Ekstracellulære vesikler i nyrerne og deres kliniske potentiale ved nyresygdomme

Ekstracellulære vesikler (EV'er), såsom exosomer og mikrovesikler, er celleafledte lipid-dobbeltlagsmembranpartikler, som leverer information fra værtsceller til modtagerceller. EV'er er involveret i forskellige biologiske processer, herunder modulering af immunresponset, celle-til-celle-kommunikation, trombose og vævsregenerering. Forskellige typer af nyreceller er kendt for at frigive elbiler under fysiologiske såvel som patologiske forhold, og nyere undersøgelser har fundet ud af, at elbiler har en patofysiologisk rolle i forskelligenyresygdomme. I betragtning af de seneste fremskridt inden for el-isolerings- og analyseteknikker har mange undersøgelser vist det diagnostiske og terapeutiske potentiale af elbiler i forskelligenyresygdomme, såsom akutnyreskade, polycystisk nyre sygdom, kronisk nyresygdom, knyretransplantationog nyrecellekarcinom. Denne anmeldelse opdaterer de seneste kliniske og eksperimentelle resultater om elbilers rolle inyresygdommeog fremhæverpotentiel klinisk anvendelighed af elbilersom ny diagnostik og terapeutik.

Nøgleord: Biomarkører, Exosomer, Ekstracellulære vesikler,Immunitet, Nyresygdommemikrovesikler

Introduktion

Ekstracellulære vesikler (EV'er) refererer til alle endogent producerede membranbundne vesikler, der frigives fra celler ind i det ekstracellulære rum. EV'er indeholder forskellige molekyler, såsom DNA, messenger-RNA (mRNA), proteiner, lipider og mikroRNA'er (miRNA'er). Forskellige undertyper af elbiler er blevet beskrevet, herunder exosomer, mikrovesikler eller mikropartikler, apoptotiske legemer, exosomer og endosomer baseret på deres oprindelse, størrelse, indhold og biogenese (tabel 1). I snæver forstand refererer elbiler normalt til exosomer eller mikrovesikler. I denne anmeldelse vil vi bruge det omfattende udtryk 'EV'er' til at fokusere på exosomer og mikrovesikler på grund af overlappende egenskaber mellem de forskellige undertyper. EV'er blev oprindeligt opdaget for over 30 år siden, men man troede, at deres fysiologiske rolle var begrænset til udskillelsen af ​​intracellulære eller membrankomponenter i celler. Nylige fremskridt har dog vist, at EV'er er involveret i flere biologiske processer såsom immunmodulering, hæmostase og vævsproliferation/regenerering, hvilket kan påvirke udviklingen og regenereringen af ​​organer. EV'er er også almindeligt forekommende i patologiske tilstande. Deres tilstedeværelse i enhver kropsvæske udvider elbilernes diagnostiske rolle som biomarkører i forskellige typer sygdomme. EV'er bidrager også til sygdomsprogression ved at påvirke niveauet af inflammation, trombose og tumorigenese. På den anden side har elbiler modtaget meget lægehjælp som et potentielt terapeutisk vehikel baseret på deres evne til at transportere proteiner og genetiske materialer. I denne gennemgang vil vi fokusere på EV'ers rolle i nyrefysiologi og sygdomsprocesser samt deres potentielle anvendelighed som diagnostik og terapeutik i flerenyresygdomme.

Den fysiologiske rolle af ekstracellulære vesikler i nyrerne

Under fysiologiske forhold er elbilernes vigtigste biologiske funktioner at slippe af med uønskede stoffer fra værtsceller. Elbiler kan også overføre vigtig biologisk information til deres modtagerceller ved at levere genetisk materiale, proteiner, lipider og receptorer. Overførslen af ​​RNA'er eller miRNA'er kan have en væsentlig effekt på modtagercellerne ved at omprogrammere deres genetiske egenskaber. Nedenfor vil vi i detaljer diskutere den biologiske funktion af EV'er i nyrefysiologi (fig. 1A).

Figur 1. Ekstracellulære vesiklers (EV'ers) rolle i normale nyrer og nyresygdom. (A) EV'er medierer celle-til-celle-kommunikation, modulerer cellulær homeostase, elektrolyt/vandbalance, tubulær regenerering og inflammatoriske reaktioner i normale nyrer. (B) EV'er påvirker sygdomsprogression ved at forstærke inflammation og inducere tubulointerstitiel fibrose eller glomerulær epitel-mesenkymal overgang (EMT). EV'er kan også være involveret i patogenesen af ​​nyrecellekarcinom (RCC) og renal allotransplantatafstødning.

Ag, antigen; CD, opsamlingskanal; DC, dendritisk celle; DT, distale tubuli; ENaC; epitelnatriumkanal; PT, proksimale tubuli; TEC, tubulære epitelceller.

Modificeret fra artiklen af ​​Kwon et al. (Korean J Intern Med 2019;34:470-479) under Creative Commons-licensen.

Homeostase og celleoverlevelse

En af de vigtigste biologiske roller for elbiler er i fjernelse af intracellulære toksiske materialer ind i ekstracellulære rum. Når celler gennemgår flere biologiske processer, opbygger de beskadigede organeller og cellulært affald, som kan inducere cellulær stress, der fører til celledød eller inflammation. Eukaryote celler har udviklet en selvforsvarsmekanisme til fjernelse af intracellulært affald - udskillelsen af ​​EV'er i det ekstracellulære rum. På denne måde kan celler effektivt eliminere potentielt skadelige kromosomale DNA-fragmenter gennem exosomer. Hæmningen af ​​denne proces kan inducere en medfødt immunrespons, DNA-skade og apoptose i normale menneskelige celler.Nyreceller er relativt modtagelige for biologisk stress. Under hypoxiske forhold øger nyretubulære celler proaktivt mængden af ​​exosomsekretion og ændrer sammensætningen af ​​exosomer for at imødekomme specifikke biologiske behov. EV-optagelse i modtagerceller er også en meget vigtig biologisk proces i intercellulær kommunikation. Den mest almindelige mekanisme for cellulær optagelse er endocytose, hvorved EV'erne opsluges af modtagerceller. Balancen mellem EV-frigivelse og -optagelse afhænger af forældre-/recipientcellernes fysiologiske tilstand, typen af ​​moder-/recipientceller og genkendelsen af ​​ligander/receptorer på EV'erne og recipientcellerne.

Inflammation/immunmodulering 

EV'er er en miniatureversion af deres moderceller, så deres immunologiske funktion afhænger væsentligt af deres oprindelse og det mikromiljø, deres moderceller udsættes for. For eksempel kan EV'er fra dendritiske celler fungere som antigen-præsenterende vesikler gennem den direkte præsentation af peptid-major histocompatibility complex (MHC) komplekser til T-celler. Disse peptid-MHC-komplekser kan overføres til andre recipientceller, indirekte præsenterende antigener og efterfølgende føre til immuncellestimulering. På den anden side kan EV'er udskilt af tumorceller mediere et immunsuppressivt respons ved at skifte monocytter og T-celler til tolerogene undertyper, hæmme differentieringen af ​​monocytter eller inducere apoptose af bystander T-celler, såkaldt aktiveringsinduceret celledød . Den fysiologiske tilstand af forældrecellerne påvirker indholdet af elbilerne væsentligt. For eksempel kunne exosomer afledt af hypoxiske tumorceller inducere højere niveauer af differentiering og aktivering af myeloid-afledte suppressorceller sammenlignet med exosomer afledt af celler under normoxiske forhold.

