Farnesyltransferasehæmmer LNK-754 dæmper aksonal dystrofi og reducerer amyloidpatologi i mus, del 4

LNK-754 og lonafarnib øger aksonal endolysosomal handel med dyrkede neuroner

For at undersøge mekanismen af ​​LNK-754 til at mindske akkumuleringen af ​​LAMP1, BACE1 og LT i dystrofiske neuriter i 5XFAD-mus udførte vi in ​​vitro-undersøgelser med vildtype-muse primære dyrkede neuroner. Vi evaluerede først distributionsmønsteret af endolysosomale organeller i neuroner behandlet med vehikel, LNK -754 eller lonafarnib ved konfokal immunfluorescensmikroskopi. I vehikelbehandlede neuroner var LAMP1 fluorescerende vesikler for det meste koncentreret i cellelegemer og proksimale neuritter, hvorimod i LNK-754 og lonafarnib-behandlede neuroner var LAMP1 vesikler øget i proksimale og distale neuritområder sammenlignet med vehikelbehandlede neuroner ( fig. 6A-F).

I lighed med vores in vivo-resultater og i overensstemmelse med tidligere rapporter [9] var øget total LAMP1 også til stede i LNK-754- og lonafarnib-behandlede kulturer (fig. 6F-H). Lonafarnib-behandling øgede den totale LAMP1 og LAMP1-lokalisering til neuritter signifikant, hvorimod en tendens blev observeret for LNK-754-behandling (fig. 6D, F). LAMP1 markerer ikke-specifikt forskellige endosomale og autofagiske vesikler, så vi analyserede derefter lokaliseringen og forsuringen af ​​sene endosomer og lysosomer i levende neuronkulturer behandlet med LysoSensor Green, et fluorescerende farvestof, der udviser en pH-afhængig stigning i fluorescensintensitet i forsurede rum.

Neurit er en af ​​de vigtige funktionelle strukturer i nerveceller, som kan overføre nervesignaler og kommunikere med andre celler. Hos neuritter er LAMP1 et vigtigt membranprotein, der deltager i transportprocessen af ​​det intracellulære membransystem og deltager i autofagi og vesikeldannelse. Derudover viser forskning, at LAMP1 også er tæt forbundet med immunitet.

Nogle undersøgelser har fundet ud af, at LAMP1 spiller en vigtig rolle ved sygdomme som tumorer, infektioner og betændelse. Udtrykket af LAMP1 er tæt relateret til tumorinvasion, metastase og prognose. Samtidig kan LAMP1 også deltage i kroppens immunrespons. Forskere fandt ud af, at LAMP1 kan fremme aktiveringen af ​​T-celler og naturlige dræberceller og forbedre deres dræbende evne. Derudover kan LAMP1 også fremme kroppens clearance af patogener og forbedre immunrespons.

Derudover er LAMP1 også relateret til forekomsten af ​​nogle autoimmune sygdomme. For eksempel er ekspressionsniveauet af LAMP1 signifikant øget i autoimmune sygdomme såsom systemisk lupus erythematosus. Derudover fandt forskere også ud af, at nogle patienter med autoimmune sygdomme også har højere niveauer af anti-LAMP1-antistoffer, hvilket indikerer, at LAMP1 kan være relateret til forekomsten af ​​autoimmune reaktioner.

Sammenfattende er LAMP1's rolle i neuritter ikke begrænset til nervesystemets funktion, men inkluderer også kroppens immunrespons. Selvom forskning relateret til LAMP1 stadig er i sin vorden, kan det blive et nyt mål for forebyggelse og behandling af nogle sygdomme i fremtiden. Yderligere forskning i forholdet mellem LAMP1 og immunitet vil give nye ideer og muligheder for udvikling af nye lægemidler. Det kan ses, at vi skal forbedre vores hukommelse. Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer. Disse stoffer er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan kød også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelige næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

Total LysoSensor Green fluorescensintensitet var uændret i neuroner behandlet med vehikel, LNK-754 eller lonafarnib (fig. 6I, J). I overensstemmelse med vores resultater for LAMP1 steg lokaliseringen af ​​LysoSensor-vesikler i distale neuritter af LNK-754- eller lonafarnib-behandlede kulturer (fig. 6I, pile).

