Om neurofilament er en nyttig biomarkør for kvinder med Fabrys sygdom?

Serum Neurofilament Light Chain er ikke en nyttig biomarkør for involvering af centralnervesystemet hos kvinder med Fabrys sygdom

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Tomasz Hołub, Kamila Kędzierska, Katarzyna Muras-Szwedziak, Michał Nowicki*

Afdeling for nefrologi, hypertension og nyretransplantation, Medical University of Lodz, Polen.

RESUMÉ

NeurofilamentLight Chain (NfL) serumkoncentration er en ny ikke-invasiv markør for neurodegenerative lidelser. Fabrys sygdom (FD) fører til akkumulering af glycosphingolipider i væv, hvilket fører til progressiv skade på kritiske kropssystemer og organer, herunder perifere og centralnervesystem. Der er ingen etablerede serummarkører for neurodegeneration i FD. Vores tværsnitsstudie i et enkelt center var designet til at bevise konceptet om, at serum NfL-niveauer kunne afspejle sværhedsgraden af ​​kognitiv svækkelse og indirekte niveauet afcentralnervesystemetinvolvering i kvinder på tidligere stadier af FD. Tolv kvinder med diagnosen FD bekræftet ved genetiske tests og 12 matchede raske forsøgspersoner blev inkluderet. Serumkoncentrationer af NfL blev målt i alle forsøgspersoner sammen med neuropsykologiske tests, der inkluderede Mini Mental State Examination (MMSE) og Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA). Livskvalitet blev vurderet med Short Form Survey (SF-36). FD-patienter og raske forsøgspersoner adskilte sig ikke med hensyn til serum-NfL-koncentration, resultater af neuropsykologiske test og livskvalitet. Der var en signifikant positiv korrelation mellem NfL og globotriaosylosphingosin (lyso-Gb3) koncentration hos kvinder med FD (R=0,69, p=0.01). Der var også en sammenhæng mellem NfL-koncentration og MoCA-score, men ikke MMSE-score. Receiver operation characteristic (ROC) analyse viste, at den bedste prædiktor for mild kognitiv svækkelse i begge grupper var eGFR. Serum NfL-koncentration ser ikke ud til at forudsige graden af ​​involvering af nervesystemet hos kvinder med FD.

Nøgleord:biomarkør, neurodegeneration, livskvalitet

Cistanche hjælper dig med at få en god livskvalitet

1. Introduktion

Fabrys sygdom (FD), er en ultrasjælden lysosomal opbevaringssygdom, der er arvet som en X-bundet lidelse. FD er forårsaget af en mangel på det lysosomale enzym alphagalactosidase A (-Gal A; EC 3.2.1.22). GLA-genet, der er placeret på X-kromosomet ved Xq22, koder for en 429 aminosyrers precursor, der bearbejdes til et 398 aminosyrers glycoprotein, der fungerer som en homodimer. Mutationen af ​​GLA fører til en mangel eller fravær af enzymet -galactosidase A ( -Gal A), som katalyserer hydrolysen af ​​globotriaosylceramid.

Alpha-Gal A-mangel fører til progressiv ophobning af glycolipider og globotriaosylosphingosin (lyso-Gb3) i forskellige celler i kroppen, hvilket fører til beskadigelse og dysfunktion af berørte organer. De mest berørte celler og væv i FD omfatter glomerulære podocytter, cardiomyocytter, endotelceller, vaskulære muskler og perifere og centrale nerver. Det hele fører til dysfunktion og svigt af vitale organer, herunder hjerte, nyrer og nervesystem. Sværhedsgraden af ​​sygdommen afhænger af køn, alder og typen af ​​mutation. Mænd med klassisk fænotype har den højeste risiko for komplikationer og tidlige symptomer, mens yngre kvinder for det meste bliver ramt af FD senere i livet (1).