Antimikrobiel effekt

Urinvejssystemet er konstant udsat for mikroorganismer fra det ydre miljø, hvilket sætter det i høj risiko for urinvejsinfektion. Men det meste af urinvejene, undtagen urinrøret, forbliver generelt sterile. Denne modstand mod infektion er medieret af flere faktorer. Traditionelt blev anatomiske barrierer, såsom glykoproteinplakken og et lag af hydreret slim, såvel som immunologiske barrierer fra forskellige residente immunceller og epitelcellebeklædningen, anset for at være vigtige værtsforsvarsmekanismer. For nylig har EV'er vist sig at tjene en væsentlig rolle mod infektion i urinvejene. En proteomisk undersøgelse viste, at berigede medfødte immunproteiner inklusive calprotectin og lysozym C i elbiler i urin kunne mediere en antimikrobiel effekt. Selvom autofagi er en veludviklet cellulær forsvarsmekanisme til at fjerne fremmede patogener, har nogle bakterier udviklet forsvarsmekanismer for at overvinde autofagi ved at neutralisere lysosomal pH. En undersøgelse af Miao et al. viser, at blæreepitelceller kan overvinde dette fænomen gennem exosomer - ved at udstøde exosom-indkapslede bakterier fra det intracellulære rum.

Nyregenerering/reparation

Mesenkymale stamceller (MSC'er) er velkendte for deres regenerative og reparerende potentiale i forskellige organer, herundernyrer.Imidlertid medieres det reparative potentiale af MSC'er gennem EV'er snarere end differentieringspotentialet af MSC'erne selv. MSC-afledte EV'er indeholder forskellige typer antioxidanter og vækstfaktorer for at stimulere differentieringen af ​​residente progenitorceller. Levering af genetiske materialer som DNA, miRNA'er eller mRNA'er gennem EV'er kan også introducere det reparative potentiale af forældre-MSC'er til modtagerceller. I en undersøgelse af Ranghino et al., medierede glomerulære MSC-afledte EV'er tubulær epitelcelleregenerering og lindrede iskæmisk akut nyreskade (AKI) ved at overføre mRNA'er og miRNA'er med potentielle pro-regenerative effekter.

Klik på Sådan tager du Cistanche

SPØRG OM MERE:david.deng@wecistanche.com

Hæmostase og blodpladeaggregation

Et stort antal publikationer har rapporteret koagulerende egenskaber af plasma EV'er hos mennesker. EV'er, der stammer fra blodplader, endotelceller eller leukocytter, viste sig at være involveret i hæmostaseforløbet. Disse elbiler kan starte koagulationsprocessen ved at eksponere phosphatidylserin (PS) på deres overflader for at tillade bindingssteder for koagulationsfaktorer. En anden mekanisme er gennem ekspression af vævsfaktorer på deres overflader, der initierer den ydre koagulationsvej og fører til thrombinsprængning og dannelse af blodplader. En undersøgelse af Yu et al. viste, at patienter meddiabetisk nyresygdom havde et signifikant højere niveau af PS-udtrykkende mikrovesikler sammenlignet med kontrolgrupper. De fandt også, at højere niveauer af PS-positive mikrovesikler var forbundet med hyperkoagulerbar status såvel som dårligere nyrefunktion. Et lignende fund blev vist hos patienter med immunglobulin A nefropati.

For nylig har adskillige undersøgelser revideret EV'ers pro-koagulationsegenskaber på grund af tekniske forbedringer i blodopsamling, plasmaforberedelse og EV-isolering. Interessant nok fremmer plasma EV'er isoleret fra raske individer fibrinolyse mere dominerende end koagulation. Denne uoverensstemmelse antyder en ambivalent rolle af EV'er i hæmostaseprocesser, som afhænger af mikromiljøet. Derudover er korrekt EV-prøveforberedelse vigtig for en bedre forståelse af deres rolle i den menneskelige krop.

Karintegritet og revaskularisering

Endotelcelle-afledte EV'er hjælper med at opretholde karintegritet og fremmer vaskulære endotelcellers overlevelse ved at fjerne celledødssignaler og frigive overskydende komplementer fra vaskulære endotelceller. I beskadigede kar inducerer blodplade-afledte EV'er adhæsionen af ​​endotelceller til den ekstracellulære matrix, hvilket hjælper med regenereringen af ​​endotelet og dæmper vaskulær permeabilitet.

Tumor-afledte EV'er er velkendte for deres angiogenetiske egenskaber, men EV'er kan også inducere angiogenese under fysiologiske forhold. Endotelcelle-afledte EV'er modulerer angiogenese ved at fremme endotelcelleinvasion og kapillærlignende strukturdannelse. For nylig har overførsel af visse miRNA'er, herunder miR-126 eller miR-124, ved hjælp af endotelcelle-afledte EV'er og modtagerendotelceller vist sig at have en væsentlig rolle i angiogenese. MSC-inducerede EV'er inducerer også angiogenese ved at overføre proteiner som phosphorylerede signaltransducere og transkriptionsaktivatorer-3 eller nuklear faktor-kB pathway-associerede proteiner, hvilket fører til transkription af proangiogene proteiner. MSC-afledte EV'er kan også overføre adskillige vækstfaktorer inklusive epidermal vækstfaktor og vaskulær endotelvækstfaktor til endotelceller, der fremmer angiogenese. Mere detaljerede oplysninger om den angiogenetiske mekanisme af EV'er fra flere cellulære oprindelser kan findes i en oversigtsartikel af Todorova et al..

Elektrolyt- og vandbalance

Natrium/vand-reabsorption er en af ​​hovedfunktionerne af renale tubulære celler. To tredjedele af filtreret natrium reabsorberes i proksimale tubulære epitelceller og finjustering for natrium sker reabsorption i distale tubuli og samlekanaler. Derfor er interaktiv kommunikation mellem proksimale og distale/samlende rørformede celler vigtig for korrekt vedligeholdelse af elektrolytbalancen og volumenkontrol. En undersøgelse af Jella et al. viste, at exosomer fra proksimale tubulære celler kan regulere epitelnatriumkanalaktiviteten i den distale tubuli og opsamlingskanaler gennem den exosomale levering af glyceraldehyd 3-phosphatdehydrogenase. Ved eksponering for vasopressin øger corticale samlerørsceller produktionen af ​​aquaporin-vandkanaler i sig selv såvel som i deres exosomer. Disse exosomer kunne overføre funktionelle aquaporinkanaler til andre rørformede celler, hvilket øger deres vandtransportkapacitet. Ved at mediere inter- og intracellulær kommunikation af nyreepitelceller mellem de forskellige nefronsegmenter, giver exosomer en væsentlig rolle i elektrolyt- og væskebalancen i den menneskelige krop.

