At udforske kønsrelaterede forskelle i mikroglia kan være en game-changer i præcisionsmedicin, del 4

Stress påvirker mikroglia, men kønsrelaterede ændringer er påvirket af flere faktorer

Adskillige undersøgelser har sat sig for at bestemme indvirkningen af ​​forskellige stressfaktorer på mikroglia i mandlige og kvindelige dyremodeller, delvist drevet af behovet for at forstå kvinders større modtagelighed for stress-relaterede psykologiske lidelser.

Forholdet mellem stress og hukommelse er meget tæt. Det skal bemærkes, at moderat stress kan stimulere vores hukommelsesevne, men overdreven stress kan i høj grad påvirke vores hukommelse.

For det første kan moderat stress holde folk opmærksomme og fokuserede. Når vi er under et vist niveau af stress, frigiver vores hjerner automatisk nogle kemikalier, såsom adrenalin og noradrenalin, som kan fremme hjernens neurotransmission og regulere opmærksomheden og derved forbedre vores hukommelsesevne. For eksempel, når vi forbereder os til en vigtig eksamen eller samtale, vil moderat spænding og pres få os til at forberede os mere fokuseret og samvittighedsfuldt og derved opnå bedre resultater.

Men overdreven stress kan få en persons hjerne til at være i en dårlig tilstand og have negative virkninger. Når først stressen er for stor, vil den menneskelige krop have en nødreaktion, som vil forhindre vores hjerne i at koncentrere sig og frigive nogle skadelige kemikalier, som vil påvirke vores nervesystem og hukommelse. Når vi for eksempel er under stress i længere tid, vil vores hjerner arbejde i en tilstand af iltmangel, hvilket vil forårsage skade på vores hjerneceller og dermed påvirke vores hukommelse og tænkeevner.

Derfor bør vi lære at møde pres på passende vis og ikke lade det overvælde os. Når du møder stress, er der nogle måder at lindre stress på, såsom gennem fysisk træning, vejrtrækningsmetoder, meditation og andre metoder til at slappe af. Gennem disse justeringer kan vi balancere vores følelser og stress og derved forbedre hukommelsen. Vi skal have tillid til os selv, vores evner og vores evne til at modstå visse pres og udfordringer, og så skabe bedre resultater og værdi under moderat pres.

Kort sagt, mellem stress og hukommelse kan moderat stress stimulere vores hukommelsesevne, mens overdreven stress kan påvirke vores hukommelse. Vi skal mestre nogle metoder til at håndtere stress, så vi kan præstere bedre, når vi står over for pres. Lad os aktivt møde livets udfordringer og vanskeligheder, tro på os selv og overgå os selv. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche deserticola er et traditionelt kinesisk medicinsk materiale, der har mange unikke effekter, hvoraf en er at forbedre hukommelsen. Virkningen af ​​Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingredienser, den indeholder, herunder garvesyre, polysaccharider, flavonoidglykosider osv. Disse ingredienser kan fremme hjernens sundhed på en række forskellige måder.

Klik på Kend korttidshukommelse, hvordan du forbedrer

En undersøgelse sammenlignede effekten af ​​tilbageholdenhedsstress hos 10-11-11-uger gamle han- og hunrotter, og akut stress øgede andelen af ​​primede mikroglia hos hanrotter og havde den modsatte effekt hos hunner, hvorimod kronisk stress reducerede andelen af ​​primede mikroglia i kvinder og havde ingen effekt hos mænd (Bollinger et al., 2016).

Denne effekt ser ud til at være afhængig af variabler, herunder alder, hjerneareal og stresstype, fordi andre rapporterede, at maternel adskillelse reducerede gliatal i det ventrale tegmentale område hos P0-P14-hanner sammenlignet med hunner, rotter, men ingen ændring blev observeret. in substantia nigra (Chocyk et al., 2011).

Prænatal stress påvirkede også mikroglia-afkom og sensibiliserede specifikt cellerne over for inflammatoriske stimuli, således at LPS øgede Iba1-immunreaktivitet hos 2- til 2-måned gamle hanmus (Diz-Chaves et al., 2013).

