Ekstraossøs forkalkning ved nyresygdom

For mere info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAKT

En konsekvens af kronisk nyresygdom og nyresygdom i slutstadiet er en højere risiko for calciumaflejring på andre steder end knoglerne. Forfatterne af denne gennemgang skitserer den nuværende forståelse af patogenesen, præsentationen, diagnosen og behandlingen af ​​denne gruppe af lidelser.

CENTRALE PUNKTER

Ekstraossøs forkalkning er et bredt begreb, der omfatter vaskulær forkalkning, bløddelsforkalkning og kalcifylakse, som alle ses hos patienter med slutstadietnyre sygdom.

Patogenesen af ​​ekstraossøs forkalkning er en aktiv proces, der involverer et komplekst samspil af unormale elektrolytniveauer, celledifferentiering og dysregulering af mange biokemiske veje.

Vaskulær forkalkning diagnosticeres overvejende tilfældigt, mens bløddelsforkalkning og kalcifylakse diagnosticeres på basis af radiografisk og klinisk præsentation, som nogle gange kræver biopsi.

Behandlingen er baseret på evidens af lav kvalitet og omfatter opretholdelse af en neutral calciumbalance, korrigering af hyperfosfatæmi og kontrol af komorbiditeter. Kirurgiske og andre ikke-medicinske behandlinger kan hjælpe noget med at håndtere calciphylaxis og bløddelsmanifestationer.

NHRONISK NYRESYGDOM, DEFINERET som en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) mindre end 60 ml/min/1,73 m² eller strukturel nyreskade opstået over 3 måneder, er stigende i udbredelsen på verdensplan. Det anslås at påvirke mellem 2 procent og 17 procent af alle voksne, og USA er i den høje ende af dette prævalensinterval.

Efterhånden som kronisk nyresygdom skrider frem, fører det til højere forekomster af knoglemineralsygdom, en systemisk lidelse, der involverer følgende:

● Abnormiteter i serum calcium-, fosfat-, parathyroidhormon (PTH) og D-vitamin niveauer

● Forstyrrelser i knoglemetabolisme (renal osteodystrofi)

● Calciumaflejring i både vaskulært og blødt væv.

Patienter med nyresygdom i slutstadiet har høj risiko for komplikationer fra forstyrrelser i knoglemetabolismen, som er stærkt forbundet med øgede forekomster afkardiovaskulæreog dødelighed af alle årsager.

■ NAVNE OG PRÆSENTATIONER

Ydre vævsforkalkning kan involvere både vaskulært væv (arterier og hjerteklapper) og blødt væv. En række udtryk er blevet brugt til at beskrive det, baseret på placeringen og typen af ​​involveret væv (tabel 1), men at underklassificere det præcist og studere dets udbredelse er udfordrende, fordi dets præsentation er heterogen.

REGULERING AF CALCIUM OG FOSFAT Serumcalcium- og fosfatniveauer holdes under stram kontrol af regulatoriske hormoner frigivet af forskellige organer med komplekse feedbackmekanismer (figur 1).

Interessant nok er både calcium og fosfat reguleret af det samme hormon, dvs. PTH.75 Når serumcalciumniveauet er lavt, og serumfosfatniveauet er højt, frigiver biskjoldbruskkirtlerne mere PTH, som virker i flere organer for at hæve calcium og, på det hele, for at sænke fosfatniveauerne.

I nyrerne øger PTH direkte calciumreabsorption i den distale tubuli og løkke af Henle og øger fosfatudskillelsen ved at hæmme dets reabsorption i den proksimale tubuli. Også i nyrerne opregulerer PTH produktionen af ​​1 alfa-hydroxy-lase. hvilket fører til øget omdannelse af aktivt vitamin D (1,25-dihydroxycholecalciferol) fra dets forløber, 25-hydroxycholecalciferol. I tarmen øger aktivt D-vitamin optagelsen af ​​calcium og i mindre grad fosfat, og i knoglerne virker det direkte på både osteoblaster og osteocytter, hvilket fremmer modning, ekspression af skelethormoner såsom fibroblast vækstfaktor 23 (FGF-23), og korrekt mineralisering.