Neurofilamenterer hovedkomponenten i det neuronale cytoskelet. Lette (NfL), mellemliggende (NfM) og tunge (NfH) kæder er blevet skelnet på grundlag af deres molekylære masse. Serumkoncentrationen af ​​NfL og deres betydning som markør for sygdomme i centralnervesystemet er blevet påvist i flere nyere undersøgelser (2,3). Neuronale skader og fysiologiske ændringer afcentralnervesystemet(CNS) forårsager frigivelse af neurofilamenter. Dette udmønter sig i forhøjede niveauer af NfL i cerebrospinalvæsken og i sidste ende i blodet, hvor dets koncentration afspejler den hastighed, hvormed NfL frigives fra neuronerne (3). Flere undersøgelser har vist en stærk positiv sammenhæng mellem NfL i blodet og i cerebrospinalvæsken (4). Serum NfL-koncentration korrelerede positivt med sværhedsgraden af ​​forskellige sygdomme i centralnervesystemet, herunder multipel sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, frontotemporal demens, Alzheimers sygdom, traumatiske hjerneskader og degeneration af nervesystemet forbundet med HIV-infektion (2).

Om neurofilament er en nyttig biomarkør for kvinder med Fabrys sygdom?

Den vigtigste fysiologiske faktor, der påvirker NfL-koncentrationen, er patienternes alder. Med aldring steg NfL-koncentrationen hos raske personer med 2,2 procent årligt. Efter 60-års alderen observeres en yderligere signifikant stigning i NfL-koncentrationen (5). Disse ændringer kan tilskrives både selve aldring og sammenlægning af følgesygdomme. Det er godt bevist, at patienter med FD er karakteriseret med meget hurtigere hjernealdring sammenlignet med den raske befolkning (6). Patienter med FD har øget risiko for at udvikle kognitiv dysfunktion, og de fleste af dem har også symptomer på depression (7). Patienter diagnosticeret med svær depression har mere kognitiv svækkelse sammenlignet med den generelle befolkning (8). Det blev også vist, at der ved svær depressiv lidelse blev observeret højere niveauer af NfL (9). Det er dog ikke blevet bekræftet i FD, at den kognitive svækkelse skyldes depressive symptomer, men dens risikofaktorer omfatter mandligt køn, patienter med klassisk sygdomsfænotype, lavere intelligenskvotient (IQ) og en historie med slagtilfælde (10,11).

Mange kliniske tests er blevet udviklet til at vurdere kognitive funktioner, som hver især vurderer specifikke domæner af kognitiv funktion, men i et andet aspekt. Screeningstests spiller en nøglerolle i at give hver kliniker mulighed for at udføre en indledende vurdering af kognitiv svækkelse. De bedst validerede test, der bruges til screening for kognitiv svækkelse, omfatter Mini Mental State Examination (MMSE) og Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) (12,13). MMSE og MoCA blev brugt og velvalideret i nyere undersøgelser, der vurderede kognitiv svækkelse hos patienter med FD (11,14). Formålet med undersøgelsen var at vurdere, om serumkoncentrationen af ​​NfL kunne være en markør for tidligtcentralnervesystemetinvolvering og kognitiv svækkelse hos kvinder med FD.

Tabel 1. Kliniske karakteristika for undersøgelsespopulationen

eGFR: estimeret glomerulær filtreringshastighed; MMSE: Mini Mental State Examination; MoCA: Montreal Cognitive Assessment Scale; SF-36: The Short Form 36 Health Survey

2. Materialer og metoder

Undersøgelsen blev godkendt af den lokale etiske komité og blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Alle patienter gav informeret skriftligt samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Fireogtyve forsøgspersoner blev tilmeldt, herunder 12 kvinder med bekræftet FD og 12 matchede raske kontroller. Undersøgelsen blev udført mellem marts og oktober 2020. Karakteristikaene for undersøgelsespopulationen er angivet i tabel 1. Diagnose af FD var baseret på blodkoncentrationen af ​​-Gal A, lyso-Gb3 og på genetiske tests. Testene blev udført ved anvendelse af Dry Blood Spot-metoden (DBS). Individuelle resultater er vist i tabel 2. Kun én kvinde fra undersøgelsesgruppen er blevet kvalificeret til enzymerstatningsterapi.