I en separat undersøgelse udøvede kronisk uforudsigelig mild stress ingen effekt på mikroglial morfologi hos 3-måned gamle han- eller hunrotter, selvom administration af dexamethason til gravide moderdyr øgede antallet og længden af ​​mikrogliale processer i hippocampus hos hunner og nucleusaccumbens hos hanner. (Gaspar et al., 2021).

Det er vigtigt at målrette inflammation på en kønsspecifik måde

Iskæmisk eller mekanisk skade på hjernen udløser mange ændringer, herunder en akut inflammatorisk reaktion, der er karakteriseret ved mikroglial aktivering. En nylig befolkningsbaseret undersøgelse, der fulgte over 9 millioner voksne over omkring 15 år, rapporterede, at kvinder havde en lavere livstidsrisiko for slagtilfælde end mænd, men dette forhold svingede med alderen, med præmenopausale kvinder mindre sårbare og kvinder i ældre alder mere sårbare; samlet set er resultatet for kvinder værre (Roy-O'REILLY og Mccullough, 2014; Vyas et al., 2021).

En vigtig bidragyder til den øgede sårbarhed hos ældre kvinder er tabet af de antioxidante, antiinflammatoriske og neurobeskyttende virkninger af østrogener, som yderligere modulerer mitokondriel funktion (Torrens-Mas et al., 2020) og booster signalveje, herunder aktivering af phosphatidylinositol{{3} kinase (PI3K) og nuklear faktor erythroid 2-relateret faktor 2 (Nrf2) (Ishii og Warabi, 2019).

Ligesom østrogener undertrykker progesteron mikroglial aktivering (Yilmaz et al., 2019) og, inmiddle cerebral artery occlusion (MCAO), dæmper mikroglialaktivering og neuronal skade og forbedrer funktionelle resultater (Zhu et al., 2019). På trods af de tilsyneladende gavnlige virkninger af østrogen og progesteron i eksperimentelle modeller, har oversættelse til klinisk brug ikke givet overbevisende argumenter for enten på grund af manglende effekt og/eller betydelige bivirkninger (Liu og Yang, 2013; Gibson og Bath, 2016).

Undersøgelser i modeller for slagtilfælde har fremhævet kønsforskelle i sammenhæng med neuroinflammatoriske ændringer. For eksempel inducerede MCAO større mikroglial aktivering som vurderet ved Iba1-immunoreaktivitet og infarktområde som afsløret ved diffusionsvægtet billeddannelse hos hanmus sammenlignet med hunner.

Dette blev tilskrevet det faktum, at mikroglial genekspression hos kvinder reflekterer en neurobeskyttende/neuroreparativ fænotype sammenlignet med en mere inflammatorisk fænotype hos mænd (Villa et al., 2018). Interessant nok blev infarktvolumenet faldet hos hanmus, der gennemgik MCAO efter transplantation med mikroglia fra hunmus sammenlignet med transplantation med mikroglia fra hanmus (Villa et al., 2018). Andre faktorer kan delvist forklare de kønsrelaterede forskelle i respons på iskæmisk skade, herunder forskelle i aktivering af de veje, der udløser poly ADP ribosepolymerase (PARP)-/caspase 3-afhængig neuronal celledød som for nylig gennemgået (Spychala et al. , 2017).

Det er væsentligt, at neuronal celledød ser ud til at post-date mikroglial aktivering er afsløret i en undersøgelse af tidsrelaterede ændringer efter forbigående forhjerneiskæmi hos rotter (Hamby et al., 2007).

I denne undersøgelse blokerede PARP-hæmmeren, PJ34, fuldstændigt den iskæmi-inducerede mikroglial aktivering og markant nedsat neuronal død. For nylig blev det vist, at post-iskæmisk levering af PJ34 svækkede de MCAO-inducerede stigninger i (ipsilaterale) kortikalinducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS). ), matrix metallopeptidase 9(MMP9) og TNF mRNA i hanmus, men ikke hunmus, selvom det reducerede markører for mikroglial aktivering hos både hanner og hunner (Chen et al., 2020). I P9-mus reducerede PJ34 konsekvent infarktvolumen hos hanmus, men ikke hunner, og dette var forbundet med et fald i Iba1+ COX2+-celler hos hanmus, hvilket af forfatterne blev fortolket som inflammatorisk mikroglia (Charriaut) -Marlangue et al., 2018).