FGF-23 er et vigtigt skelethormon, der sænker fosfatniveauet ved at fremme dets spild (dvs. undertrykke dets reabsorption) i nyren, undertrykke dets absorption i tarmen og, i en negativ feedback-loop, sænke både PTH og 1, 25-dihydroxychole-calciferol-produktion.3Klotho, et protein, der har flere virkninger i mange væv, letter bindingen af ​​FGF-23 til FGF-receptor 1 i nyrerne, hvilket fører til færre fosfatreceptorer i de proksimale sammenviklede tubuli, mere fosfat udskilles i urinen og lavere serumfosfatniveauer. Nettoeffekten af ​​disse interaktioner er homøostatisk balance i serumcalcium- og fosfatniveauer.

CALCIUM-PHOSPHAT AKSE FORVIRKNINGER

Ikronisk nyresygdom, er nefroner gradvist tabt. Blandt de dårlige virkninger er et højere fosfatniveau, som igen opregulerer produktionen af ​​FGF-23 af osteocytter og osteoblaster og fører til knoglemineralsygdom (figur 1). Knoglemineralsygdommen kan begynde tidligt i forløbet af kronisk nyresygdom, når eGFR stadig kan være så høj som 69 ml/min/l1,73 m. I mellemtiden nedreguleres klotho-produktionen, så mindre FGF.23 binder til sin receptor i nyren, mindre der produceres 1 alfa-hydroxylase og aktivt vitamin Dare, og mere fosfat reabsorberes i den proksimale sammenviklede tubuli.

Efterhånden som kronisk nyresygdom skrider frem til slutstadiet, bliver FGF-23-niveauerne ved med at blive højere, og stigningen ledsages af andre forstyrrelser i calcium-phosphat-aksen såsom overskydende PTH-frigivelse, nedsat 1,25-dishy-hydroxy cholecalciferol og øget sklerostin (en hæmmer af knogledannelse). Tilsammen fører disse forstyrrelser til de kliniske manifestationer, der er beskrevet nedenfor.

Vaskulær forkalkning

Vaskulær forkalkning er en aktiv proces, der involverer de-differentiering af vaskulære glatte muskelceller. Det begynder med den amorfe udvikling af calciumphosphat-nanokrystaller sammen med andre calciumregulerende proteiner i arteriens væg.2 Aflejring af disse nanokrystaller kan begynde i arteriens intima nær steder med kolesterolopbygning, der enten udvikler sig til medierne eller begyndende i selve medierne, hvoraf sidstnævnte er mest specifik for nyresygdom.

Ved nyresygdom i slutstadiet sker progression af vaskulær forkalkning tidligere end ved normal aldring og er sandsynligvis drevet af hyperfosfatæmi, en positiv calciumbalancebetændelse, og dysregulering mellem pro-calcification og anti-calcification regulatoriske faktorer. En dybdegående diskussion af patogenesen af ​​vaskulær forkalkning ligger uden for rammerne af denne artikel og kan findes andre steder.

Blødt væv forkalkning

Blødt vævsforkalkning er ret almindelig ved kronisk nyresygdom og nyresygdom i slutstadiet, men kun et lille antal patienter udvikler tumoral calcinose, karakteriseret ved massiv calciumphosphataflejring på periartikulære steder, der er disponeret for mikrotrauma.

Tumoral calcinose er velbeskrevet i familier med autosomal-recessiv arv, der stammer fra en række gener, herunder funktionstabsmutation af FGF23 og missense-mutation af alfa-Klotho, hvilket bidrager til hyperfosfatæmien. Hyperphospha-tæmi er sandsynligvis en nødvendig bidragyder til disse familiære former for tumoral calcinose, men det kan også forklare deres tilstedeværelse ved kronisk og slutstadie nyresygdom, som stammer fra lokal vævsproduktion eller fra eksogen fosfatretention.

PRÆSENTATION OG DIAGNOSE Calciphylakse er intenst smertefuldt i modsætning til andre præsentationer (figur 2).27 Det ses oftest i fedttætte væv, men kan udvikle sig centralt og i appendikulære områder, herunder de genitale områder. Hudlæsioner kan variere fra induration til ulceration med skorpedannelse. Dens diagnose er overvejende klinisk. En hudbiopsi til dybden af ​​det subkutane væv kan hjælpe med diagnosticering, men udgør betydelige proceduremæssige risici, som inkluderer smerteforstærkning, dårlig heling og sekundær infektion.