En betydelig procentdel af LAMP-1-positive vesikler var lokaliseret til proksimale og distale neuritter i FTI-behandlede neuroner, hvilket tyder på, at FTase-hæmning påvirker motiliteten af ​​endolysosomale organeller. Vi vurderede virkningerne af FTI-behandling på dynamikken af ​​sene endosomer og lysosomer ved time-lapse billeddannelse af levende vildtype primære neuronale kulturer farvet med LT (fig. 7A).

Kymografanalyse af aksonale LT-vesikler afslørede, at under alle behandlingsbetingelser var de fleste aksonale LT-vesikler stationære eller rejste i en retrograd retning med lav hastighed (fig. 7B). Der var dog et stærkt skift i procentdelen af ​​stationære, retrograde og anterograde aksonale LT-vesikler i LNK-754- og lonafarnib-behandlede neuroner. Procentdelen af ​​retrograde LT vesikler i LNK-754 (36 %) eller lonafarnib (36 %) behandlede neuroner var signifikant højere end i vehikelbehandlede neuroner (19 %), mens procentdelen af ​​stationære LT vesikler i LNK{{7 }} (62 %) eller lonafarnib (60 %) behandlede neuroner var lavere sammenlignet med vehikelbehandlede neuroner (74 %) (fig. 7C).

En signifikant stigning i antallet af LT-vesikler pr. axonlængde blev observeret i lonafarnib-behandlede neuroner, og en tendens blev observeret for LNK-754-behandling (fig. 7D), som i fordelingen af ​​LAMP1 (fig. 6A-D) og LysoSensor (fig. 6I, J). Afstanden tilbagelagt af LT-vesikler var signifikant øget i LNK-754 og lonafarnib-behandlede neuroner (fig. 7E, G), og den gennemsnitlige hastighed af LT-vesikler var signifikant hurtigere i LNK{{10}} (0.17μm/s) og lonafarnib (0.18μm/s) behandlede neuroner end i bærer (0.11μm/s) behandlede neuroner (fig. 7F, H; film S1, S2, S3 ). Sammen med vores resultater fra FTI-behandlede 5XFAD-mus understøtter disse data FTases rolle i regulering af både generering og aksonal motilitet af sene endosomer og lysosomer.

Diskussion

Mange neurodegenerative sygdomme er karakteriseret ved svækkede lysosomale systemer og opbygning af sygdomsspecifikke proteinaggregater. AD-hjerner udviser især omfattende lysosomdysfunktion og kan skelnes fra andre neurodegenerative sygdomme ved akkumulering af autofagiske og endolysosomale organeller i forstørrede dystrofiske neuritter omkring amyloide plaques [54].

FTI'er er en lovende terapeutisk kandidat til genbrug mod behandling af neurodegenerative sygdomme, der deler patologierne med lysosom dysfunktion og proteinakkumulering. Ved at øge lysosomal funktion kunne FTI'er have betydelige terapeutiske virkninger på dystrofiske neuritter i AD-hjernen. Indtil nu er virkningen af ​​FTI'er på A-patologi og aksonal dystrofi dog endnu ikke blevet testet in vivo.

Vi bestemte effekten af ​​hjernepenetrerende FTI'er LNK754 og lonafarnib på AD-relevant patologi i 5XFAD-musemodellen og præsenterer nye data, der viser, at kronisk behandling af 5XFAD-mus med LNK-754 reducerede amyloid plaquebyrden og svækkede dystrofisk neuritdannelse. Selvom det ikke er et direkte fokus i denne undersøgelse, reducerede LNK-754- og lonafarnib-behandling også tau-hyperphosphorylering i hjernen på 5XFAD-mus. I modsætning til vores resultater for LNK-754 viste lonafarnib-behandlede 5XFAD-mus kun små forbedringer i AD-relevant patologi, og konsekvent var markører for FTase-hæmning for det meste uændrede i hjernen hos lonafarnib-mus.