Minocyclin, som også hæmmer PARP, viste sig at være neurobeskyttende i eksperimentelt slagtilfælde og også i hanmus, men ikke hunmus (Li og Mccullough, 2009). Dette er væsentligt, fordi nogle lovende kliniske data tyder på, at minocyclin kan være gavnlig som behandling for akut slagtilfælde (Malhotra et al., 2018), men kønsrelaterede forskelle, hvis nogen, mangler at blive udforsket. Proliferator-aktiverede receptor alfa (PPAR) agonister , som reducerer inflammatorisk cytokinproduktion, fordi de reducerer nuklear faktor κB (NFκB) aktivering, tilbyder også potentielle fordele, og en sådan agonist, fenofibrat, har vist sig at reducere MCAO-induceret infarktvolumen, omend kun hos hanmus (Dotson et al., 2016). 

Yderligere faktorer, der kan give relativ beskyttelse efter eksperimentelt slagtilfælde hos hunmus, er stigningerne i IL-10udskillende CD8+ T-celler (Banerjee et al., 2013) og opregulering af IL-4-signalering (Rahimian) et al., 2019), som ikke ses hos hanmus.

Det er væsentligt, at både IL-10 og IL-4 dæmper modulatemikroglial aktivering (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). Den beskyttende effekt af IL-4 konsolideres af opdagelsen af, at de reducerede infarktvolumener og neurologiske underskud, som observeres hos hunner i faser af brunstcyklussen, når østrogenet er højt, er fraværende hos hunmus med IL-4-mangel (Xionget al., 2015).

På den anden side ser det ud til, at PPAR-agonister, som øger IL-4 i hippocampus (Loane et al., 2009), reducerer risikoen for slagtilfælde (Liu og Wang, 2019). Kort sagt viser disse resultater, at mens de kontrollerer inflammation kan give en gavnlig terapeutisk mulighed, skal kønsrelaterede forskelle i behandlinger overvejes (a) for at forbedre effektiviteten og (b) for at undgå fejlfortolkning af kliniske fund.

Et fokus på kønsrelateret inflammation i traumatisk hjerneskade

Mænd er mere tilbøjelige til at lide af traumatisk hjerneskade (TBI) end kvinder, især arbejdsrelateret skade og som følge af trafikulykker, men hvorvidt bedring er ens hos mænd og kvinder er uklart med blandede beviser fra kliniske undersøgelser, afhængigt af faktorer, der inkluderer alder og skadens sværhedsgrad.

En nylig meta-analyse af 156 undersøgelser rapporterede dårligere resultater for kvinder end mænd, når skaden blev klassificeret som mild moderat, og bedre, når skaden blev klassificeret som moderat-alvorlig, selvom statistisk styrke påvirkede denne konklusion (Gupte et al., 2019).

I dyremodeller er evidensen også blandet, og heri omfatter forvirrende spørgsmål den anvendte model, de vurderede resultater, dyrenes alder og den relative mangel på fokus på vurderingen af ​​ændringer hos hunner. På trods af dette ser beviserne ud til at vippe til fordel for en beskyttende rolle for østrogener i TBIs fremhævet i de seneste anmeldelser (Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019); 17 -østradiol dæmper TBI-induceret skade på blodkar og blod-hjernebarrierefunktion, stigning i intracellulært calcium og mitokondriel dysfunktion (Kovesdi et al., 2020).

En nylig gennemgang af kønsrelaterede forskelle som reaktion på skader tyder på større skadelige virkninger hos hanmus (Rahimian et al., 2019). Dette bekræfter data, der viste øget COX2-ekspression kombineret med øget apoptose (Gunther et al., 2015) og mere omfattende mikroglial aktivering og/eller øget mikroglialantal hos hanmus sammenlignet med hunmus efter enten en penetrerende kortikal skade (Acaz-Fonseca et al. ,2015) eller kontrolleret kortikal påvirkning (Doran et al., 2019). I sidstnævnte model blev der observeret en mere aggressiv neuroinflammatorisk profil i cortex, thalamus og dentate gyrus hos hanmus under de akutte og subakutte faser efter skaden (Villapol et al. al., 2017).

