Effekten af ​​mesenkymal stamcelletransfusion af navlestreng til behandling af svær AKI: En protokol til et randomiseret kontrolleret forsøg

ABSTRAKT

IntroduktionAkut nyreskade (AKI) er et almindeligt og alvorligt klinisk problem, der er forbundet med høj dødelighed, lange hospitalsophold og højt sundhedsressourceforbrug. Omtrent en fjerdedel af AKI-overlevere vil udvikle kronisk nyresygdom. Mesenkymale stamceller (MSC'er) er multipotente stamceller med antiapoptotiske, immunmodulerende, antioxidative og proangiogene egenskaber. Derfor er MSC'er blevet betragtet som en potentiel ny terapi til behandling af AKI. Der er udført flere kliniske forsøg, men resultaterne har været inkonsistente. Dette forsøg undersøgte, om MSC'er kan forbedre renal restitution og dødelighed hos patienter med svær AKI.Metoder og analyseEt hundrede forsøgspersoner, der lider af svær AKI, vil deltage i dette patientblindede, randomiserede, placebokontrollerede, paralleldesignede kliniske forsøg. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt til at modtage to doser MSC'er eller placebo (saltvand) på dagene 0 og 7. Urinbiomarkører for nyreskade og reparation vil blive målt ved hjælp af kommercielt tilgængelige ELISA-sæt. De vigtigste resultatmål er ændringer i nyrefunktionsniveauer inden for de første 28 dage efter MSC-infusion.Etik og formidlingUndersøgelsen blev godkendt af den etiske komité på det kinesiske PLA General Hospital. Resultaterne af undersøgelsen vil blive formidlet gennem offentlige og videnskabelige kanaler.PrøveregistreringsnummerNCT04194671.

Klik for at cistanche herba for nyresygdom

INTRODUKTION

Akut nyreskade (AKI) er et globalt folkesundhedsproblem karakteriseret ved et pludseligt tab af nyrefunktion, som har en vigtig indvirkning på morbiditet og dødelighed.1-3 Højere serumkreatinin er forbundet med en øget risiko for dødelighed hos patienter med AKI. Patienter med svær AKI, det vil sige dem med enten en fordobling af baseline-kreati ni inden for 48 timer eller en urinproduktion på mindre end 0,5 mL/kg/time i mere end 12 timer, er mere tilbøjelige til at dø end patienter med mild AKI.4–6 En række faktorer, såsom kirurgi, hypoxi, lægemidler, sepsis, inflammation, mekanisk traume, kateterbaserede indgreb,7 hæmodynamisk ustabilitet og post-transplantationsprocedurer, kan forårsage AKI.8 AKI er hovedsageligt forårsaget af iskæmi-reperfusionsskade (IRI), infektion og medicin og AKI kan udvikle sig til kronisk nyresygdom (CKD) eller endda nyresygdom i slutstadiet.9 10 Omtrent 25 % af AKI-overlevere vil udvikle CKD. 11 Effekten af ​​behandlinger for AKI, herunder symptomatiske og understøttende behandlinger, er fortsat utilstrækkelige. Derfor er det vigtigt at udvikle en effektiv behandlingsstrategi til behandling af svær AKI.

Patogenesen af ​​AKI omfatter akut tubulær skade, generering af reaktive oxygenarter (ROS), aktivering af inflammatorisk respons, tubulær epitelcelle-apoptose, inflammatorisk celleinfiltration og omfattende frigivelse af proinflammatoriske cytokiner.12-16 Derfor reduceres immunresponset og forbedres nyrevæv. skade er en potentiel terapeutisk tilgang til AKI.

Mesenkymale stamceller (MSC'er) er blevet brugt i cellebaserede terapier til mange menneskelige sygdomme.17 De terapeutiske virkninger af MSC'er skyldes parakrine virkninger. MSC'er er blevet foreslået at have immunmodulerende, anti-inflammatoriske, antioxidative, antiapoptotiske og reparerende egenskaber.18 19 MSC'er dæmper akut IRI signifikant i en dyremodel.20-25 Derfor er den kliniske anvendelse af MSC'er til AKI-behandling lovende. 17

Adskillige kliniske undersøgelser er blevet udført (tabel 1).26-29 Resultaterne fra kliniske forsøg med MSC-behandling for AKI efter hjertekirurgi antydede, at MSC-terapi forhindrede forringelse af nyrefunktionen efter hjerteoperation, reducerede hospitalsophold og behovet for genindlæggelse og forbedrede langsigtede resultater af nyrefunktionen.26 28 Et andet klinisk forsøg viste imidlertid, at allogen MSC-transfusion efter hjertekirurgi ikke reducerede tiden til genopretning af nyrefunktionen.27 Da det stadig ikke vides, om MSC'er kan forbedres nyrefunktionen hos patienter med AKI, og fordi svær AKI har en høj dødelighed, fik disse resultater os til at designe et randomiseret klinisk forsøg (RCT) for at teste sikkerheden og effektiviteten af ​​MSC-terapi for AKI.