Patienterne med FD inkluderet i vores undersøgelse kom fra tre forskellige familier. Graden af ​​venskab og slægtstræer for patienterne er vist i figur 1.

Kontrolgruppen bestod af 12 raske kvinder, matchet til kvinder med FD for alder, uddannelsesniveau og nyrefunktion. Udelukkelseskriterierne var diagnosen af ​​enhver sygdom hoscentralnervesystemetandet end forbundet med FD, et handicap, der ville hindre nogen af ​​undersøgelsesprocedurerne såsom høre- eller synstab, kronisk nyresygdom med eGFR < 30 ml/min, demens, akut funktionel psykiatrisk lidelse og ukontrolleret hypertension (systolisk BP > 130 mmHg eller diastolisk BP > 80 mmHg).

Hver patient udfyldte et livskvalitetsspørgeskema The Short Form 36 Health Survey (SF-36) og to screeningstest, der vurderede kognitiv funktion, MoCA og MMSE.

MoCA og MMSE bruges almindeligvis som screening neuropsykologiske skalaer. I MMSE er det mest almindeligt anvendte afskæringspunkt for diagnosticering af demens en score på 24 point eller mindre. Den maksimale score for MoCA-testen er 30 point; et resultat på 26 eller flere point er defineret som normalt. En score fra 19 til 25 betragtes som mild kognitiv svækkelse (MCI) (13).

Under det samme besøg blev blod opsamlet i fastende tilstand efter en natten over fra alle deltagere for at bestemme serumkoncentrationen af ​​NfL, kreatinin, urinstof, calcium, fosfat, parathyroidhormon (PTH) og blodhæmoglobin. Koncentrationen af ​​NfL blev vurderet med enNeurofilamentLight Polypeptide (NEFL) ELISA Kit (antibodies-online GmbH, Aachen, Tyskland). Andre parametre blev målt ved hjælp af rutineautomatiserede laboratoriemetoder i et lokalt laboratorium.

Middelværdien og standardafvigelsen blev beregnet for hver normalfordelt variabel. For ikke-normalfordelte variable blev medianværdien med interkvartilområdet (IQR) beregnet. Analyse af normaliteten af ​​fordelingen blev udført med Shapiro-Wilk-testen, og på baggrund af dens resultater blev den parametriske t-test eller den ikke-parametriske Mann-Whitney U-test anvendt. Receiver operation characteristic (ROC) kurver blev tegnet for at vurdere værdien af ​​serumkoncentrationen af ​​NfL, eGFR, lyso-Gb3 og -Gal A, hvilket indikerer tilstedeværelse af mild kognitiv svækkelse i MoCA-testen. Statistica 13.1-software blev brugt til at udføre den statistiske analyse.

Tabel 2. Type af genetisk variant, globotriaosylosphingosin og -galactosidase A koncentration i blod hos kvinder medFabrys sygdom

Lyso-Gb3: globotriaosylosphingosin; -Gal A - -galactosidase A.

Figur 1. Stamtræer af tre familier medFabrys sygdomindgår i vores undersøgelse

3. Resultater og diskussioner

Serum-NfL-koncentrationen var ikke signifikant forskellig mellem grupperne ({{0}},053 ± 0,1 vs. 0,048 ± 0 ,09 ng/ml; p=0.9). Kvinder med FD havde også lignende blodhæmoglobin, serumfosfat og PTH. Serumcalciumkoncentrationen var højere i FD-gruppen end hos raske kvinder (henholdsvis 2,38 ± 0,08 vs. 2,28 ± 0,11 mmol/L; p=0.03). MMSE-, MoCA- og SF-36-resultater var også ens i hver gruppe.

Hos kvinder med FD var der en signifikant positiv sammenhæng mellem alder og serum-PTH-koncentration (R=0.62, p=0.03). Den samme sammenhæng blev ikke set i kontrolgruppen.

