Ertugliflozin, renobeskyttelse og potentiel forvirring ved muskelsvind. Svar til Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [brev]

Forkortelser

CKDKronisk nyresygdom

HF Hjertesvigt

SGLT2 Natrium-glucose cotransporter 2

VERTIS CV evaluering af ERTugliflozins effekt og sikkerhed kardiovaskulære resultater

ØKOLOGISK URT TIL NYREFUNKTION

Til redaktøren: Vi vil gerne takke Groothof et al for deres tankevækkende brev vedrørende forholdet mellem muskelmasse og nyrebeskyttelse, især ændringer ieGFRover tid med brug af natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere [1]. Som forfatterne antyder, inducerer SGLT2-hæmmere, inklusive ertugliflozin, kropsvægttab på ca. 2-3 kg i de fleste forsøg med personer medtype 2 diabetesmellitus medbevaret nyrefunktion. I deres brev rejser Groothof et al den hypotese, at denne kropsvægtreduktion i det mindste delvist skyldes et 'væsentligt tab af muskelmasse', og at dette delvist kan efterligne nyrebeskyttelse ved at mediere et fald i serumkreatinin gennem nedsat kreatininproduktion . I deres scenarie er nyrebeskyttelse delvist et biokemisk epifænomen relateret til nedsat kreatininproduktion snarere end bevarelse af nyrefunktionen og clearance af opløste stoffer.

En vigtig betragtning mod hypotesen fremsat af Groothof et al. ermønster af nyrefunktionændring sammenlignet med ændring i kropsvægt over tid efter brug af SGLT2-hæmmere. SGLT2-hæmmere inducerer en initial akut hæmodynamisk effekt, karakteriseret ved et dyk i eGFR, som typisk er maksimalt med 4-8 uger, efterfulgt af en tilbagevenden til baseline med 12-16 uger [2]. Kropsvægttab med SGLT2-hæmmere er ret hurtigt, med maksimal effekt ses i de første 4-8 uger, som derefter varer ved over tid; disse indledende ændringer skyldes i høj grad reduceret kropsvandvolumen [3]. Følgelig er den tidsmæssige sekvens af eGFR og kropsvægtændringer dyssynkrone og er derfor usandsynlige, at de er fysiologisk relateret.

En vigtig overvejelse mod hypotesen fremsat af Groothof et al. er mønsteret af nyrefunktionsændring sammenlignet med kropsvægtændring over tid efter brug af SGLT2-hæmmere. SGLT2-hæmmere inducerer en initial akut hæmodynamisk effekt, karakteriseret ved et dyk i eGFR, som typisk er maksimalt med 4-8 uger, efterfulgt af en tilbagevenden til baseline med 12-16 uger [2]. Kropsvægttab med SGLT2-hæmmere er ret hurtigt, med maksimal effekt ses i de første 4-8 uger, som derefter varer ved over tid; disse indledende ændringer skyldes i høj grad reduceret kropsvandvolumen [3]. Følgelig er den tidsmæssige sekvens af eGFR og kropsvægtændringer dyssynkrone og er derfor usandsynlige, at de er fysiologisk relateret.