Ekstracellulære vesikler som mediatorer af nyresygdom

Under patologiske tilstande øges produktionen af ​​elbiler betydeligt, hvilket bidrager til initiering og udbredelse af sygdom gennem immunmodulation, trombogenese og onkogenese. Den detaljerede rolle af renale EV'er i forskellige sygdomsforløb diskuteres nedenfor (fig. 1B).

Glomerulær sygdom 

Ved fremskreden glomerulær sygdom er tubulær skade og fibrose de førende mekanismer for nyreinsufficiens. En nylig undersøgelse af Jeon et al. viste, at miRNA'er i EV'er frigivet af beskadigede podocytter kan inducere tubulær epitelcelle-apoptose, hvilket tyder på mulig glomerulotubulær krydstale. Denne undersøgelse viste også, at miRNA-profilen i EV'er fra beskadigede podocytter er forskellig fra dem for ikke-skadede podocytter, og miRNA-efterligninger af beskadigede podocytter kunne reproducere en proapoptotisk effekt på renale tubulære epitelceller. Ved diabetisk nefropati kan eksponering for høje glucoseniveauer inducere EV-produktion fra podocytter. Tubulære epitelceller optager disse podocyt-afledte EV'er og genererer tubulær fibrose gennem p38-phosphorylering.

Akut nyreskade

En nylig miRNA-sekventeringsundersøgelse viste, at urin-exosomal miRNA'er har karakteristiske profiler og funktionelle egenskaber, der afhænger af AKI-stadiet. Adskillige exo-miRNA'er (miR-16, miR-24 og miR-200c) blev øget under den tidlige skadestilstand, og ekspressionen af ​​deres mål-mRNA'er blev signifikant påvirket i nyremarven . Under den tidlige genopretningsfase blev exo-miRNA'er, der deler Zeb1/2 som et fælles mål, signifikant opreguleret, hvilket antyder deres rolle i transformerende vækstfaktor (TGF)- 1-associeret nyrefibrose. Ved iskæmi-reperfusionsskade inducerer hypoxisk skade den øgede produktion af EV'er i tubulære epitelceller, der indeholder TGF- 1 mRNA. Eksosomal levering af disse TGF- 1 mRNA'er til fibroblaster fører i sidste ende til fibroblastaktivering og -proliferation. På den anden side har Ranghino et al. viste for nylig, at MSC'er i glomeruli kan bidrage til postiskæmisk nyregenopretning primært gennem frigivelse af EV'er.

I sepsis-relateret AKI viser blodplade-afledte og neutrofil-afledte EV'er proinflammatoriske og prokoagulerende virkninger, som kan forhindre væksten af ​​bakterier og dens spredning. Imidlertid kan disse EV'er systematisk inducere oxidativt stress og sprede inflammatoriske reaktioner, hvilket fører til dårligere kliniske resultater.

Tubulointerstitiel betændelse

Tubulointerstitiel inflammation er et almindeligt kendetegn ved både akut ogkronisk nyresygdom.Lv et al. fandt en signifikant stigning i tubulær epitelcelle-afledt exosomal miRNA-19b-3p i både en lipopolysaccharid-induceret AKI-model og en adriamycin-induceret kroniskproteinurisk nyresygdomsmodel. Tubulær epitelcelle-afledt exosomal miRNA-19b-3p fremmede M1 makrofagaktivering og tubulointerstitiel inflammation. Denne gruppe viste også, at exosomal levering af CCL2 mRNA fra tubulære epitelceller til makrofager kunne mediere albumin-induceret tubulointerstitiel inflammation. Hypoxi er en anden velkendt stimulator af tubulointerstitiel inflammation i nyrerne. Hypoksisk stimulering inducerer ekspressionen af ​​hypoxi-inducerbar faktor -1 i tubulære epitelceller. Denne stimulus fører til exosomal miRNA-23en overførsel fra tubulære epitelceller til makrofager, hvilket udløser makrofagaktivering og fremmer tubulointerstitiel inflammation. Modulation af makrofagaktivering ved at blokere exosomal miRNA- eller mRNA-levering fra tubulære epitelceller kan således være en ny terapeutisk tilgang.

Fibrose

Fibrose i glomeruli og tubuli er en ultimativ patologisk proces afkroniske nyresygdommeog slutstadietnyresygdom, og den patofysiologiske rolle af elbiler i fibrose er blevet undersøgt i flere undersøgelser. Forskellige stimuli på nyreceller, såsom hypoxi, oxidativt stress eller høj glukose, kan føre til EV-sekretion eller ændringer i EV-sammensætningen. EV'er udskilt af beskadigede nyreceller kan overføres til andre normale nyreceller, ændre deres fænotype og aktivere fibroblaster. Under hypoxiske tilstande overfører beskadigede tubulære epitelceller TGF- 1 mRNA til fibroblaster gennem exosomsekretion, hvilket i sidste ende fører til proliferation/aktivering af fibroblaster og progression af renal tubulær fibrose. En in vitro undersøgelse af Wu et al. viste, at EV'er udskilt fra højglukosebehandlede glomerulære endotelceller kan udløse podocytepitel-mesenchymal overgang ved at overføre TGF- 1 mRNA til glomerulære mesangiale celler. Denne proces inducerer cellulær proliferation og overproduktion af ekstracellulær matrix i glomeruli, som er en nøglepatologisk mekanisme for diabetisk nefropati. Adskillige miRNA'er i EV'er, såsom miR-21, miR-192 og miR-34a, påvirker også de biologiske processer af henholdsvis tubulær fibrose og glomerulær fibrose.

Nephrolithiasis

I betragtning af elbilernes betydelige rolle som formidlere af forskelligenyresygdomme, har flere undersøgelser spekuleret i, at elbiler har en rolle i stendannelse. For eksempel viste en in vitro undersøgelse af He et al., at eksponering af renale tubulære celler for forskellige koncentrationer af oxalater kunne påvirke størrelsen og sammensætningen af ​​exosomer fra tubulære celler. Dette resultat tyder på, at den biologiske rolle af exosomer kan afhænge af niveauet af oxalateksponering i et givet mikromiljø. Andre in vitro undersøgelser af Singhto et al. viste, at exosomer afledt af humane makrofager udsat for calciumoxalatkrystaller kunne inducere migration/aktivering af monocytter/T-celler/neutrofiler og øge produktionen af ​​proinflammatorisk cytokin interleukin-8. Disse exosomer havde en større kapacitet til at binde calciumoxalatkrystaller og øgede efterfølgende krystalinvasion gennem den ekstracellulære matrix, hvilket tyder på den mulige rolle af makrofag-afledte exosomer i krystalinvasionen af ​​det renale interstitium.

Nyrekræft

EV'er medierer intercellulær kommunikation mellem tumorceller. EV'er fra cancerceller indeholder proangiogene mRNA'er og forskellige miRNA'er med tumorinvasive egenskaber. Klare nyrecellekarcinom-afledte EV'er kan påvirke tilstødende immunceller negativt ved aktivering af TGF-/SMAD-signalvejen. EV'er er også kendt for at mediere kemoresistens i nyrekræftceller gennem levering af langt ikke-kodende/konkurrerende endogent RNA, hvilket i sidste ende fører til højere ekspression af prometastatiske receptorer. Yderligere information om EV'ers rolle i urologiske maligniteter er godt beskrevet i en oversigtsartikel af Linxweiler og Junker.