LNK-754 og lonafarnib var begge effektive in vitro; antallet og hastigheden af ​​aksonale endolysosomale organeller, der handlede i en retrograd retning, blev dramatisk øget i levende dyrkede primære neuroner. LNK-754 og lonafarnib øgede også niveauerne af endolysosomal markør LAMP1 i primære neuronkulturer og hjernen hos 5XFAD-mus. Tus, FTI-behandling stimulerede endolysosomal biogenese og retrograd aksonal handel af sene endosomer og lysosomer in vitro, hvilket kan have bremset axondegeneration og hæmmet dystrofisk neuritdannelse og plakaflejring i 5XFAD-mus. LNK-754 reducerede især BACE1-akkumulering i dystrofiske neuritter og blokerede feed-forward-vejen for axonal dystrofi, A 42-generation og plakaflejring. Vores resultater stemmer overens med tidligere rapporter, der peger på FTase som et terapeutisk mål til behandling af proteinopatier og foreslår, at FTI'er målretter mod dystrofiske neuritter ved at forbedre lysosomfunktionen og fremme endolysosomhandel.

Vi sammenlignede hjernepenetrerende FTI'er LNK-754 og lonafarnib, fordi begge er kendt for at aktivere lysosomer og autofagi i musemodeller af proteinopatier og er blevet undersøgt klinisk til cancerbehandling [8, 9, 41, 55-57]. Lonafarnib var af særlig interesse, fordi det markant reducerer tau-inklusioner [9], er FDA-godkendt til behandling af progeria og har en kendt sikkerheds- og bivirkningsprofil hos mennesker [57]. Ikke desto mindre fandt vi ud af, at LNK-754 var betydeligt mere effektiv end lonafarnib til at forbedre AD-patologien for 5XFAD-musen.

Bevis på, at både LNK{{0}} og lonafarnib krydser blod-hjerne-barrieren, er kommet fra kliniske cancerforsøg på mennesker [41, 57], men en sammenligning af LNK-754 og lonafarnib blod-hjerne-permeabilitet i 5XFAD-mus er endnu ikke udført, så det er tænkeligt, at lonafarnib ikke krydsede blod-hjerne-barrieren så effektivt som LNK-754. Uoverensstemmelsen mellem LNK-754 og lonafarnib kan også skyldes forskelle i styrke af LNK-754 og lonafarnib, da IC50 for H-Ras-hæmning er 0,57nM for LNK-754 [41] og 1,9 nM for lonafarnib [51]. Vi opdagede let ændringer i kendte markører for FTase-hæmning i hjernen hos LNK754-behandlede 5XFAD-mus, men ikke i lonafarnib-mus, hvilket understøtter ideen om, at en højere dosis af lonafarnib kan være nødvendig for at opnå en terapeutisk effekt.

Høje doser af FTI'er er nødvendige for maksimalt at undertrykke farnesylering af Ras såvel som andre kanoniske CAAX FTase-substratproteiner. En lavdosis (1mg/kg/dag) behandlingsregime blev fulgt i denne undersøgelse, fordi beviser indikerer, at lave doser af FTI'er kan aktivere ikke-kanoniske proteinsubstrater, der er involveret i proteinclearance-veje [8, 28]. Desuden kan lavdosisbehandling til patienter undgå bivirkninger, der typisk ses ved høje niveauer af Ras-hæmning. LNK-754-behandling (0.9mg/kg/dag) reducerede -syn i hjernen af ​​PD-transgene mus og forhøjet lysosomal aktivitet over baseline-niveauer i vildtype-mus [8]. Omvendt var intermitterende behandling af lonafarnib ved oral gavage i en dosis, der var væsentligt højere (80 mg/kg/dag), nødvendig for at hæmme tau-aggregering [9].

En højere dosis af lonafarnib kan være påkrævet for at forbedre både endolysosomal funktion og aksonal handel, da vi fandt forhøjede niveauer af LAMP1 i hjernen hos lonafarnib-behandlede mus, men minimale effekter på dystrofier og plaquebyrde. Vi testede kun en enkelt dosis af FTI'er, og yderligere undersøgelser vil være nødvendige for at bestemme den dosis og administrationsvej, der kræves for at opnå optimal reduktion af A og dystrofiske neuritpatologier. In vitro-effekterne af LNK-754 og lonafarnib var konsistente, hvilket tyder på, at lonafarnib ville generere lignende fænotyper i 5XFAD-mus, hvis sammenlignelig inhibitoraktivitet på FTase blev opnået.