Bløddelsforkalkninger er derimod sædvanligvis smertefrie, medmindre radikulære symptomer udvikler sig fra masseeffekt. I stedet er der typisk et fald i bevægelsesområdet for de berørte led, hvoraf 30 (i faldende frekvens) hoften, albuen, skulderen, foden og håndleddet er oftest påvirket (Figur 3),3 Blødt væv forkalkninger har en tendens til at blive formelt diagnosticeret baseret på lokaliteten af ​​calciumaflejringen, foruden morfologiske beskrivelser for at udelukkeKræftmimikere.

Vaskulær forkalkning. Traditionelle risikofaktorer, der forudsiger aterosklerotisk forkalkning, forklarer ikke fuldt ud den høje forekomst af vaskulær forkalkning hos patienter med kronisk nyresygdom og nyresygdom i slutstadiet. Yderligere potentielt modificerbare risikofaktorer relateret til nyresygdom eller behandling heraf har vist sig at fremskynde forkalkning (tabel 2)

MEDICINSK TERAPI

Det meste af forskningen har fokuseret på behandlinger rettet mod vaskulær forkalkning, givet dens kliniske implikationer for kardiovaskulær dis. lethed i slutstadiet af nyresygdom. Fosfatrestriktion i kosten, fosfatbindere.

I betragtning af den centrale rolle, som forhøjet fosfat og FGF-23 spiller i patogenesen af ​​ekstraossøs forkalkning, er kontrol af serumfosfatniveauer, først gennem diætfosfatrestriktioner og derefter med intestinale fosfatbindere, et logisk og billigt styringsvalg til forebyggelse af vaskulær forkalkning.

De mest almindeligt anvendte fosfatintestinale bindemidler er calciumbaserede (f.eks. calciumcarbonat, calciumacetat) og anvendes i vid udstrækning til patienter med kronisk nyresygdom og nyresygdom i slutstadiet til mange indikationer.

Tidligere undersøgelser påviste imidlertid en sammenhæng mellem højere calciumindtag og højere hastigheder af vaskulær forkalkning, og efterfølgende undersøgelser gjorde opmærksom på denne sammenhæng, hvilket førte til anbefalinger om at bruge ikke-calciumbaserede intestinale fosfatbindere til at genoprette normale fosfatniveauer og samtidig begrænse calciumindtaget til opretholde normalt serumkalcium.

En række randomiserede forsøg i løbet af de sidste 20 år har forsøgt at afgøre debatten om calcium-baserede kontra ikke-calcium-baserede fosfatbindere og hjerte-kar-sygdomme, mange af dem bruger vaskulær forkalkning som et surrogat-endepunkt.

IMPROVE-CKD-studiet36 (Impact of Phosphate Reduction on Vascular End-points in Chronic Kidney Disease) testede lanthananvendelse hos patienter med fremskreden kronisk nyresygdom (eGFR)< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Treat-to-Goal-undersøgelsen7 hos patienter med nyresygdom i slutstadiet i hæmodialyse fandt mindre koronararterie- og aortaforkalkning og en lavere forekomst af hypercalcæmi hos dem, der blev randomiseret til sevelamer sammenlignet med calciumacetat. Disse resultater kan korrelere med forbedrede overlevelsesrater af alle årsager hos patienter, der nyligt er startet i hæmodialyse, på trods af lavere forekomster af normophosphatæmi, når sevelamer anvendes. forskelle i forkalkningsscore i hjerteværdier.

LANDMARK-forsøget" (Resultatundersøgelse af lanthanumkarbonat sammenlignet med calciumkarbonat på kardiovaskulær mortalitet og sygelighed hos patienter med kronisk nyresygdom på hæmodialyse), offentliggjort i 2021, så på patienter med nyresygdom i slutstadiet i Japan, som havde risikofaktorer for vaskulær forkalkning, der blev randomiseret til at modtage lanthan eller calciumcarbonat. Den fandt ingen statistisk signifikante forskelle

i rater for dødelighed af alle årsager eller kardiovaskulære hændelser mellem de to grupper, selvom hændelsesraterne var lave. Ydermere, sammenlignet med USA, har Japan lavere calciumindtag i kosten, højere brug af arteriovenøse fistler til dialyseadgang og forskellige kardiovaskulær screeningspraksis, hvilket kan begrænse resultaternes brede anvendelighed. Sammenfattende er datakonflikter med hensyn til, om ikke-calcium-baserede intestinale fosfatbindere er overlegne i forhold til calcium-baserede bindemidler til at forhindre vaskulær forkalkning og kardiovaskulære hændelser.