Disse forfattere rapporterede også en stigning i Iba1+-celler i hjernen hos hanmus 1-7 dage efter TBI, mens antallet af forgrenede mikroglia blev øget hos hunmus. Kønsrelaterede ændringer i inflammatoriske cytokiner blev også observeret med tidligere og mere kortvarige ændringer i IL-1 og TNF mRNA i cortex hos hunmus i kontrast til mere konsekvent øget ekspression af begge i cortex hos hanner (Villapol et al. , 2017).

En større infiltration af makrofager blev observeret i hanmus efter skade (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019), hvilket måske udløste ændringerne i mikroglialaktivering, der er blevet beskrevet hos gamle rotter og APP/PS1-mus (Barrett et al., 2015a,b).

Faktorer, der kan bidrage til kønsrelaterede forskelle i Microglia

Kønshormoner

Årsagen(e) til de kønsrelaterede forskelle i mikroglia er langtfra klar, idet kønshormonernes rolle er en åbenlys faktor, og denne indflydelse er blevet rigeligt demonstreret.

Østrogen har dybtgående virkninger på alle immunceller, inklusive mikroglia; receptor-inducerede intracellulære signaleringskaskader samt direkte aktivering af østrogenresponselementer, som er placeret på promotorer af immunfunktionsgener, begge udøver kontrol over produktionen af ​​immunmediatorer (Acosta-Martinez, 2020) ). Således eliminerede østradiol den kønsrelaterede forskel i fagocytisk kapacitet af mikroglia hos neonatale mus (Nelson et al., 2017) og svækkede de LPS-inducerede ændringer i mikroglia fra voksne hanrotter, men ikke hunrotter (Loram et al., 2012). Specifikke aldersafhængige virkninger er blevet rapporteret.

For eksempel blev mikroglialtranskriptomet, i det mindste med hensyn til NFκB-regulerede gener, ikke markant ændret ved ovariektomi eller 17 -østradiolbehandling hos unge mus (Villa et al., 2018), men i gamle mus ovariektomiopregulerede inflammatoriske molekyler, herunder TNF og IL1 og øget lydhørhed over for LPS (Benedusi et al., 2012) som for nylig gennemgået (Villa et al., 2016; Lenz og Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

En nylig undersøgelse rapporterede de seksuelle dimorfe virkninger af 17 -østradiol og viste specifikt, at den aldersrelaterede Iba1-immunreaktivitet i hippocampus og hypothalamus blev reduceret ved behandling af 25-måned gamle hanmus, men ikke hunmus, og at effekten i hippocampus blev hæmmet af kastration, hvorimod ovariektomi ikke havde nogen effekt (Debarba et al., 2021), hvilket er i modstrid med tidligere arbejde, der viste østrogener reducerede antallet af mikroglia i hippocampus hos gamle C57BL/6NIAfemale mus (Lei et al., 2003) .Nogle rapporter tyder på, at østrogenbehandling forbedrer TBI-inducerede ændringer i dyremodeller.

Tilstedeværelsen af ​​membranbundne østrogenreceptorer på neuroner kan direkte bidrage til den øgede neuronale overlevelse observeret hos østrogenbehandlede dyr efter skade (Brotfain et al., 2016) (se figur 3). Effekten af ​​østrogener på mikroglia spiller dog også en rolle i sparer neuroner måske ved at hæmme aktivering af NFκB gennem aktivering af PI3K (Crespo-Castrillo og Arevalo, 2020).

Andre har foreslået, at der ikke er nogen gavnlig effekt af østrogenin han- eller hunmus efter TBI (Bruce-Keller et al., 2007). Progesteronreceptorer udtrykkes også på neuroner og glia, og i dyremodeller af hjerneskade, en beskyttende rolle for progesteron i TBI er også blevet rapporteret (Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019), men kliniske undersøgelser har ikke kunnet identificere en samlet gavnlig effekt af progesteron (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) og ameta-analyse af syv randomiserede kontrollerede forsøg fastslog, at progesteronbehandling ikke havde nogen signifikant effekt på udfald af akut TBI hos patienter (Lin et al., 2015).