Det er muligt, at lægemiddeleksponering i cellekulturer var mere ens for de to forbindelser sammenlignet med in vivo-modellen.

Hvis sammenlignelig FTase-hæmning forekom in vivo, er en anden mulighed, at LNK-754 og lonafarnib ændrede det farnesylerede proteom i 5XFAD-hjernen på forskellige måder. Dette er blevet observeret i leukæmicellelinjer, hvor klare forskelle i farnesylerede proteiner blev rapporteret efter behandling med FTI'erne BMS241,662 og L-778,123 [24]. Derudover viste denne undersøgelse unikke farnesyleringsmønstre i forskellige cellelinjer, hvilket indikerer, at et specifikt farnesyleret proteom kunne eksistere i hver celletype, hvilket kunne forværre små forskelle i proteinfarnesyleringshæmning mellem LNK-754 og lonafarnib. Derfor er det muligt, at farnesylerede proteiner specifikt hæmmet af LNK754, men ikke lonafarnib, er ansvarlige for at mediere plak- og dystrofi-reduktion.

En alternativ mulighed, selvom det er usandsynligt [58], er, at of-target inhibering af geranyl-geranyl transferase (GGTase) af LNK-754 eller lonafarnib kunne have resulteret i differentiel inhibering af substrater reguleret af GGTase. Endelig kunne prenyleringsveje for substrater involveret i plakreduktion aktiveres i lonafarnib-behandlede mus, men ikke LNK-754-mus. Det er sandsynligt, at den samtidige inhibering af flere substrater med LNK-754 førte til plakreduktion i 5XFAD-mus, og nogle eller alle af disse substrater blev ikke hæmmet i lonafarnib-mus. For at identificere mekanismer af farnesylerede substrater til regulering af plakvækst og podning, bør fremtidige eksperimenter udføres for at identificere, hvilke substrater der er mest reduceret i hippocampus og corticale hjerneregioner og korrelerer med nedsat plakbyrde og dystrofier i hjernerne af LNK-754 og lonafarnib-behandlede 5XFAD-mus.

En tendens blev observeret gennem hele vores kroniske undersøgelse, hvor der blev fundet signifikante forskelle mellem vehikel og LNK-754 i cortex og mellem lonafarnib og LNK-754 i hippocampus. Vi observerede signifikante fald i plaques og dystrofi-kortikale hjerneregioner mellem vehikel- og LNK-754-behandlede mus, mens signifikante forskelle mellem LNK-754 og lonafarnib blev fundet i hippocampus. Amyloidpatologi begynder i lag 5 kortikale neuroner og er mest alvorlig i denne hjerneregion [36], så vi formoder, at dette skyldtes det lave antal plaques i hippocampus og variabiliteten i plakbyrden i 5XFAD-mus. Vi forventer, at vores resultater vil nå statistisk signifikans mellem LNK754 og vehikel for alle resultater ved at øge behandlingslængden eller vurdere musene i en fremskreden alder, når flere plaques ville blive fundet i hippocampus. Der kan dog forekomme forskellige mekanismer mellem hippocampus og cortex i LNK--754-behandlede mus. For eksempel kan forskelle i fysiologiske niveauer af FTase i celler koncentreret i hippocampus sammenlignet med cortex eller differentiel ekspression af FTase-substrater eksistere mellem hippocampus og cortex.

For at undersøge mekanismen af ​​LNK-754 til at reducere amyloidpatologi i 5XFAD-mus fokuserede vi vores undersøgelse specifikt på dystrofiske neuritter. Dystrofiske neuritter indeholder høje niveauer af LAMP1 og BACE1 og bidrager signifikant til ekstracellulær plakaflejring og aksonal dystrofi, hvilket resulterer i synaptisk tab, neurodegeneration og kognitive underskud [14, 16, 18]. Ved at vurdere flere markører for dystrofiske neuritter, inklusive LAMP1, BACE1 og LT, fandt vi, at lige store plaques har færre dystrofier i LNK-754-mus sammenlignet med vehikel- eller lonafarnib-behandlede mus. En moderat reduktion i forholdet mellem LAMP1:A 42 pr. plak blev observeret sammenlignet med de større fald i andre dystrofiske neuritmarkører hos LNK-754-behandlede mus, muligvis fordi en del af plak-associeret LAMP1 er til stede i mikroglia [59 ].