I FD-gruppen var der også en signifikant positiv korrelation mellem NfL og lyso-Gb3-koncentration (R=0.69, p=0.01).

I kontrolgruppen blev der fundet en signifikant negativ korrelation mellem serum NfL og hæmoglobin (R= -0.8, p=0.001) MoCA score (R=-0.6, p {{6 }}.04), og en positiv korrelation mellem NfL og serum-PTH-koncentration (R=0.8, p=0.0009). Disse korrelationer var ikke til stede hos kvinder med FD.

I kontrolgruppen var der en stærk negativ sammenhæng mellem alder og MoCA-score (R=-0.83, p=0.0009) og en positiv sammenhæng mellem alder og SF-36-score (R)=0.6, s.=0.04). I FD-gruppen blev der kun observeret en signifikant sammenhæng mellem alder og MoCA-score (R=-0.85, p=0.0004).

ROC-analyse viste, at den bedste prædiktor for MCI i begge grupper var eGFR. Arealet under kurven (AUC) for kvinder med FD var {{0}}.938 (95 procent CI: 0.792 - 1.083) og i kontrolgruppe 0,857 (95 procent CI: 0.628 - 1.086). Detaljerede oplysninger om ROC-analyseresultater findes i figur 2.

Figur 2. Prædiktorer for mild kognitiv svækkelse og modtagerfunktionskarakteristiske kurver.

Vores tværsnitsstudie i et enkelt center var designet til at bevise konceptet om, at serum-NfL-niveauer kunne afspejle sværhedsgraden af ​​kognitiv svækkelse og indirekte niveauet af CNS-involvering hos kvinder på tidligere stadier af FD uden tidligere kliniske symptomer på involvering af nervesystemet. Hypotesen bag undersøgelsen var, at beskadigelse af neuronerne hos FD-patienter vil resultere i en stigning i koncentrationen af ​​NfL i cerebrospinalvæsken og dens indtrængning i det perifere kredsløb, hvilket kan vurderes ved at måle deres serumniveauer. Loeffler T, et al. i en musemodel viste, at NfL-koncentration kan være en værdifuld biomarkør, ikke kun i typiske neurodegenerative sygdomme, men også i andre sygdomme, der har en yderligere neuronal komponent, såsom lysosomale lagringssygdomme, f.eks. Gauchers sygdom (15). Erante D, et al. bekræftet, at NfL er en god biomarkør for neurodegeneration ved Niemann-Picks sygdom (16). Ru Y, et al. beskrev NfL som en biomarkør for neurodegeneration i neuronal ceroid lipofuscinose type 2 (CLN2 sygdom), en anden lysosomal opbevaringssygdom. Disse forfattere viste i en hundemodel en signifikant sammenhæng mellem serum-NfL-koncentration og sygdomsprogression. På en anden måde var de i den menneskelige del af deres undersøgelse ikke i stand til at vise sammenhænge mellem NfL-koncentration og CLN2-sværhedsgrad eller patienternes alder. Men de viste, at NfL-koncentrationen faldt med 50 procent efter påbegyndt enzymerstatningsterapi (17).

Om neurofilament er en nyttig biomarkør for kvinder med Fabrys sygdom?