Ekstracellulære vesikler som biomarkører ved forskellige nyresygdomme

De fleste af EV-undersøgelserne i nyresygdomme har været fokuseret på biomarkøropdagelser. EV'er kan findes i flere typer biologiske væsker, herunder serum, urin, modermælk, cerebrospinalvæske, spyt, ascites og bronkoalveolær skyllevæske. Under fysiologiske forhold stammer næsten alle elbiler i urinen fra nyreceller, fordi cirkulerende elbiler generelt ikke går gennem den glomerulære basalmembran. Derfor udgør den organspecifikke oprindelse af elbiler i urin den største fordel ved at bruge elbiler i urin som biomarkører inyresygdomme. Elbiler i urin kan også opnås non-invasivt og gentagne gange, hvilket giver vigtig information om diagnose, prognose og respons på behandling.

Selvom cirkulerende elbiler kan stamme fra forskellige organer, serum og plasma, kan de stadig give væsentlig information om omfanget og prognosen fornyresygdomfordi det kliniske resultat ikke kun bestemmes af selve nyreskaden, men også af dysfunktionen af ​​fjerne organer, herunder lunger, hjerte, hjerne, lever og immunsystem. Lettere klinisk tilgængelighed er også en stor fordel ved at bruge cirkulerende elbiler som biomarkører ved nyresygdom.

Nylige fremskridt inden for 'omiske' undersøgelser har fremskyndet opdagelsen af ​​nye EV-biomarkører, der muliggør påvisning af patologiske processer endnu tidligere end traditionelle biomarkører. Salih et al. sammenlignede urin-EV'er fraautosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD)patienter og raske kontroller ved hjælp af kvantitativ proteomik. Blandt proteinerne med højere overflod blev fem proteiner inklusive komplementer og plakiner udvalgt til yderligere analyse baseret på deres betydning i pathway-analyse. Især blev et højere niveau af komplement i urin-EV'er fundet hos yngre ADPKD-patienter med bevaret nyrefunktion, hvilket øgede dets potentiale som biomarkør. På grund af den store mængde information fra forskellige undersøgelser og begrænset plads, er elbilers rolle som biomarkører opsummeret i tabel 2.

ADPKD, autosomal dominant polycystisk nyresygdom; AGS3, en aktivator af G-protein signalering 3; AKI, akut nyreskade; ATF3, aktiverende transkriptionsfaktor 3; CKD, kronisk nyresygdom; DN, diabetisk nefropati; DM, diabetes mellitus; EV, ekstracellulær vesikel; FSGS, fokal segmental glomerulosklerose; IgA, immunoglobulin A; LN, lupus nefritis; lncRNA, langt ikke-kodende RNA; MCD, minimal change disease; miRNA og miR, mikroRNA; mRNA, messenger-RNA; NGAL, neutrofil gelatinase-associeret lipocalin; PKD, polycystisk nyresygdom; RCC, nyrecellecarcinom; RT-qPCR, omvendt transkription-kvantitativ polymerasekædereaktion; RT-PCR, revers transkription-polymerase-kædereaktion; SH2D1B, SH2-domæneholdigt protein 1B; TIMP, vævsinhibitor af metalloproteinase; TNF-, tumornekrosefaktor alfa; WT-1, Wilms tumor 1.

Ekstracellulære vesikler som terapeutika ved forskellige nyresygdomme

Ekstracellulære vesikler som en last af terapeutisk materiale Elbilernes rolle som bærere har fået megen opmærksomhed på det seneste. EV'er har flere biologiske fordele som vektor frem for andre metoder, herunder stabilitet, lille størrelse og lav immunogenicitet. Specifikke celleoverflademolekyler på elbiler øger deres målretningskapacitet med færre off-target-effekter. EV'er i nanostørrelse med visse overflademolekyler kan endda trænge igennem naturlige barrierer såsom blod-hjerne-barrieren. Elbiler bruger også de native mekanismer fra modtagerceller i løbet af internalisering og intracellulær handel. Levering af biomolekylær last såsom mRNA, miRNA og proteiner kan modificere den genetiske profil og biologiske respons af modtagerceller, hvilket fører til modulering af sygdomsprocesser.

EV-belastning af traditionelle lægemidler med anti-inflammatoriske egenskaber er blevet undersøgt for terapeutisk anvendelighed. Dexamethason, for eksempel, er meget brugt til at undertrykke betændelse i forskelligenyresygdomme, men dets kliniske anvendelse er begrænset på grund af betydelige bivirkninger. Ved at inkubere makrofager med dexamethason blev makrofagafledt dexamethason indeholdende EV'er med succes produceret og leveret til de betændte nyrer hos mus, som viste signifikant undertrykkelse af nyrebetændelse og fibrose. Især reducerede dexamethason-holdige elbiler væsentligt de negative virkninger af systemisk steroidbehandling såsom hyperglykæmi og suppression af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen.

I løbet af det sidste årti er der sket et eksplosivt fremskridt inden for EV-forskning. Tværfagligt samarbejde mellem medicin og biomedicinsk teknik har udnyttet elbiler som potente lægemiddelleveringsværktøjer gennem anvendelse af nanoteknologi. Adskillige undersøgelser har med succes indlæst genetisk materiale i elbiler og vist effekter på ændring af sygdomsforløb. Yim et al. udviklede for nylig en ny teknik til effektiv intracellulær overførsel af opløselige proteiner gennem exosomer ved hjælp af optogenetisk manipulation. Denne teknologi blev vedtaget i en eksperimentel sepsis-model, der viser den beskyttende virkning af exosomal super-repressor-inhibitor af kappa B (IκB) levering i en murin septisk AKI-model. For nylig har vores gruppe også demonstreret den gavnlige effekt af exosomal super-repressor IκB levering i en iskæmisk AKI-model (under revision).

Ekstracellulære vesikler til nyrereparation

Stamcelleterapi har store fordele ved flere eksperimenternyreskademodeller, ikke gennem deres differentieringspotentiale, men gennem de parakrine effekter af deres elbiler. EV'er udskilt fra MSC'er eller endotelceller har vist sig at spille en væsentlig rolle i forbedringen af ​​tubulær celle apoptose/fibrose og proliferation af tubulære og endotelceller i forskellige AKI-modeller. Denne gavnlige effekt blev også fundet i eksperimentelle kroniske nyresygdomsmodeller, der forbedrede epitel-til-mesenchymal overgang og forhindrede inflammatorisk celleinfiltration. MSC'er, der blev konstrueret til at overudtrykke miRNA-let7c, kunne selektivt levere miRNA-let7c tilbeskadiget nyreceller ved hjælp af exosomer, hvilket førte til beskyttelse mod nyreskade og nedsat fibrose i en unilateral ureteral obstruktionsmodel. Nagaishi et al. viste, at MSC-afledte renale trofiske faktorer inklusive exosomer kunne lindre albuminuri og immuncelleinfiltration i nyrerne i en diabetisk nefropatimodel. MSC-afledte exosomer udviste en antiapoptotisk effekt og beskyttede tight junction-struktur i tubulære epitelceller. Intravenøse injektioner af urinstamcelle-afledte exosomer kan også reducere mikroalbuminudskillelsen i urinen og forhindre podocyt-/tubulær epitelcelle-apoptose hos diabetiske rotter.