LT akkumuleret i dystrofier omkring plaques i levende musehjernevæv (fig. 4A), hvilket viser, at stærkt forsurede sene endosomer og lysosomer er til stede i dystrofiske neuritter. Desuden viste vi, at LNK-754-behandling havde en dramatisk effekt på at reducere forholdet mellem LT:TR sammenlignet med forholdet mellem LAMP1:A 42. Baseret på vores fund med LT-farvning antager vi, at undergruppen af ​​LAMP 1-positive vesikler, der var reduceret i LNK-754 kronisk behandlede mus, var syrnede sene endosomer og lysosomer.

Det vigtigste er, at LNK-754 forhindrede den unormale ophobning af BACE1 i dystrofier. Hæmning af BACE1-aktivitet i dystrofiske neuritter i de tidlige stadier af A-aflejring undertrykker dannelsen af ​​nye plaques snarere end væksten af ​​den oprindelige plak [18], så en lignende mekanisme kunne forekomme i LNK-754-behandlede mus. I APP/PS1-musemodellen når dystrofiske neuritplateau efter plaques en radius på 10μm, hvilket kan forklares ved fuldstændigt axontab afbalanceret med dystrofisk neuritgenerering [18]. De positive korrelationer mellem LAMP1 og plaquebyrde efter kronisk LNK-754-behandling og LT- og plakstørrelse efter akut LNK-754-behandling kan være forårsaget af et skift i ligevægten mellem dystrofitab og -generering, en stigning i antallet eller størrelsen af ​​levedygtige axoner og neuroner, der omgiver plaques, eller et fald i mængden af ​​store plaques.

Et nøgleresultat af vores undersøgelse var, at LNK-754 og lonafarnib dramatisk forbedrede retrograd aksonal handel med endolysosomale kompartmenter. Det er blevet rapporteret, at FTI'er, herunder lonafarnib, øger MT-acetylering og stabilitet i cancercellelinjer [31, 32, 60]. Derfor blev den øgede handel med endolysosomale rum i vores undersøgelse potentielt medieret gennem substrater, der er ansvarlige for den MT-stabiliserende effekt af FTI'er. Interessant nok er en synergistisk effekt mellem traditionelle MT-stabiliserende midler og FTI'er blevet veldokumenteret i kræftmiljøer [32, 33, 61], hvilket rejser den spændende mulighed for, at en lignende behandling kunne forhindre dystrofisk neuritdannelse i AD-hjerner. De additive virkninger af at forbedre lysosomers nedbrydningsevne og handel med disse rum fremmede sandsynligvis målretningen af ​​BACE1 til modne lysosomer til nedbrydning.

Det er bemærkelsesværdigt, at akut behandling med LNK-754 svækkede dystrofiske neuritter i gamle 5XFAD-mus og forbedrede rumlig indlæring og hukommelse hos hAPP/PS1-mus. Dette understøtter den dobbelte rolle af FTI'er i behandlingen af ​​AD, ved at hæmme A-generering og beskytte mod dystrofiske neuritter og kognitiv tilbagegang efter fremskreden plakaflejring. I tråd med dette reddede haplodefekt af FTase specifikt i APP/PS1-mus kognitiv svækkelse, mens mangel på FTase eller GGTase begge reducerede A-aflejring [62]. Yderligere har niveauet af farnesylering vist sig at regulere synaptisk plasticitet og rygsøjlens tæthed i hippocampus skiver i vildtype mus [63], så farnesylerede proteiner specifikt kan ændre synaptisk plasticitet og mikrotubulus stabilitet, og disse substrater kan fungere uafhængigt af andre prenylerede substrater, der påvirker plakaflejring.