De ovennævnte undersøgelser vurderede anvendeligheden af ​​NfL som enbiomarkørfor nervesystemets involvering i nogle lysosomale lagringssygdomme. Så vidt vi ved, har der ikke været lignende undersøgelser hos patienter med FD. Ved FD har kvinder normalt et mildere sygdomsforløb end mænd, hvilket skyldes en tilfældig inaktivering af X-kromosomet. Alvorlig involvering af sådanne målorganer som hjertet eller nyrerne er dog ret almindelig (18). På trods af resterende enzymaktivitet udvikler kvinder med FD karakteristiske symptomer med alderen, bl.acentralnervøssystemsymptomer. Den kliniske manifestation er dog mere varieret, og symptomerne viser sig omkring 10 år senere sammenlignet med mænd. Medianintervallet mellem debut af tidlige FD-symptomer og korrekt diagnose er endnu mere forsinket hos kvinder, med en forsinkelse på 19 år i gennemsnit (19). Identifikationen af ​​markøren for tidlig involvering af nervesystemet hos kvinder med FD kunne være særlig klinisk relevant, da kvinder med denne sygdom udvikler symptomer meget senere end mænd, men nervesystemet er oftest involveret. Symptomerne på FD forstyrrer patienternes daglige funktion betydeligt, hvilket bidrager til en væsentligt reduceret levetid. Undersøgelser viser, at den forventede levetid for mænd med Fabrys sygdom er 15 til endda 20 år kortere, og den for kvinder er 6 til 10 år kortere sammenlignet med den gennemsnitlige levealder i befolkningen (20). I vores undersøgelse var vi ikke i stand til at bekræfte, at NfL-koncentration er en klinisk nyttig biomarkør til en vurdering af graden af ​​involvering af nervesystemet hos kvinder med FD. Det kan skyldes den unge alder på de patienter, der indgår i undersøgelsen, og det faktum, at de fleste af dem havde ingen eller moderate typiske symptomer på sygdommen fra andre organer end nervesystemet. I de fleste af vores forsøgspersoner blev genetiske tests udført på grund af diagnosen FD hos deres slægtninge.

-Gal-aktiviteterne og lyso-Gb3-koncentrationen er de serummarkører, der almindeligvis anvendes til diagnosticering og monitorering af FD. Måling af -Gal aktivitet i plasma eller leukocytter, som er referencemetoden til laboratoriebekræftelse af diagnosen hos mænd, er ofte inkonklusiv hos kvindelige patienter, hvis enzymaktivitet kan variere fra lave til normale værdier. I vores undersøgelse havde 25 procent af kvinder med FD normal -Gal-aktivitet, og lyso-Gb3-koncentrationen var over normal i alle tilfælde. Grundlaget for variabiliteten af ​​fænotypen hos kvinder er stadig dårligt forstået, men X-kromosominaktiveringens rolle ser ud til at være vigtigst (21). Ved FD er lyso-Gb3-niveauerne altid forhøjede hos mænd, men kun mellem 40 og 60 procent hos kvinder. Lyso-Gb3-niveauer hos kvinder stiger med alderen og er inden for normalområdet i barndommen. Men når der er mistanke om symptomatisk FD hos voksne kvinder, forbedrer både måling af -Gal A og plasma lyso-Gb3 aktivitet den diagnostiske værdi (18).

I vores undersøgelse korrelerede koncentrationen af ​​lyso-Gb3 ikke med resultaterne af de test, der var valideret til diagnose af kognitiv dysfunktion og med resultaterne af SF-36. På trods af ingen forskel i NfL-koncentration mellem undersøgelse og kontrolgruppe, blev der set en positiv signifikant korrelation mellem koncentrationen af ​​lyso-Gb3 og NfL i populationerne af kvinder med FD. En ophobning af lyso-Gb3-aflejringer som følge af -Gal A-mangel forårsager skade på nerveceller med efterfølgende pro-inflammatorisk aktivitet (22,23). Det er muligt, at på grund af tidlig diagnosticering af sygdommen og mangel på tidligere neurologiske symptomer i vores undersøgelsesgruppe, var risikoen for neurodegeneration lav, og der blev således ikke observeret nogen forskel i serum NfL-koncentration mellem de to grupper.