Bortset fra MSC'er har EV'er fra andre oprindelser vist en genbeskyttende effekt hos dyrnyreskademodeller. Eksosomer afledt af sera fra dyr efter fjern iskæmisk prækonditionering kunne svække sepsis-induceret nyreskade, og dette blev medieret af opreguleringen af ​​exosomal miRNA-21. Dominguez et al. viste, at intravenøs levering af EV'er fra rottenyre-tubulære celler markant kunne reducere nyreskade hos modtagere efter iskæmisk fornærmelse. Denne gruppe viste også, at humane renale exosomer kan forhindre iskæmisk nyreskade hos nøgne rotter. Imidlertid er den kliniske evidens for den genbeskyttende effekt af EV-terapi hos mennesker relativt sparsom. Adskillige problemer begrænser den terapeutiske anvendelse af elbiler hos mennesker; det lave udbytte af EV'er fra dyrkede celler og for tidlig EV-isolering/-oprensning med risiko for kontaminering fra andre molekyler med lignende tæthed. Selvom flere undersøgelser har vist lovende fremskridt inden for EV-isolering og -rensning, som er gennemgået andetsteds, er der behov for yderligere indsats for at forbedre isoleringseffektiviteten og -renheden. Også produktion i stor skala er påkrævet til terapeutisk anvendelse af elbiler hos mennesker. Yang et al. for nylig brugt en cellulær nano-porationsmetode til at producere storskala exosomer indeholdende terapeutiske mRNA'er og målrettede peptider. Ved at bruge denne strategi kunne de producere et betydeligt højere antal exosomer og exosomale mRNA-transkripter sammenlignet med bulkelektroporation og andre exosomproduktionsstrategier. Endelig er avancerede teknikker til finmodulering af EV-indhold ved hjælp af transfektion eller celleteknik nødvendige for at levere specifikke transkripter eller proteinsammensætning til målceller. Dette vil føre til en bedre forståelse af den biologiske rolle, som visse elbiler specifikt spillernyresygdommodeller og vil udvide den terapeutiske anvendelighed af elbiler i forskelligenyresygdomme.

Ekstracellulære vesikler som potentielle terapeutiske mål

Som vi har nævnt, kan EV'er mediere udbredelsen af ​​nyreskade i septiske, inflammatoriske eller trombogene tilstande. Derfor kan midlertidig blokering af frigivelsen og optagelsen af ​​elbiler afhjælpe vævsskader. Forskellige farmakologiske midler, herunder trombocythæmmende midler, statiner, calciumkanalblokkere og abciximab, viste sig at påvirke processen med EV-frigivelse og -optagelse negativt, som er gennemgået andetsteds. Hvorvidt blokering af frigivelsen og optagelsen af ​​elbiler direkte kan påvirke sygdomsforløbet, er dog ikke fuldt ud undersøgt. En undersøgelse af Mossberg et al. viste, at C1-hæmmer signifikant kan reducere frigivelsen af ​​kemotaktisk kinin B1-receptor-positive endotelmikrovesikler, hvilket tyder på, at den har terapeutisk potentiale ved inflammatoriske sygdomme. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at forstå den kliniske anvendelighed af at kontrollere EV-interaktion med modtagerceller i systemiske inflammatoriske tilstande.

Konklusioner og perspektiver

Elbiler er involveret i celle-til-celle-kommunikation indeninyrer,medierende podocyt-tubulointerstitiel/proximal-distal tubulær/glomerulus-tubulær krydstale. EV'er kan enten give fysiologiske roller i nyrereparation og immunmodulering eller mediere patologiske processer, der inducerer trombose og inflammation. Nylige undersøgelser har væsentligt forbedret vores forståelse af elbilers roller inyrefysiologi og patologi. De fleste af resultaterne er dog begrænset til beskrivende transkriptomisk/proteomisk analyse og mangler konsistens såvel som pålidelighed. Stringent validering gennem kliniske forsøg og kohortestudier i stor skala er nødvendig, før den kan anvendes til klinisk anvendelse. Yderligere optimering af EV-isoleringsteknikker og omhyggelig manipulation af de genetiske materialer eller proteinsammensætninger af EV'er er også nødvendige for kliniske overvejelser. Disse bestræbelser vil udvide vores viden om elbilers rolle i udviklingen/progressionen af ​​nyresygdomme og vil udvide den kliniske anvendelighed af elbiler som ny diagnostik og behandling afnyresygdomme.

Interessekonflikt

Tae-Hyun Yoo er medlem af Scientific Advisory Board hos ILIAS Biologics Inc. og chefredaktør forNyreforskningog klinisk praksis. Chulhee Choi er grundlægger og aktionær i ILIAS Biologics Inc. Forfatterne har ingen yderligere økonomiske interesser.

Finansiering

Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Research Foundation of Korea (NRF-2017R1A2B4005720, NRF-2017R1A2B3002241, NRF-2018M3A9E2022820, NRF-2019R1A2C208455), som er finansieret, af den koreanske regering (MSIP).

Anerkendelser

Forfatterne takker også Medical Illustration & Design, en del af Medical Research Support Services på Yonsei University College of Medicine, for al kunstnerisk støtte relateret til dette arbejde.

Referencer

1. Karpman D, Ståhl AL, Arvidsson I. Ekstracellulære vesikler ved nyresygdom. Nat Rev Nephrol 2017;13:545–562.

2. Todorova D, Simoncini S, Lacroix R, Sabatier F, Dignat-George F. Ekstracellulære vesikler i angiogenese. Circ Res 2017;120:1658– 1673.

3. Lipschutz JH. Exocystens rolle i renal ciliogenese, cystogenese, tubulogenese og udvikling. Kidney Res Clin Practice 2019;38:260–266.

4. Linxweiler J, Junker K. Ekstracellulære vesikler i urologiske maligniteter: en opdatering. Nat Rev Urol 2020;17:11–27.

5. Jing H, Tang S, Lin S, Liao M, Chen H, Zhou J. Ekstracellulære vesiklers rolle i nyrefibrose. Celledød Dis 2019;10:367.

6. Kwon SH. Ekstracellulære vesikler i nyrefysiologi og kliniske anvendelser til nyresygdom. Koreansk J Intern Med 2019;34:470– 479.

7. Takahashi A, Okada R, Nagao K, et al. Exosomer opretholder cellulær homeostase ved at udskille skadeligt DNA fra celler. Nat Commun 2017;8:15287.

8. Borges FT, Melo SA, Özdemir BC, et al. TGF- 1-indeholdende exosomer fra beskadigede epitelceller aktiverer fibroblaster for at igangsætte vævsregenerative responser og fibrose. J Am Soc Nephrol 2013;24:385–392.

9. Yáñez-Mó M, Siljander PR, Andreu Z, et al. Biologiske egenskaber af ekstracellulære vesikler og deres fysiologiske funktioner. J Extracell Vesicles 2015;4:27066.

10. Ståhl AL, Johansson K, Mossberg M, Kahn R, Karpman D. Exosomer og mikrovesikler i normal fysiologi, patofysiologi og nyresygdomme. Pediatr Nephrol 2019;34:11–30.