Mens vi antager, at farnesylerede substrater, der regulerer mikrotubulus stabilitet og endolyosomfunktion, forbedrer dystrofiske neuritter og redningsadfærd i APP/PS1-musen, er andre mekanismer mulige. For eksempel er Rhes en lille GTPase, der gennemgår farnesylering og er kendt for at inducere autofagi [64]. Rhes-medieret adfærdsforbedring hos tau-transgene mus ved at sænke phospho-tau-niveauer [9], og på samme måde kunne Rhes være ansvarlig for at forbedre hukommelsen i den LNK754-behandlede hAPP/PS1-mus ved at reducere tau-phosphorylering (f.eks. p-tau ser404), som observeret i LNK-754-behandlede 5XFAD-mus, uafhængigt af dystrofisk neuritforbedring.

Farneslyation er afgørende for den korrekte funktion af flere fysiologisk relevante proteiner, der kunne være ansvarlige for at mediere de gavnlige virkninger observeret i vores undersøgelse. Over 32 farnesylerede substrater blev for nylig identificeret gennem metabolisk mærkning i en human endotelcellelinje [65], og i en anden nylig undersøgelse blev 11 farnesylerede proteiner beriget i forhjerne-neuron-specifikke FTase knockout-mus [63]. En stor familie af proteiner påvirket i forhjerneneuroner af farnesylering er Ras GTPaser [63], som medierer mange cellulære funktioner, herunder endosomal trafficking. Ras-proteiner er impliceret i AD-patogenese; i postmortem hjernevæv hos patienter med AD og mild kognitiv svækkelse korrelerer øget aktivering af Ras-signalering med amyloidpatologi og forhøjede niveauer af dets downstream-signalmolekyle ERK [30].

Desuden blev Ras-familiemedlemmet Rhes identificeret som et mål for lonafarnib for at aktivere lysosomer og reducere mutante tau-aggregater [9]. Transkriptomik af neuronal FTase-knockout i APP/PS1-mus identificerede mTORC1-signalering og fremme af ikke-amyloidogen behandling som den største bidragyder til de gavnlige virkninger på kognition og amyloidpatologi, muligvis medieret gennem en reduktion i Ras- eller Rheb-signalering [30]. Ændringer i Rhes- eller Rheb-aktivitet kunne reducere A-byrden i 5XFAD-mus, selvom det er usandsynligt, at Ras var fuldstændig inaktiveret ved de LNK-754- og lonafarnib-koncentrationer, der blev brugt i denne undersøgelse. Adskillige ikke-kanoniske ikke-Ras FTase-substrater kunne i stedet mediere de observerede effekter. For eksempel øger SNARE-proteinet ykt6 handelen med lysosomale hydrolaser og kunne fremme lysosomal funktion [8]. En direkte FTase-effekt kunne også være ansvarlig, eftersom FTase direkte kan binde mikrotubuli og påvirke aktiviteten af ​​histon-deacetylase HDAC6 og derved forhindre tubulin-deacetylering [33].

Konklusioner

Opregulering af FTase-signalering og proteinfarnesylering ser ud til at være en tidlig initierende begivenhed i AD-patogenese [30]. I denne undersøgelse tager vi en farmakologisk tilgang til at hæmme FTase in vivo i 5XFAD-musemodellen. I musemodeller af synukleinopatier og tauopatier blev toksiske proteinaggregater fjernet direkte ved øget lysosomal nedbrydning induceret af FTI-behandling [8, 9]. I modsætning hertil antager vi, at A-generation blev hæmmet gennem en indirekte mekanisme, hvor forøgelse af axonal trafficking hæmmede dystrofisk neuritdannelse og BACE1-forhøjelse. Efter starten af ​​plakpatologi reducerede kortvarig LNK-754-behandling dystrofiske neuritter i 5XFAD-mus og forbedrede hukommelse og rumlig indlæringsadfærd hos hAPP/PS1-mus.

