske egenskaber og har været brugt i traditionel kinesisk medicin (TCM) i århundreder. Cistanche-arter findes overvejende i tørre og ørkenområder i Kina, Mongoliet og andre dele af Centralasien. Cistanche-planter er kendetegnet ved deres kødfulde, gullige stængler og er højt værdsat for deres potentielle sundhedsmæssige fordele. I TCM menes Cistanche at have styrkende egenskaber og bruges almindeligvis til at nære nyrerne, øge vitaliteten og understøtte seksuel funktion. Det bruges også til at løse problemer relateret til aldring, træthed og generelt velvære. Mens Cistanche har en lang historie med anvendelse i traditionel medicin, er videnskabelig forskning om dens effektivitet og sikkerhed igangværende og begrænset. Det er dog kendt for at indeholde forskellige bioaktive forbindelser såsom phenylethanoidglycosider, iridoider, lignaner og polysaccharider, som kan bidrage til dets medicinske virkninger.

Wecistanche'scistanche pulver, cistanche tabletter, cistanche kapsler, og andre produkter er udviklet vhaørkencistanchesom råvarer, der alle har en god effekt på at lindre forstoppelse. Den specifikke mekanisme er som følger: Cistanche menes at have potentielle fordele til at lindre forstoppelse baseret på dens traditionelle anvendelse og visse forbindelser, den indeholder. Mens videnskabelig forskning om Cistanches effekt på forstoppelse er begrænset, menes det at have flere mekanismer, der kan bidrage til dets potentiale til at lindre forstoppelse. Afførende effekt:Cistanchehar længe været brugt i traditionel kinesisk medicin som et middel mod forstoppelse. Det menes at have en mild afføringseffekt, som kan hjælpe med at fremme afføring og fremkalde forstoppelse. Denne effekt kan tilskrives forskellige forbindelser, der findes i Cistanche, såsom phenylethanoidglycosider og polysaccharider. Fugtning af tarmene: Baseret på traditionel brug anses Cistanche for at have fugtgivende egenskaber, specifikt rettet mod tarmene. Fremme af hydrering og smøring af tarmene kan hjælpe med at blødgøre værktøjer og lette passagen og derved lindre forstoppelse. Anti-inflammatorisk effekt: Forstoppelse kan nogle gange være forbundet med betændelse i fordøjelseskanalen. Cistanche indeholder visse forbindelser, herunder phenylethanoid glycosider og lignaner, der menes at have anti-inflammatoriske egenskaber. Reduktion af betændelse i tarmene kan hjælpe med at forbedre afføringens regelmæssighed og lindre forstoppelse.