Hidtil gennemførte undersøgelser har vist, at patienter med FD har betydelige kognitive mangler (24). De fleste af undersøgelserne tilskrev ændringerne i kognitiv funktion i løbet af FD til akkumulering af glycosphingolipider i det cerebrale kredsløb (25). I vores undersøgelse blev der imidlertid ikke fundet nogen sammenhæng mellem lyso-Gb3-koncentration og kognitiv svækkelse. Der er udviklet mange psykologiske test til screening for kognitiv svækkelse i klinisk praksis. De adskiller sig i deres følsomhed og specificitet. Den mest almindeligt anvendte screeningstest til diagnosticering af kognitiv svækkelse er MMSE. Körver S, et al. viste, at MMSE ikke tillod screening for MCI hos patienter med FD, og ​​det kan miste sin prædiktive værdi, når den kognitive svækkelse er mildere, mindre udbredt og forekommer overvejende i det udøvende domæne, som det ser ud til at være tilfældet i FD (14). Vores resultater stemmer overens med konstateringen af, at MMSE ikke nøjagtigt kan skelne patienter med subtil kognitiv svækkelse fra patienter uden klinisk påviselig kognitiv svækkelse. Derfor bør MoCA foretrækkes frem for MMSE i populationer med risiko for MCI eller med tidlig demens. I en undersøgelse udført af Körver S, et al. MoCA-spørgeskema klassificerede 21 procent af patienter med FD som havende MCI sammenlignet med 11 procent i referencegruppen (14). Disse data stemmer overens med vores resultater. I vores undersøgelse blev flere patienter identificeret som havende MCI med MoCA-testen sammenlignet med MMSE.

I vores undersøgelse var den gennemsnitlige score i MMSE- og MoCA-test ens hos FD-kvinder og kontrolpersoner. Löhle M, et al. fandt heller ikke nogen signifikant forskel i testene med adgang til kognitive funktioner mellem patienter med FD og raske forsøgspersoner. Deres undersøgelsesgruppe var større, omfattede både kvinder og mænd i forskellige stadier af FD og med både klassisk og sen type (11). I modsætning hertil omfattede vores undersøgelse kun kvinder uden tegn påcentralnervøssysteminvolvering.

Vores undersøgelsesresultater indikerer, at hverken depression eller sygdommens sværhedsgrad, tid siden FD-symptomer og enzymaktivitet forudsagde en kognitiv dysfunktion. Analysen fandt ingen sammenhæng mellem kognitiv svækkelse og testresultater

Nyresygdom er en af ​​de største komplikationer af FD og er forbundet med en kontinuerlig ophobning af glycosphingolipider i hele nefronen. Dette fører til progressivt tab af GFR og til sidst til nyresvigt. Nyrerne og hjernen deler lignende hæmodynamiske evner, såsom vasoregulering af mikrocirkulationen. Undersøgelser har vist, at lavere eGFR var forbundet med stigende sværhedsgrad af kronisk hvid substans hyperintensitet (CWMH), og patienter med mere stabil eGFR havde færre slagtilfælde end dem med hurtigt fremadskridende nyresygdom (26). Vores undersøgelse antyder også vigtigheden af ​​eGFR-niveauer som en prædiktor for MCI i denne patientgruppe. Derfor er yderligere forskning i forholdet mellem eGFR-niveauer og MCI hos FD-patienter berettiget (9).

Om neurofilament er en nyttig biomarkør for kvinder med Fabrys sygdom?

I vores undersøgelse viste vi ikke en sammenhæng mellem forhøjede serumcalciumniveauer hos kvinder med FD og serum PTH. I en tidligere undersøgelse forsøgte forfatterne at belyse patomekanismen af ​​calcium-phosphat-forstyrrelser hos patienter med FD ved hjælp af en musemodel GlatmTg (CAG-A4GALT). Undersøgelsens resultater viste en sammenhæng mellem hypercalcæmi og hypercalciuri og sekundær hyperthyroidisme (27). Dette kan tyde på, at patienter med FD har øget risiko for accelereret knogleresorption og osteomalaci (28).

Vores undersøgelse har begrænsninger, fordi vi kun har vurderet koncentrationen af ​​NfL i det perifere kredsløb. Tidligere undersøgelser har dog vist, at koncentrationen af ​​NfL i blodet er stærkt korreleret med dens koncentration i cerebrospinalvæsken (29,30). En anden begrænsning er en lille undersøgelsesgruppe, som er et resultat af den ultralave forekomst af sygdommen i befolkningen og af udvælgelsen af ​​kun de kvindelige patienter uden tidligere tegn påcentralnervesystemetinvolvering typisk for FD.