Knogle antiresorptive midler

Pyrophosphater (bisphosphonater), den mest almindeligt anvendte klasse af lægemidler til at forhindre knogleresorption, hæmmer osteoklasternes aktivitet, og nogle af disse lægemidler inducerer også apoptose. Bisfosfonater tilbageholdes enten i knoglen eller fjernes af nyren.

Der findes solide data for brug af denne lægemiddelklasse til knoglelidelser hos patienter i de tidlige stadier af kronisk nyresygdom (eGFR > 35 ml]min/1,73 m), men data er signifikant begrænsede for patienter med stadium 4 eller 5 kronisk nyresygdom eller slut -stadie nyresygdom, og der er teoretiske sikkerhedsproblemer. Bisfosfonater ordineres sjældnere til disse sidstnævnte populationer, muligvis på grund af bekymringer om toksicitet, da disse lægemidler udskilles af nyrerne. Rapporter om forværret nyresygdom eller nyreskade findes for de fleste lægemidler i bisfosfonatklassen, men større observationsforsøg har fundet, at orale bisfosfonater er rimeligt sikre ved fremskreden kronisk nyresygdom, selvom bisfosfonatbrugere havde en 14 procent højere risiko for progression af kronisk nyresygdom .

Zoledronsyre, en potent intravenøs formulering, bør undgås, hvis eGFR er mindre end 30 ml/min/1,73 m² i lyset af stærkere associationer med direkte tubulær skade.akut nyreskade, og forværret eGFR.s Pamidronat er generelt den foretrukne intravenøse formulering til patienter med fremskreden kronisk nyresygdom, normalt givet i en lavere dosis eller infunderet over længere tid. Sjældent kan kollaps fokal segmentel glomerulosklerose forekomme.

Bisfosfonater har vist sig at reducere både generel vaskulær forkalkning og dødelighed af alle årsager i visse grupper (f.eks. patienter med osteoporose eller cancer), men ikke antallet af kardiovaskulære hændelser.* Etidronat, et førstegenerations bisfosfonat, er nu afbrudt på grund af høje rater. af osteomalaci, blev brugt til at behandle blødt vævsforkalkning, f-9 Eti donerer også reduceret vaskulær forkalkning i rottemodeller af kronisk nyresygdom, mens humane undersøgelser viste reduceret kranspulsåreforkalkning hos patienter med fremskreden kronisk nyresygdom og slutstadiet nyresygdom.4-5i Nyere bisfosfonater har begrænsede data om deres virkninger på vaskulær forkalkningskation ved nyresygdom i slutstadiet, hvor en undersøgelse af alendronat ikke viser nogen forbedring i koronararterieforkalkningsscore.

Denosumab, en RANK-ligandhæmmer (RANK står for receptoraktivator af nuklear faktor kappa B), der forhindrer osteoklastmodning, er ikke blevet undersøgt i bløddelsforkalkning. Små pilotundersøgelser har set på denosumabs virkninger på vaskulær forkalkning hos mennesker og har antydet, at det kan forsinke kranspulsårsforkalkning, men dette er blevet udfordret i andre undersøgelser. Flere undersøgelser er nødvendige for at bestemme den kliniske betydning af disse fund. Vi er ikke bekendt med nogen undersøgelser, der har set på denosumab i bløddelsforkalkning eller calciphylakse.

Teriparatid er en syntetisk formulering af PTH. Det eneste bevis for at bruge det til at behandle tumoral calcinose kommer fra case-rapporter, og ingen større undersøgelser har set på at bruge det i slutstadiet af nyresygdom for at forhindre vaskulær forkalkning.

Calcimimetika

Calcimimetika er lægemidler, der binder allosterisk til den calciumfølende receptor på parathyroideaceller for at undertrykke frigivelse af PTH for et givet serumcalciumniveau.