Ud over denne kronologiske dissociation har eksisterende data ikke vist en konsekvent ændring i muskelmasse som reaktion på SGLT2-hæmning i begge retninger. Faktisk var der i fire [4-7] af de seks forsøg [4-9] med dapagliflozin (som er farmakologisk ligner ertugliflozin), citeret af forfatterne, ingen effekt på måling af mager masse [10], mens en nyligt forsøg med aktiv komparator (glibenclamid) viste en stigning i lean: total body mass ratio med dapagliflozin brug [11]. Ud over de inkonsekvente retningsbestemte effekter på måling af slank kropsmasse, ønsker vi også at understrege, at selvom ændringer i lean body mass fandt sted, er denne variabel sammensat af flere faktorer, herunder muskel- og vandindhold. I det usandsynlige scenarie, hvor mager masse blev påvirket af de mængder, der blev foreslået i flere forsøg [10], er mindst 50 % af et tab af mager masse generelt<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Et tredje sæt observationer, der gør det usandsynligt, at ændringer i kropsvægt (som et surrogat for muskelmasse) og nyrebeskyttelse er relateret, kommer fra andre forsøgskohorter [13-15]. Vi ved nu fra dedikerede forsøg med patienter med nyresygdom, at SGLT2-hæmmere væsentligt reducerer risikoen for progression af kronisk nyresygdom (CKD), selv hos patienter med baseline eGFR-niveauer så lave som 25 ml min−1 [1,73 m]−2, inkl. dem uden type 2-diabetes [13, 14]. Vigtigt, hos patienter uden diabetes og dem med eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Med hensyn til forfatternes pointe, at 'terapirelateret muskelsvind' kan skjule behovet for at starte dialyse, vil ændringer i kropsvægt og relateret muskelmasse, hvis de overhovedet er til stede, forekomme meget tidligt efter påbegyndelsen af ​​SGLT2-hæmmerbehandling, og der er ingen indikation af, at kropsvægt fungerer som en surrogat for muskelmasseændringer over tid under forsøg, der varer 3-4 år [17]. Specifikt plateauer kropsvægttab tidligt efter påbegyndelse af SGLT2-hæmmerbehandling og fortsætter ikke med at falde med kronisk behandling [17]. Derfor ændrer tidligere kropsvægttab, der ikke er progressivt, ikke eGFR-tendenser og vil derfor ikke have en indflydelse på beslutningstagning i forbindelse med dialyseinitiering

Endvidere er beslutningen om at påbegynde dialyse ikke taget baseret på biokemiske faktorer (dvs. eGFR) alene og vil blive truffet i forbindelse med andre kliniske parametre, såsom elektrolytniveauer og tegn og/eller symptomer på volumenoverbelastning [19]. Derfor er forfatterens forslag om, at SGLT2-hæmmere kan forsinke starten af ​​dialyse ved at mildne hypervolæmi, plausibelt, da disse behandlinger reducerer risikoen for hospitalsindlæggelse for HF på tværs af forsøg, herunder VERTIS CV [17], og undgåelse af hypervolæmi kan være en yderligere fordel i nefrologisk praksis. Andre metoder til at forbedre driftsegenskaberne for eGFR-ligninger (herunder dem, der bruger cystatin C) er velkomne til bedre at identificere CKD og beslutte håndteringen heraf, selvom eksisterende data har vist, at virkningerne af SGLT2-hæmmere på nyrefunktionen er konsistente, uanset clearance anvendt metode [20-22].

Tak Forfatterne vil gerne takke deltagerne, deres familier og alle efterforskere involveret i VERTIS CV-undersøgelsen; listen over efterforskere kan findes i den primære publikation [11]. Medicinsk skrivning og/eller redaktionel assistance blev leveret af M. Hammad og I. Norton, begge fra Scion (London, Storbritannien). Denne bistand blev finansieret af Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA) og Pfizer Inc. (New York, NY, USA). Datatilgængelighed. Datadelingspolitikken, herunder begrænsninger, for Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, USA), er tilgængelig på http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. Anmodninger om adgang til de kliniske undersøgelsesdata kan indsendes via EngageZone-webstedet eller via e-mail til: dataaccess@merck.com. Finansiering Medicinsk skrivning og/eller redaktionel assistance til dette brev blev sponsoreret af Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA) og Pfizer Inc. (New York, NY, USA) . VERTIS CV-undersøgelsen blev finansieret af Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), i samarbejde med Pfizer Inc. Sponsorerne var involveret i undersøgelsens design, indsamling, analyse , og fortolkning af data, samt datakontrol af informationer givet i manuskriptet.