Tilsvarende, på trods af fordelene ved dyremodeller, er argumentet, der favoriserer brugen af ​​østrogener i kliniske omgivelser, ikke overbevisende (Kovesdiet al., 2020). Hvis der skal lægges vægt på yderligere kliniske undersøgelser, vil et fokus på potentielle kønsspecifikke fordele ved hormonbehandling være berettiget (Khaksari et al., 2018). Der er ikke meget argument for, at tab af østrogen i overgangsalderen er forbundet med øget fedtindhold, insulin resistens og den associerede inflammation, som alle repræsenterer sygdomsrisici og giver en større risiko for AD.

På trods af den åbenlyse mulighed for, at hormonsubstitutionsterapi kan reducere risikoen, har kliniske forsøg kun givet ringe opmuntring til en sådan terapeutisk tilgang. En nylig metanalyse rapporterede imidlertid, at der var en overordnet gavnlig effekt i de 16 undersøgelser, der blev vurderet (Song et al., 2020), selvom der er forvirrende spørgsmål, der mangler at blive behandlet, hvoraf det ene er at fastslå, om der er et kritisk vindue for hormonbehandling i AD , som det er blevet foreslået (Song et al., 2020; Wu et al., 2020).

Et fokus på analyse af ændringer i mikroglia i løbet af østruscyklussen ville uddybe vores forståelse af virkningen af ​​hormonkontrol, men der er en mangel på information, der forbinder brunstcyklussen med mikroglial status. Det er imidlertid blevet rapporteret, at stress-induceret IL-1-ekspression i den paraventrikulære kerne, som kan afspejle mikroglia-status, er sattenueret under metestrus (Arakawa et al., 2014).

Derudover identificerede en transkriptomisk analyse af ændringer i den mediale præfrontalcortex på tværs af brunstcyklussen en bred vifte af forskelle i løbet af cyklussen, der var markant mere dybtgående end forskelle mellem prøver fra mænd og kvinder.

Forskellene afspejler ændringer i gener, der koder for proteiner, der understøtter flere cellefunktioner fra metabolisme til cellesignalering. Selvom forfatterne diskuterede ændringerne i sammenhængen med neuronal funktion, kan mange, herunder cellesignalering, celleadhæsion og membranfunktion potentielt også afspejle ændringer i mikroglia (Duclot) og Kabbaj, 2015).

Andre faktorer

Kromosomal makeup bidrager væsentligt til kønsrelaterede forskelle, da generne på X- og Y-kromosomen koder for proteiner med forskellige immunfunktioner. Dette er godt illustreret af opdagelsen af, at LPS-induceret inflammatorisk cytokinproduktion fra monocytter opnået fra mandlige forsøgspersoner er større end fra kvinder og også fra individer med Klinefelters syndrom, som fænotypisk er mænd, men bærer et ekstra X-kromosom (Klein og Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019). Udviklingen af ​​nyere modeller har udløst en stigning i forståelsen af ​​kromosomernes bidrag til kønsrelaterede forskelle i nogle sygdomme.

For eksempel. EAE induceret af proteolipidprotein var mere alvorlig i SJL-kastrerede hanmus, der var XX Sry sammenlignet med XY−Sry og også i ovariektomiseret hun XX sammenlignet med XY−mus (Smith-Bouvier et al., 2008). Forfatterne rapporterede, at den relative beskyttelse var forbundet med højere produktion af Th2-cytokiner i XY-mus. Ydermere inducerede adoptiv overførsel af lymfeknudeceller fra ovariektomerede hun-XX-hunner til WT-hunner mere alvorlig sygdom end celler fra XY−-mus, og dette var forbundet med tegn på forstærket inflammation som antydet af en stigning i CD45+-celler i thorax-rygmarven.