Cinacalcet, det mest almindelige lægemiddel i denne klasse, er blevet undersøgt indgående i sekundær hyperparathyroidisme i 2 forsøg, EVOLVE'erne (evaluering af Cinacalcet-hydrochlorid-terapi til lavere kardiovaskulære hændelser) og ADVANCE (en randomiseret undersøgelse til evaluering af virkningerne af Cinacalcet plus lav) -Dosis D-vitamin ved vaskulær forkalkning hos forsøgspersoner med kronisk nyresygdom, der modtager hæmodialyse). Det viste ikke forbedring i aortaforkalkning eller reduktion i kardiovaskulære udfald eller dødelighed af alle årsager på trods af forbedringer i serum-PTH-niveauer. I modsætning hertil fandt en nyere meta-analyse af cinacalcet-brug i slutstadiet af nyresygdom en fordel i form af lavere frekvenser af dødelighed af alle årsager og kardiovaskulær dødelighed. Andre calcimimetika er kun blevet undersøgt i dyremodeller, og deres kliniske virkning hos mennesker er derfor ubestemt.

Natriumthiosulfat

Natriumthiosulfat er en ældre medicin medantioxidantegenskaber, der har været brugt off-label i årevis i calciumsygdomme omfatter. vaskulær forkalkning og kalcifylakse. Det blev for nylig systematisk gennemgået til behandling af calciphylakse med modstridende resultater.

For nylig viste et randomiseret klinisk forsøg en reduktion af iliacarterieforkalkning og arteriel stivhed med natriumthiosulfat sammenlignet med placebo ved calciphylakse. Igangværende prospektive og randomiserede forsøg vil forhåbentlig give klarhed over fordelen ved natriumthiosulfat ved vaskulær forkalkning og kalcifylakse. I en lille case-serie har lægemidlet vist forbedring i symptombyrde ved bløddelsforkalkning af skulder og hofte med delvis størrelsesregression.

Vitamin K

Vitamin K er en essentiel cofaktor for carboxylering af adskillige proteiner, herunder nogle, der hæmmer vaskulær forkalkning, såsom matrix Gla-protein.82 Bevis for, at mangel på vitamin K kan være involveret i vaskulær forkalkning omfatter en høj forekomst af vitamin K-mangel i denne population og forbedring af carboxyleringssurrogatmarkører med tilskud.

Warfarin, en vitamin K-antagonist, accelererer medial arteriel forkalkning, især i slutstadiet af nyresygdom.65 Endvidere er warfarin blevet identificeret observant ion-allieret som en risikofaktor for calciphylakse, og lave niveauer af carboxylering af matrix Gla-protein er forbundet med calciphylaxis i slutstadiet af nyresygdom. Den formodede mekanisme, hvormed warfarin kan bidrage til calciphylakse, er ved at hæmme vitamin K-afhængig carboxylering af matrix Gla-protein, et mineralbindende ekstracellulært matrixprotein, der forhindrer calciumaflejring i arterier.

Adskillige fase 3-forsøg udføres for at bestemme fordelene ved vitamin K-tilskud i vaskulær forkalkning og kalcifylakse, selvom et nyligt forsøg med patienter med stadium 4 kronisk nyresygdom ikke viste forbedring i vaskulær stivhed med vitamin K-tilskud. Der er ingen aktuelle undersøgelser, der ser på tumoral calcinose og vitamin K-tilskud.

Nye terapier, ikke-medicinsk behandling SNF472, et myoinositolhexaphosphat, der hæmmer hydroxyapatitvækst, har vist lovende i tidlige kliniske forsøg med reduktion af coronararteriecalciumvolumen, mens vævs-uspecifikke alkalisk fosfatasehæmmere er i tidligere udviklingsstadier.

Magnesium- og D-vitamintilskud ved kronisk nyresygdom og nyresygdom i slutstadiet har haft forskellige grader af succes med at forhindre vaskulær forkalkning, selvom der er behov for flere undersøgelser for at bekræfte dets kliniske anvendelighed.70,7i Med særlig relevans for forkalkning af blødt væv, kirurgisk debridering , og hyperbariske oxygenterapier lover betydeligt som supplerende terapier til de førnævnte medicinske terapier.