Forfatteres forhold og aktiviteter DZIC har modtaget konsulenthonorarer eller talehonorar, eller begge dele, fra Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic og Sanofi, og har modtaget driftsmidler fra Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk og Merck & Co., Inc., Prometic og Sanofi, og har modtaget driftsmidler fra Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca og Merck & Co., Inc. BC har modtaget honorarer for følgende aktiviteter: Advisory Boards for AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ , USA), Novo Nordisk, Sanofi og Servier; og højttalerbureau for AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), Novo Nordisk, Sanofi og Takeda. FC har modtaget honorarer fra Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk og Pfizer, samt forskningsstipendier fra det svenske forskningsråd, Swedish Heart & Lung Foundation og Kongen. Gustav V og Dronning Victoria Fonden. SD-J har ledet kliniske forsøg for AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. og Boehringer Ingelheim, har modtaget honorarer fra AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. og Sanofi, og ejer aktier i Jana Care, Inc. og Aerami Therapeutics. DKM har haft lederroller i kliniske forsøg for AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk og Sanofi USA, og har modtaget konsulenthonorarer fra AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune og Sanofi. RP har modtaget følgende honorarer (rettet til hans institution): højttalerhonorarer fra Novo Nordisk; konsulenthonorarer fra Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. og Sun Pharmaceutical Industries; og tilskud fra Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA og Sanofi. WJS har modtaget honorarer for medlemskab af ertugliflozin advisory board i Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). RF er ansat og aktionær i Pfizer Inc. MM er ansat i MSD UK og kan eje aktier og/eller aktieoptioner i Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). AP er ansat i Merck Sharp & Dohme Corp., et datterselskab af Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA), og kan eje aktier og/eller aktieoptioner i Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, USA). CPC rapporterer tilskud og personlige gebyrer fra Pfizer Inc. og fra Merck & Co., Inc. under udførelsen af ​​undersøgelsen. CPC rapporterer også tilskud og personlige gebyrer fra Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb og Janssen, tilskud fra Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk og personlige gebyrer fra Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan og Sanofi uden for det indsendte arbejde. CPC sidder i data- og sikkerhedsovervågningsråd for Veterans Administration, Applied Therapeutics og Novo Nordisk.

Bidragserklæring Alle forfattere var ansvarlige for at udarbejde artiklen og/eller revidere den kritisk for vigtigt intellektuelt indhold. Alle forfattere godkendte den version, der skulle offentliggøres. Open Access Denne artikel er licenseret under en Creative Commons Attribution 4.0 International License, som tillader brug, deling, tilpasning, distribution og reproduktion i ethvert medie eller format, så længe du krediterer den oprindelige forfatter. (s) og kilden, angiv et link til Creative Commons-licensen og angiv, om der er foretaget ændringer. Billederne eller andet tredjepartsmateriale i denne artikel er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, medmindre andet er angivet i en kreditgrænse til materialet. Hvis materiale ikke er inkluderet i artiklens Creative Commons-licens, og din påtænkte brug ikke er tilladt i henhold til lovbestemmelser eller overskrider den tilladte brug, skal du indhente tilladelse direkte fra indehaveren af ​​ophavsretten. For at se en kopi af denne licens, besøg http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Referencer

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ertugliflozin, renoprotection og potentiel confounding ved muskelsvind. Diabetologia.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) Effekter af ertugliflozin på nyrefunktionen over 104 ugers behandling: en post hoc analyse af to randomiserede kontrollerede forsøg. Diabetologia 63(6):1128-1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) Dapagliflozin et glukoseregulerende lægemiddel med diuretiske egenskaber hos personer med type 2-diabetes. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Effekter af natrium-glucose cotransporter 2 hæmmere (dapagliflozin) på fødeindtagelse og plasma fibroblast vækstfaktor 21 niveauer hos type 2 diabetes patienter. Endocr J 66(8):677-682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW. vægt og prædiabetes hos overvægtige voksne uden diabetes. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Dapagliflozin reducerer fedtmassen uden at påvirke muskelmassen ved type 2-diabetes. J Atheroscler Thromb 25(6):467-476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Effekter af dapagliflozin på kropssammensætning og leverprøver hos patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis forbundet med type 2 diabetes mellitus: en prospektiv, åben, ukontrolleret undersøgelse. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Effekter af Dapagliflozin på kropsvægt, total fedtmasse og regional fedtvævsfordeling hos patienter med type 2-diabetes mellitus med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på metformin. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020-1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) Effekter af SGLT2-hæmmeren dapagliflozin på HDL-kolesterol, partikelstørrelse og kolesteroludstrømningskapacitet hos patienter med type 2-diabetes: et randomiseret placebokontrolleret forsøg. Cardiovasc Diabetol 16(1):42

10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Natrium-glucose cotransporter 2-hæmmere og nyreudfald: ægte renobeskyttelse, tab af muskelmasse eller begge dele? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603