Vores resultater giver et proof-of-concept-studie i retning af brugen af ​​FTI'er til at forhindre A-akkumulering og tilføje til det betydelige arbejde, der har vist, at FTase genetisk knockdown forbedrer amyloidpatologi og redder kognitiv funktion i AD-musemodeller [30, 62, 66 ]. De specifikke FTase-substrater og nedstrømsveje, der er ansvarlige for de fænotyper, der er observeret i vores undersøgelse, bør belyses yderligere i fremtidige undersøgelser. Sænkning af BACE1-opbygning i dystrofiske neuritter med FTI-behandling kan bremse aflejringen af ​​A 42, samtidig med at den tilbyder en terapeutisk strategi, der undgår de of-target-bivirkninger, der typisk ses ved brug af BACE1-hæmmere [67, 68]. Desuden vil reduktion af amyloid plaque-byrden i hjernen sandsynligvis forudsige den kliniske fordel ved AD-patienter [67], og som sådan kunne FTI'er have vigtige terapeutiske implikationer for AD.

Anerkendelser

Vi takker D. Kirchenbuechler, P. Dluhy og C. Arvanitis fra Center for Advanced Microscopy ved Northwestern University for ekspertrådgivning om kvantificering af immunfluorescensbilleder og nyttige diskussioner og finansieringsstøtte fra NIH R01 AG030142. Til sidst takker vi S. Kemal og J. Popovic fra Vassar-laboratoriet for deres ekspertise og bistand med henholdsvis levende billeddannelseseksperimenter og museperfusioner.

Forfatterdetaljer

Ken og Ruth Davee Department of Neurology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, USA. 2 BioEnergetics, Boston, MA 02115, USA. 3 Bial Biotech, Cambridge, MA 02139, USA. 4 Neurologisk afdeling, Harvard Medical School, Cambridge, MA 02139, USA. 5 Mesulam Center for Kognitiv Neurologi og Alzheimers sygdom, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, USA.

Referencer

1. Hardy J, Allsop D. Amyloidaflejring som den centrale begivenhed i ætiologien af ​​Alzheimers sygdom. Trends Pharmacol Sci. 1991;12(10):383-8.

2. Hardy J, Selkoe DJ. Amyloid-hypotesen om Alzheimers sygdom: fremskridt og problemer på vejen til terapi. Videnskab. 2002;297(5580):353-6.

3. Selkoe DJ. Den molekylære patologi af Alzheimers sygdom. Neuron. 1991;6(4):487-98.

4. Liu PP, Xie Y, Meng XY, Kang JS. Historie og udvikling af hypoteser og kliniske forsøg for Alzheimers sygdom. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:29.

5. Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, et al. Antistoffet aducanumab reducerer A-plak ved Alzheimers sygdom. Natur. 2016;537(7618):50–6.

6. Cuddy LK, Prokopenko D, Cunningham EP, Brimberry R, ​​Song P, Kirchner R, et al. En -accelereret neurodegeneration forårsaget af Alzheimers-associeret. Sci Transl Med. 2020;12(563):eaaz2541.

7. Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, Zhong K. Udviklingspipeline for Alzheimers sygdom: 2020. Alzheimers Dement (NY). 2020;6(1):e12050.

8. Cuddy LK, Wani WY, Morella ML, Pitcairn C, Tsutsumi K, Fredriksen K, et al. Stress-induceret cellulær clearance medieres af SNARE-proteinet ykt6 og forstyrres af -Synuclein. Neuron. 2019;104(5):869–84.e11.

9. Hernandez I, Luna G, Rauch JN, Reis SA, Giroux M, Karch CM, et al. En farnesyltransferasehæmmer aktiverer lysosomer og reducerer tau-patologi hos mus med tauopati. Sci Transl Med. 2019;11(485):eaat3005.

10. Mazzulli JR, Zunke F, Tsunemi T, Toker NJ, Jeon S, Burbulla LF, et al. Aktivering af -Glucocerebrosidase reducerer patologisk -Synuclein og genopretter lysosomal funktion i Parkinsons patientens midthjerneuroner. J Neurosci. 2016;36(29):7693-706.

11. Nixon RA. Rollen af ​​autofagi i neurodegenerativ sygdom. Nat Med. 2013;19(8):983–97. 12. Bonam SR, Wang F, Muller S. Lysosomer som et terapeutisk mål. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(12):923–48.

For more information:1950477648nn@gmail.com