11. Segura E, Nicco C, Lombard B, et al. ICAM-1 på exosomer fra modne dendritiske celler er afgørende for effektiv naiv T-celle-priming. Blood 2005;106:216–223.

12. Clayton A, Mitchell JP, Court J, Mason MD, Tabi Z. Humane tu mor-afledte exosomer forringer selektivt lymfocytresponser på interleukin-2. Cancer Res 2007;67:7458-7466.

13. Guo X, Qiu W, Liu Q, et al. Immunsuppressive virkninger af hypoxi-inducerede gliom-eksosomer gennem myeloid-afledte suppressorceller via miR-10a/Rora og miR-21/Pten-vejene. Onco genet 2018;37:4239-4259.

14. Wu XR, Kong XP, Pellicer A, Kreibich G, Sun TT. Uroplakiner i urothelial biologi, funktion og sygdom. Nyre Int 2009;75:1153-1165.

15. Hiemstra TF, Charles PD, Gracia T, et al. Menneskelige urineksosomer som medfødte immuneffektorer. J Am Soc Nephrol 2014;25:2017–2027.

16. Miao Y, Li G, Zhang X, Xu H, Abraham SN. En TRP-kanal registrerer lysosomneutralisering af patogener for at udløse deres udvisning. Cell 2015;161:1306-1319.

17. Bochon B, Kozubska M, Surygała G, et al. Mesenkymale stamceller - potentielle anvendelser ved nyresygdomme. Int J Mol Sci 2019; 20:2462.

18. Ranghino A, Bruno S, Bussolati B, et al. Virkningerne af glomerulære og tubulære nyreprogenitorer og afledte ekstracellulære vesikler på genopretning efter akut nyreskade. Stamcelle Res Ther 2017;8:24.

19. Gheldof D, Haguet H, Dogné JM, et al. Prokoagulerende aktivitet af ekstracellulære vesikler som en potentiel biomarkør for risiko for trombose og DIC hos patienter med akut leukæmi. J Thromb Thrombolysis 2017;43:224–232.

20. Ammollo CT, Semeraro F, Milella RA, Antonacci D, Semeraro N, Colucci M. Drueindtag reducerer trombindannelse og forbedrer plasmafibrinolyse. Potentielle rolle for cirkulerende prokoagulerende mikropartikler. J Nutr Biochem 2017;50:66–73.

21. Skotland T, Hessvik NP, Sandvig K, Llorente A. Exosomal lipidsammensætning og rollen af ​​etherlipider og phosphoinositides i exosombiologi. J Lipid Res 2019;60:9-18.

22. Del Conde I, Shrimpton CN, Thiagarajan P, López JA. Vævsfaktor-bærende mikrovesikler opstår fra lipid-flåder og smelter sammen med aktiverede blodplader for at starte koagulation. Blood 2005;106:1604-1611.

23. Yu M, Xie R, Zhang Y, et al. Phosphatidylserin på mikropartikler og associerede celler bidrager til den hyperkoagulerbare tilstand af diabetisk nyresygdom. Nephrol Dial Transplant 2018;33:2115– 2127.

24. He Z, Zhang Y, Cao M, et al. Øget phosphatidylserin-eksponerende mikropartikler og deres oprindelsesceller er forbundet med koagulationsprocessen hos patienter med IgA nefropati. Nephrol Dial Transplant 2016;31:747–759.

25. Berckmans RJ, Lacroix R, Hau CM, Sturk A, Nieuwland R. Ekstracellulære vesikler og koagulation i blod fra raske mennesker genbesøgt. J Extracell Vesicles 2019;8:1688936.

26. Abid Hussein MN, Böing AN, Sturk A, Hau CM, Nieuwland R. Inhibering af mikropartikelfrigivelse udløser endotelcelleapoptose og løsrivelse. Thromb Haemost 2007;98:1096-1107.

27. Miyazawa B, Trivedi A, Togarrati PP, et al. Regulering af endotelcellepermeabilitet af blodpladeafledte ekstracellulære vesikler. J Trauma Acute Care Surg 2019;86:931-942.

28. Taraboletti G, D'Ascenzo S, Borsotti P, Giavazzi R, Pavan A, Dolo V. Udskillelse af matrixmetalloproteinaserne MMP-2, MMP-9 og MT1-MMP as membran vesikel-associerede komponenter af endotelceller. Am J Pathol 2002;160:673-680.

29. Lombardo G, Dentelli P, Togliatto G, et al. Aktiveret STAT5-trafik via endotelcelle-afledte ekstracellulære vesikler styrer IL-3 pro-angiogen parakrin handling. Sci Rep 2016;6:25689.

30. van Balkom BW, de Jong OG, Smits M, et al. Endotelceller kræver miR-214 for at udskille exosomer, der undertrykker senescens og inducerer angiogenese i humane og muse-endotelceller. Blood 2013;121:3997–4006.

31. Anderson JD, Johansson HJ, Graham CS, et al. Omfattende proteomisk analyse af mesenkymale stamcelle-eksosomer afslører modulering af angiogenese via nuklear faktor-kappaB-signalering. Stamceller 2016;34:601–613.

32. Shabbir A, Cox A, Rodriguez-Menocal L, Salgado M, Van Badiavas E. Mesenkymale stamcelle-eksosomer inducerer proliferation og migration af normale og kroniske sårfibroblaster og øger angiogenese in vitro. Stem Cells Dev 2015;24:1635-1647.

33. Jella KK, Yu L, Yue Q, Friedman D, Duke BJ, Alli AA. Exosomal GAPDH fra proksimale tubuliceller regulerer ENaC-aktivitet. PLoS One 2016;11:e0165763.

34. Street JM, Birkhoff W, Menzies RI, Webb DJ, Bailey MA, Kære JW. Eksosomal transmission af funktionelt aquaporin 2 i nyrekortikale opsamlingskanalceller. J Physiol 2011;589:6119-6127.

35. Jeon JS, Kim E, Bae YU, et al. mikroRNA i ekstracellulære vesikler frigivet af beskadigede podocytter fremmer apoptose af renale tubulære epitelceller. Cells 2020;9:1409.

36. Munkonda MN, Akbari S, Landry C, et al. Podocyt-afledte mikropartikler fremmer proksimal tubuli fibrotisk signalering via p38 MAPK og CD36. J Extracell Vesicles 2018;7:1432206.

37. Sonoda H, Lee BR, Park KH, et al. miRNA-profilering af urineksosomer for at vurdere progressionen af ​​akut nyreskade. Sci Rep 2019;9:4692.

38. Mortaza S, Martinez MC, Baron-Menguy C, et al. Skadelige hæmodynamiske og inflammatoriske virkninger af mikropartikler, der stammer fra septiske rotter. Crit Care Med 2009;37:2045–2050.

39. Lv LL, Feng Y, Wu M, et al. Eksosomalt miRNA-19b-3p af tubulære epitelceller fremmer M1-makrofagaktivering ved nyreskade. Celledød Differ 2020;27:210–226.

40. Lv LL, Feng Y, Wen Y, et al. Exosomal CCL2 fra tubulære epitelceller er kritisk for albumin-induceret tubulointerstitiel inflammation. J Am Soc Nephrol 2018;29:919–935.