En lignende tilgang blev brugt til at evaluere kromosomernes bidrag til dødeligheden i en model af AD, givet at levetiden for kvinder med AD er længere end mænd. Det blev rapporteret, at tilføjelsen af ​​et X-kromosom bidrog til modstandskraft. Specifikt døde XY-APP-mus tidligere end XXAPP-mus af enten gonadal fænotype og kognitive tests afslørede, at ydeevnen af ​​XY-APP-mus var dårligere (Daviset al., 2020).

Begge undersøgelser demonstrerer virkningen af ​​kromosomal makeup i disse 2 sygdomsmodeller, hvis patologi omfatter inflammation, men hverken vurderer detaljer om inflammatoriske ændringer eller ændringer i mikroglia. Der er en mangel på litteratur, der undersøger virkningen af ​​sexkromosomer på mikroglia.

Der er næppe tvivl om, at mikroglia er underlagt epigenetisk kontrol (Cheray og Joseph, 2018) og faktisk epigenetiske ændringer understøtter LPS-induceret immunhukommelse i mikroglia i APP23-modellen af ​​AD og udløser neuropatologi (Wendelnet al., 2018), selvom kønsrelaterede forskelle ikke var Udforsket. Flere kønsrelaterede forskelle, der indikerer epigenetiske ændringer, er blevet beskrevet i hjernen; for eksempel er DNA-methylering og methylerede CpG-steder mere udtalte i kvindehjerner sammenlignet med mænd, ekspression af ERa moduleres af promotormodulering og effekten af ​​moderens adfærd inducerer forskellige epigenetiske ændringer hos mænd og kvinder, der kan påvirke adfærd/patologier senere i livet (Ratnu et al. ., 2017).

Epigenetiske ændringer, der specifikt retter sig mod mikroglia på en måde, der kan forklare kønsforskelle, mangler dog at blive identificeret. Blandt andre faktorer, der påvirker mikroglial fænotype og funktion er mikroRNA'er (miRNA), som har multiploler, herunder regulering af immunnetværk, og miRNAseq-analyse i mikroglia har afsløret sex -relaterede forskelle (Kodama et al., 2020).

Depletering af Dicer i mikroglia, som markant reducerede miRNA, påvirkede differentielt transkriptomet i mikroglia fra han- og hunmus og førte til opregulering af gener, der afspejler immunaktivering og inflammation hos mænd. En anden faktor, der kan påvirke mikroglialaktivering, er infiltration af immunceller. I denne sammenhæng er det blevet vist, at infiltration af makrofager i hjernen hos gamle rotter og APP/PS1-mus er forbundet med øget inflammation (Barrett et al., 2015a,b), mens makrofager fra begge modeller er sensibiliserede over for inflammatoriske stimuli, hvilket tyder på, at de bidrager til betændelsen.

Det er vigtigt, at flowcytometrisk analyse har afsløret, at antallet af CD11b+/CD45-højmakrofager var større i hjernen hos en 12-måned gammel hun sammenlignet med han-APP/PS1-mus (Unger et al., 2018), hvilket tyder på, at jo mere inflammatoriske mikroglia observerede ældre hunmus kan, i det mindste delvist, skyldes makrofaginfiltration. I modsætning hertil var infiltration af makrofager efter traumatisk hjerneskade hos voksne mus større hos hanner end hos kvinder (Doran et al., 2019), parallelt med den større mikroglialaktivering og bevis for neuronal skade, i det mindste i de tidlige stadier efter skade.

KONKLUSION

Fokus for denne gennemgang har været på tilstande, der er forenet af kønsforskelle i mikroglial aktivering og neuroinflammation, der karakteriserer og bidrager til deres patogenese. Spørgsmålet opstår derfor om, hvorvidt kønsspecifikke terapier, måske især dem, der er rettet mod neuroinflammation og mikroglial aktivering, vil give et skridt hen imod præcisionsmedicin.