4 konklusioner

Resultaterne af vores undersøgelse bekræftede ikke sammenhængen mellem graden af ​​involvering af nervesystemet hos kvinder med FD og serum NfL-niveauer. Derfor kan serum NfL ikke betragtes som en nyttig markør for kognitiv svækkelse ved denne sygdom. Vores undersøgelse viste også, at MoCA er den foretrukne test til at påvise mild kognitiv svækkelse ved FD.

Finansiering: Undersøgelsen blev støttet af Medical University of Lodz bevilling nr. 503/1-151-02/503-01.

Interessekonflikt: Forfatterne har ingen interessekonflikter at afsløre.

Referencer

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Screening for Fabrys sygdom ved nyresygdom: en tværsnitsundersøgelse hos mænd og kvinder. Nyre Blodtryk Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Neurofilamentniveauer som biomarkører i asymptomatisk og symptomatisk familiær Amyotrofisk lateral sklerose. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilamenter som biomarkører i neurologiske lidelser . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Høj serum neurofilament let kæde normaliseres efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation for MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Serum neurofilament lette kædeniveauer i normal aldring og deres sammenhæng med morfologiske hjerneændringer. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Kognitiv funktion hos voksne, der ældes med fabry disease: a case-control feasibility study ved hjælp af telefonbaserede vurderinger. JIMD Rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depression hos voksne med Fabrys sygdom: et almindeligt og underdiagnosticeret problem. J Arve Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Kognitiv svækkelse i depression: en systematisk gennemgang og metaanalyse. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Slagtilfælde og kronisk nyresygdom ved Fabrys sygdom. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Kognitive funktionsnedsættelser og subjektive kognitive klager i Fabrys sygdom: en landsdækkende undersøgelse og gennemgang af litteraturen. JIMD Rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Kliniske prodromer af neurodegeneration i Anderson-Fabry sygdom. Neurologi. 2015; 84:1454-1464.

12. Tombaugh TN, McIntyre NJ. Den mini-mentale tilstandsundersøgelse: en omfattende gennemgang. J Am Geriatr Soc. 1992; 40:922-935.

13. Zhuang L, Yang Y, Gao J. Kognitive vurderingsværktøjer til screening af mild kognitiv svækkelse. J Neurol. 2021; 268:1615-1622.

14. Körver S, van de Schraaf SAJ, Geurtsen GJ, Hollak CEM, van Schaik IN, Langeveld M. Den mini-mentale tilstandsundersøgelse screener ikke nøjagtigt for objektiv kognitiv svækkelse ved Fabrys sygdom. JIMD Rep. 2019; 48:53-59.

15. Loeffler T, Schilcher I, Flunkert S, Hutter-Paier B. Neurofilament-let kæde som biomarkør for neurodegenerative og sjældne sygdomme med høj translationel værdi. Front Neurosci. 2020; 14:579.

16. Eratne D, Loi SM, Li QX, Varghese S, McGlade A, Collins S, Masters CL, Velakoulis D, Walterfang M. Cerebrospinalvæske neurofilament let kæde er forhøjet i Niemann-Pick type C sammenlignet med psykiatriske lidelser og raske kontroller og kan være en markør for behandlingsrespons. Aust NZJ Psykiatri. 2020; 54:648-649.

17. Ru Y, Corado C, Soon RK, Jr, Melton AC, Harris A, Yu GK, Pryer N, Sinclair JR, Katz ML, Ajayi T, Jacoby D, Russell CB, Chandriani S. Neurofilament light chain er en behandlings- responsiv biomarkør i CLN2 sygdom. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2437-2447.

18. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, Garnotel R, Bedreddine N, Catros F, Ancellin S, Lidove O, Gaches F. Hvornår og hvordan man diagnosticerer Fabrys sygdom i klinisk praksis. Am J Med Sci. 2020; 360:641-649.

19. Godel T, Köhn A, Muschol N, Kronlage M, Schwarz D, Kollmer J, Heiland S, Bendszus M, Mautner VF, Baumer P. Dorsalrodsganglier in vivo morfometri og perfusion hos kvindelige patienter med Fabrys sygdom. J Neurol. 2018; 265:2723-2729.

20. Nowicki M, Bazan-Socha S, Blazejewska-Hyzorek B, Gellert R, Imiela J, Kazmierczak J, Klopotowski M, OkoSarnowska Z, Pawlaczyk K, Ponikowski P, Slawek J, Sykut-Cegielska J, Witkowski A, Zwolinska D. Enzymerstatningsterapi ved Fabrys sygdom i Polen: en holdningserklæring. Pol Arch Intern Med. 2020; 130:91-97.

21. Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, Dubourg O, Hagege AA, Eladari D, Jabbour F, Beldjord C, De Mazancourt P, Germain DP. X-kromosominaktivering hos kvindelige patienter med Fabrys sygdom. Clin Genet. 2016; 89:44-54.

22. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA. Højere apoptotisk tilstand i perifere mononukleære blodceller fra Fabrys sygdom: virkning af globotriaosylceramid. Mol Genet Metab. 2011; 104:319- 324.

23. De Francesco PN, Mucci JM, Ceci R, Fossati CA, Rozenfeld PA. Fabry sygdom perifere blod immunceller frigiver inflammatoriske cytokiner: rolle af globotriaosylceramid. Mol Genet Metab. 2013; 109:93- 99.

24. Elstein D, Doniger GM, Altarescu G. Kognitiv testning i Fabrys sygdom: pilot ved hjælp af et kort computerstyret vurderingsværktøj. Isr Med Assoc J. 2012; 14:624-628.

25. Ferraz MJ, Kallemeijn WW, Mirzaian M, Herrera Moro D, Marques A, Wisse P, Boot RG, Willems LI, Overkleeft HS, Aerts JM. Gauchers sygdom og Fabrys sygdom: nye markører og indsigter i patofysiologi for to forskellige glycosphingolipidoser. Biochim Biophys Acta. 2014; 1841:811-825.

26. Oksala NK, Salonen T, Strandberg T, Oksala A, Pohjasvaara T, Kaste M, Karhunen PJ, Erkinjuntti T. Cerebral småkarsygdom og nyrefunktion forudsiger langsigtet overlevelse hos patienter med akut slagtilfælde. Slag. 2010; 41:1914-1920.

27. Maruyama H, Taguchi A, Mikame M, Lu H, Tada N, Ishijima M, Kaneko H, Kawai M, Goto S, Saito A, Ohashi R, Nishikawa Y, Ishii S. Lav knoglemineraltæthed på grund af sekundær hyperparathyroidisme i Gla(tm)Tg(CAG A4GALT) musemodellen af ​​Fabrys sygdom. FASEB Bioadv. 2020; 2:365-381.

28. Germain DP, Benistan K, Boutouyrie P, Mutschler C. Osteopeni og osteoporose: tidligere uerkendte manifestationer af Fabrys sygdom. Clin Genet. 2005; 68:93- 95.

29. Novakova L, Zetterberg H, Sundström P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, Malmeström C, Svenningsson A, Olsson T, Piehl F, Blennow K, Lycke J. Overvågning af sygdomsaktivitet i multipel sklerose ved hjælp af serum neurofilament let kæde protein . Neurologi. 2017; 89:2230-2237.

30. Bavato F, Cathomas F, Klaus F, Gütter K, Barro C, Maceski A, Seifritz E, Kuhle J, Kaiser S, Quednow BB. Ændret neuroaksonal integritet i skizofreni og svær depressiv lidelse vurderet med neurofilament let kæde i serum. J Psychiatr Res. 2021; 140:141-148.