41. Li ZL, Lv LL, Tang TT, et al. HIF-1 inducerer exosomal microR NA-23et udtryk medierer krydstalen mellem tubulære epitelceller og makrofager ved tubulointerstitiel inflammation. Nyre Int 2019;95:388–404.

42. Wu XM, Gao YB, Cui FQ, Zhang N. Exosomer fra højglucosebehandlede glomerulære endotelceller aktiverer mesangiale celler for at fremme nyrefibrose. Biol Open 2016;5:484–491. 43. Zhou Y, Xiong M, Fang L, et al. miR-21-indeholdende mikrovesikler fra beskadigede tubulære epitelceller fremmer tubulær fænotypeovergang ved at målrette PTEN-protein. Am J Pathol 2013;183:1183-1196.

44. Jia Y, Zheng Z, Guan M, et al. Exendin-4 forbedrer høj glucose-induceret fibrose ved at hæmme sekretionen af ​​miR-192 fra beskadigede renale tubulære epitelceller. Exp Mol Med 2018;50:1–13.

45. Zhang L, He S, Guo S, et al. Nedregulering af miR-34a lindrer mesangial proliferation in vitro og glomerulær hypertrofi hos tidlige diabetiske nefropatimus ved at målrette mod GAS1. J Diabetes komplikationer 2014;28:259–264.

46. ​​He Z, Guan X, Liu Y, et al. Ændring af exosomer udskilt fra renale tubulære epitelceller udsat for højkoncentrationsoxalat. Oncotarget 2017;8:92635–92642.

47. Singhto N, Kanlaya R, Nilnumkhum A, Thongboonkerd V. Makrofageksosomers roller i immunresponset på calciumoxalatmonohydratkrystaller. Front Immunol 2018;9:316.

48. Singhto N, Thongboonkerd V. Exosomer afledt af calciumoxalat-eksponerede makrofager øger IL-8-produktion fra nyreceller, neutrofil migration og krystalinvasion gennem den ekstracellulære matrix. J Proteomics 2018;185:64–76.

49. Grange C, Tapparo M, Collino F, et al. Mikrovesikler frigivet fra humane nyrekræftstamceller stimulerer angiogenese og dannelsen af ​​lungens præmetastatiske niche. Cancer Res 2011;71:5346-5356.

50. Xia Y, Zhang Q, Zhen Q, et al. Negativ regulering af tumorinfiltrerende NK-celle i klarcellede nyrecellekarcinompatienter gennem den exosomale vej. Oncotarget 2017;8:37783–37795.

51. Qu L, Ding J, Chen C, et al. Exosom-overført lncARSR fremmer sunitinib-resistens ved nyrekræft ved at fungere som et konkurrerende endogent RNA. Cancer Cell 2016;29:653–668.

52. Lee SA, Cozzi M, Bush EL, Rabb H. Distant organdysfunktion ved akut nyreskade: en gennemgang. Am J Kidney Dis 2018;72:846–856.

53. Salih M, Demmers JA, Bezstarosti K, et al. Proteomics af urinvesikler forbinder plakins og komplementerer til polycystisk nyresygdom. J Am Soc Nephrol 2016;27:3079-3092.

54. du Cheyron D, Daubin C, Poggioli J, et al. Urinmåling af Na plus /H plus exchanger isoform 3 (NHE3) protein som en ny markør for tubuliskade hos kritisk syge patienter med ARF. Am J Kidney Dis 2003;42:497-506.

55. Zhou H, Pisitkun T, Aponte A, et al. Exosomal Fetuin-A identificeret ved proteomik: en ny urinbiomarkør til påvisning af akut nyreskade. Nyre Int 2006;70:1847–1857.

56. Zhou H, Cheruvanky A, Hu X, et al. Urinære exosomal transkriptionsfaktorer, en ny klasse af biomarkører for nyresygdom. Nyre Int 2008;74:613–621.

57. Panich T, Chancharoenthana W, Somparn P, Issara-Amphorn J, Hirankarn N, Leelahavanichkul A. Urinær exosomal aktiverende transkriptionel faktor 3 som den tidlige diagnostiske biomarkør for sepsis-induceret akut nyreskade. BMC Nephrol 2017;18:10.

58. Li W, Yang S, Qiao R, Zhang J. Potentiel værdi af urin-exosom-afledt let-7c-5p i diagnosticering og progression af type II diabetisk nefropati. Clin Lab 2018;64:709–718.

59. Yamamoto CM, Murakami T, Oakes ML, et al. Uromodulin-mRNA fra ekstracellulære urinvesikler korrelerer med nedsat nyrefunktion ved type 2-diabetes mellitus. Am J Nephrol 2018;47:283-291.

60. Prabu P, Rome S, Sathishkumar C, et al. MikroRNA'er fra ekstracellulære urinvesikler er ikke-invasive tidlige biomarkører for diabetisk nefropati hos type 2-diabetespatienter med den 'asiatiske indiske fænotype'. Diabetes Metab 2019;45:276–285.

61. Feng Y, Lv LL, Wu WJ, et al. Urinære exosomer og exosomal CCL2 mRNA som biomarkører for aktiv histologisk skade i IgA nefropati. Am J Pathol 2018;188:2542-2552.

62. Fan Q, Lu R, Zhu M, et al. Serum miR-192 er relateret til tubulointerstitielle læsioner og kortvarig sygdomsprogression i IgA nefropati. Nephron 2019;142:195-207.

63. Guo N, Zhou Q, Huang X, et al. Identifikation af differentielt udtrykte cirkulerende exosomal lncRNA'er hos IgA nefropatipatienter. BMC Immunol 2020;21:16.

64. Huang Z, Zhang Y, Zhou J, Zhang Y. Urinary exosomal miR- 193a kan være en potentiel biomarkør til diagnosticering af primær fokal segmentel glomerulosklerose hos børn. Biomed Res Int 2017;2017:7298160.

65. Chen T, Wang C, Yu H, et al. Øget urin exosomal mikroRNA hos børn med idiopatisk nefrotisk syndrom. EBioMedi cine 2019;39:552–561.

66. Alvarez S, Suazo C, Boltansky A, et al. Urineksosomer som en kilde til nyredysfunktion biomarkør ved nyretransplantation. Transplant Proc 2013;45:3719–3723.

67. Zhang H, Huang E, Kahwaji J, et al. Plasma-eksosomer fra HLA-sensibiliserede nyretransplanterede modtagere indeholder mRNA-transkripter, der forudsiger udviklingen af ​​antistof-medieret afstødning. Transplantation 2017;101:2419–2428.

68. Park J, Lin HY, Assaker JP, et al. Integreret nyre exosomanalyse til påvisning af nyretransplantatafstødning. ACS Nano 2017;11:11041-11046.

69. Lim JH, Lee CH, Kim KY, et al. Nye exosomale urin-biomarkører for akut T-celle-medieret afstødning hos nyretransplanterede modtagere: en tværsnitsundersøgelse. PLoS One 2018;13:e0204204.

70. Keri KC, Regner KR, Dall AT, Park F. Urinær eksosomal ekspression af aktivator af G-protein, der signalerer 3 i polycystisk nyresygdom. BMC Res Notes 2018;11:359.