En udfordring er at adressere underrepræsentationen af ​​kvinder i kliniske forsøg, som, selv om den forbedres, fortsætter (Labots et al., 2018; Steinberg et al., 2021). En rapport med 38 undersøgelser udført af lægemidler godkendt af FDA mellem 2000 og 2009 fremhævede, at der opstod en kønsmæssig ubalance i fase I, men ikke fase II og III forsøg (Labots et al., 2018), men en analyse af 2020 kliniske forsøg mellem 2000 og 2020 afslørede, at køn bias fortsætter med at eksistere i kliniske forsøg (Steinberg et al., 2021) og en nylig undersøgelse fremhævede det vigtige faktum, at kvinder er mindre tilbøjelige til at opfylde præ-screeningskriterier for inklusion i kliniske forsøg i AD i Spanien, og uddannelse var en nøglefaktor (Rosende-Roca et al. al., 2021).

STidligere relaterede forskelle i absorption og udskillelse, distribution og metabolisme af lægemidler er blevet beskrevet, og flere bivirkninger er blevet rapporteret hos kvinder sammenlignet med mænd (Whitley og Lindsey, 2009), der fremhæver seksuelle dimorfe reaktioner på lægemidler, især lægemidler, der påvirker CNS. I forbindelse med AD rapporterede en nylig gennemgang og metanalyse, at kun 7 ud af de 56 randomiserede kliniske forsøg i AD inkluderede rapporterede kønsstratificerede resultater og konkluderede (Martinkova et al., 2021) og den relative mangel på data om kønsrelaterede forskelle i lægemiddeleffektivitet er blevet noteret (Ferrettiet al., 2018).

I lyset af dette er der blevet opfordret til en specifik analyse af kønseffekter på lægemiddelbehandlinger i AD (Schwartz og Weintraub, 2021), men dette kan ikke begrænses til AD, og ​​princippet bør gælde bredt, men især under tilstande, hvor der er klare kønsrelaterede der er forskelle i sygdomsforekomst.

FORFATTERS BIDRAG

Forfatteren bekræfter at være den eneste bidragyder til dette værk og har godkendt det til udgivelse.

FINANSIERING

Dette arbejde blev støttet af Principal Investigatorgrants til ML fra Science Foundation Ireland (15/iA/3052 og 11PI/1014).

REFERENCER

1. Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher, MG, Tiberi, M., et al. (2020). Abeta-oligomerer inducerer patofysiologiskGluR5-signalering i Alzheimers sygdomsmodelmus på en køn-selektiv måde.Sci. Signal. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2. Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM, og Arevalo, MA (2015). Kønsforskelle i glia-reaktivitet efter kortikal hjerneskade. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Udformning af mikrogliale fænotyper gennem østrogenreceptorer: relevans for kønsspecifikke neuroinflammatoriske reaktioner på hjerneskade og sygdom. J. Pharmacol. Exp. Ther. 375, 223-236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4.Airas, L., Nylund, M. og Rissanen, E. (2018). Evaluering af mikroglial aktivering hos patienter med multipel sklerose ved hjælp af positronemissionstomografi. Front Neurol9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5 . Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD, og ​​ALZHEIMER's Disease Neuroimaging Initiative. (2014). Sex ændrer den APOE-relaterede risiko for at udvikle Alzheimers sygdom. Ann. Neurol. 75, 563-573. doi: 10.1002/ana.24135

6. Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM, og Deak, T. (2014). Effekter af den østriske cyklus og ovariehormoner på det centrale udtryk af interleukin-1 fremkaldt af stress hos hunrotter. Neuroendocrinology 100, 162-177. doi: 10.1159/000368606

7. Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z. og Mallard, C. (2019). Kønsafhængige virkninger af perinatal betændelse på hjernen: implikation for neuro-psykiatriske lidelser. Int. J. Mol. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8.Ardekani, BA, Convit, A. og Bachman, AH (2016). Analyse af MIRIAD-data viser kønsforskelle i hippocampus atrofi progression. J. Alzheimers Dis. 50, 847-857. doi: 10.3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S. og Tierney, MC (2017). Kønsforskelle i udbredelsen og forekomsten af ​​mild kognitiv svækkelse: en metaanalyse. AldringRes. Åb. 35, 176-199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10.Barha, CK, og Liu-Ambrose, T. (2018). Motion og den aldrende hjerne: overvejelser om kønsforskelle. Hjerne Plast. 4, 53-63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com