71. Solé C, Cortés-Hernández J, Felip ML, Vidal M, Ordi-Ros J. miR- 29c i urineksosomer som en prædiktor for tidlig nyrefibrose ved lupus nefritis. Nephrol Dial Transplant 2015;30:1488–1496.

72. Tangtanatakul P, Klinchanhom S, Sodsai P, et al. Nedregulering af let-7a og miR-21 i urineksosomer fra patienter med lupus nefritis under sygdomsopblussen. Asian Pac J Allergy Immunol 2019;37:189-197.

73. Li Y, Xu X, Tang X, et al. MikroRNA-ekspressionsprofil af urineksosomer i type IV lupus nefritis kompliceret af en cellulær halvmåne. J Biol Res (Thessalon) 2018;25:16.

74. Chun-Yan L, Zi-Yi Z, Tian-Lin Y, et al. Flydende biopsibiomarkører for nyre interstitiel fibrose baseret på urineksosom. Exp Mol Pathol 2018;105:223–228.

75. Lange T, Artelt N, Kindt F, et al. MiR-21 opreguleres i urineksosomer hos patienter med kronisk nyresygdom og efter glomerulær skade. J Cell Mol Med 2019;23:4839-4843.

76. Khurana R, Ranches G, Schafferer S, et al. Identifikation af urin-eksosomal ikke-kodende RNA'er som nye biomarkører ved kronisk nyresygdom. RNA 2017;23:142-152.

77. Dias F, Teixeira AL, Nogueira I, et al. Ekstracellulære vesikler beriget med has-miR-301a-3p og has-miR-1293 dynamik hos patienter med klarcellet nyrecellekarcinom: potentielle biomarkører for metastatisk sygdom. Kræft (Basel) 2020;12:1450.

78. Dias F, Teixeira AL, Nogueira I, et al. Plasma ekstracellulær vesikel-afledt TIMP-1 mRNA som en prognostisk biomarkør i klarcellet nyrecellecarcinom: en pilotundersøgelse. Int J Mol Sci 2020;21:4624.

79. Jiang XC, Gao JQ. Eksosomer som nye biobærere til gen- og lægemiddellevering. Int J Pharm 2017;521:167–175.

80. Marcus ME, Leonard JN. FedExosomes: konstruktion af terapeutiske biologiske nanopartikler, der virkelig leverer. Pharmaceuticals (Basel) 2013;6:659–680.

81. Kato M. Ikke-kodende RNA'er som terapeutiske mål i tidlige stadier af diabetisk nyresygdom. Kidney Res Clin Practice 2018;37:197–209.

82. Tang TT, Lv LL, Wang B, et al. Anvendelse af makrofag-afledt mikrovesikel til nyre-målrettet levering af dexamethason: en effektiv terapeutisk strategi mod nyrebetændelse og fibrose. Theranostics 2019;9:4740–4755.

83. Kalinec GM, Gao L, Cohn W, Whitelegge JP, Faull KF, Kalinec F. Ekstracellulære vesikler fra auditive celler som nanobærere for antiinflammatoriske lægemidler og pro-resolverende mediatorer. Front Cell Neurosci 2019;13:530.

84. Yim N, Ryu SW, Choi K, et al. Exosome engineering til effektiv intracellulær levering af opløselige proteiner ved hjælp af optisk reversibelt protein-protein interaktionsmodul. Nat Commun 2016;7:12277.

85. Choi H, Kim Y, Mirzaaghasi A, et al. Exosom-baseret levering af super-repressor IκB lindrer sepsis-associeret organskade og dødelighed. Sci Adv 2020;6:eaaz6980.

86. Gatti S, Bruno S, Deregibus MC, et al. Mikrovesikler afledt af menneskelige mesenkymale stamceller beskytter mod iskæmi-reperfusion-induceret akut og kronisk nyreskade. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1474–1483.

87. Choi HY, Moon SJ, Ratliff BB, et al. Mikropartikler fra nyre-afledte mesenkymale stamceller fungerer som bærere af proangiogene signaler og bidrager til genopretning efter akut nyreskade. PLoS One 2014;9:e87853.

88. He J, Wang Y, Lu X, et al. Mikrovesikler afledt af knoglemarvsstamceller beskytter nyren både in vivo og in vitro ved microR NA-afhængig reparation. Nephrology (Carlton) 2015;20:591–600.

89. Choi HY, Lee HG, Kim BS, et al. Mesenkymale stamcelle-afledte mikropartikler forbedrer peritubulær kapillær sjældenhed via inhibering af endotel-mesenchymal overgang og mindsker tubulointerstitiel fibrose i unilateral ureteral obstruktion. Stamcelle Res Ther 2015;6:18.

90. Wang B, Yao K, Huuskes BM, et al. Mesenkymale stamceller leverer eksogent microRNA-let7c via exosomer for at svække nyrefibrose. Mol Ther 2016;24:1290–1301.

91. Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, et al. Mesenkymal stamcelleterapi forbedrer diabetisk nefropati via den parakrine virkning af renale trofiske faktorer, herunder exosomer. Sci Rep 2016;6:34842.

92. Jiang ZZ, Liu YM, Niu X, et al. Exosomer udskilt af humane urin-afledte stamceller kunne forhindre nyrekomplikationer fra type I diabetes hos rotter. Stem Cell Res Ther 2016;7:24.

93. Pan T, Jia P, Chen N, et al. Forsinket fjern iskæmisk prækonditionering giver renobeskyttelse mod septisk akut nyreskade via exosomal miR-21. Teranostik 2019;9:405–423.

94. Dominguez JH, Liu Y, Gao H, et al. Renale tubulære celle-afledte ekstracellulære vesikler accelererer genopretningen af ​​etableret renal iskæmi-reperfusionsskade. J Am Soc Nephrol 2017;28:3533– 3544.

95. Dominguez JM 2., Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. Humane ekstracellulære mikrovesikler fra nyretubuli reverserer nyreisk emia-reperfusionsskade hos rotter. PLoS One 2018;13:e0202550.

96. Yuan Y, Levels J, Grootemaat A, Sturk A, Nieuwland R. Co-isolation af ekstracellulære vesikler og high-density lipoproteiner under anvendelse af tæthedsgradient ultracentrifugering. J Extracell Vesicles 2014;3:10.3402/jev.v3.23262.

97. Baranyai T, Herczeg K, Onódi Z, et al. Isolering af exosomer fra blodplasma: kvalitativ og kvantitativ sammenligning af ultracentrifugering og størrelsesudelukkelseskromatografimetoder. PLoS One 2015;10:e0145686.

98. Yang B, Chen Y, Shi J. Exosome biokemi og avanceret nanoteknologi til næste generation af theranostiske platforme. Adv Mater 2019;31:e1802896.

99. Yang Z, Shi J, Xie J, et al. Storskalagenerering af funktionelle mRNA-indkapslende exosomer via cellulær nanodel. Nat Biomed Eng 2020;4:69–83.

100. Mossberg M, Ståhl AL, Kahn R, et al. C1-inhibitor reducerer frigivelsen af ​​vaskulitislignende kemotaktiske endotelmikrovesikler. J Am Soc Nephrol 2017;28:2472–2481.

SPØRG OM MERE:david.deng@wecistanche.com