METODER OG ANALYSE Studiedesign

Vi designede et patientblindet, randomiseret, parallelt placebokontrolleret klinisk forsøg blandt patienter med svær AKI; vi vil tilfældigt tildele patienter til at modtage enten MSC'er i en dosis på 1×106 celler/kg eller en placebo på dag 0 og dag 7. Det samlede antal celler vil ikke være mere end 1×108 per person . Denne enkelt-center undersøgelse vil blive udført i afdelingen for nefrologi, det første medicinske center, Chinese PLA General Hospital, Chinese PLA Institute of Nephrology, Beijing, Kina. En oversigt over undersøgelsen er præsenteret i figur 1. Eventuelle metodiske ændringer i undersøgelsens design eller stikprøvestørrelse, som potentielt kan påvirke patienternes sikkerhed eller effektivitetsresultater, vil blive valideret af den etiske komité før implementering.

Studiedeltagere

Deltagere, der opfylder følgende kriterier, vil blive inkluderet: (1) svær AKI, defineret som en mere end to gange stigning i serumkreatininniveau sammenlignet med baseline-kreatininniveau inden for 48 timer og/eller urinproduktion konsekvent<0.5mL/kg/hour over 12 hours; the lowest serum creatinine value in the 3 months preceding inclusion was taken as the baseline value. If data are not available, the serum creatinine baseline value was estimated using the Modification of Diet in Renal Disease study (MDRD) equation assuming that the estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 75mL/min*1.73m2 ; (2) age between 18 and 65 years; (3) willingness to give written informed consent or have a legally acceptable representative willing to provide consent and (4) ability to comply with procedures and study visit schedule, including post-discharge follow-up.

Figur 1 Flowchart over effekten af ​​uc-MSC transfusion for patienter med svær AKI. AKI, akut nyreskade; uc MSC, navlestrengs mesenkymal stamcelle.

Participants who meet any of the following criteria will be excluded: (1) AKI due to renal obstruction, glomerulonephritis, lupus nephritis, antineutrophil cytoplasmic antibody-related nephritis, antiglomerular-basement membrane antibody-mediated nephritis, cryoglobulinemia, thrombotic microangiopathy and purpura nephritis; (2) pregnancy or lactation; (3) allergic constitution; (4) previous haematopoietic stem cell transplantation or solid organ transplantation; (5) a history of benign or malignant tumours; (6) life expectancy less than 3 months; (7) known end-stage liver disease; (8) uncontrollable infection; (9) aged younger than 65 years old with an eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2 ; (10) severe pulmonary dysfunction; (11) severe cardiac dysfunction, left ventricular ejection fraction less than 40%, or severe arrhythmia; (12) haemodynamic instability; (13) organ failure affecting more than two nonrenal organs; (14) vasculitis of any cause; (15) a history of chronic systemic infection of any cause; (16) investigator belief that the subject may need to increase the vasopressor dose to achieve and/or maintain haemodynamic stability; (17) systemic immunosuppressive therapy that has not been stabilised for more than 4 months, or, in the case of chronic corticosteroid therapy, a dose of >15 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for de seneste 30 dage; (18) blodpladetal<25 000/µL or other severe haematological abnormalities causing the subject to be at risk of death; (19) mechanical ventilation requirements and (20) participation in other clinical trials.

Etik og informeret samtykke

Det nuværende forsøg blev godkendt af den etiske komité på det kinesiske PLA General Hospital i april 2019 (filnummer: S2019-067-01). Denne undersøgelse er registreret på Clini calTrials.gov. Informeret samtykke (se supplerende onlinefil 1) modtaget inden undersøgelsesinddragelsen af ​​den undersøgende læge er påkrævet til denne type undersøgelse i henhold til kinesisk lov. Der vil blive taget forholdsregler for at sikre fortroligheden af ​​deltagernes oplysninger under og efter den kliniske undersøgelse

Randomisering og allokeringsskjul

Nærværende undersøgelse vil være en patient-blindet parallel RCT. Emner vil blive nummereret i kronologisk rækkefølge. En tilfældig talsekvens genereret af SPSS V.21.0 før studiestart vil blive brugt til patientrandomisering. Disse genererede numre vil blive gemt i uigennemsigtige forseglede konvolutter, som er sekventielt nummererede, og når de først er genereret, forbliver listen uændret. Uafhængige lægemiddeladministratorer vil opbevare kuverterne, som vil blive skjult for deltagere og plejepersonale indtil dataanalyse. Patienterne vil blive randomiseret 1:1 til enten MSC-behandlingsgruppen eller placebokontrolgruppen i henhold til deres tildelte tilfældige nummer.

Intervention

Rekrutteringen af ​​deltagere vil finde sted i Nefrologisk afdeling på det kinesiske PLA General Hospital. Efterforskere vil forklare undersøgelsesprotokollen til potentielle deltagere i detaljer. Hvis patienten beslutter sig for at deltage i denne undersøgelse, vil de blive bedt om at underskrive en samtykkeerklæring. Effekten og sikkerheden af ​​MSC'er vil blive sammenlignet mellem behandlingsgruppen og kontrolgruppen. Kontrolgruppen vil kun modtage 100mL normalt saltvand, mens behandlingsgruppen vil modtage MSC'er+100mL normalt saltvand. Patienter i begge grupper vil modtage konventionel terapi som anbefalet af den behandlende læge i henhold til KDIGO Clinical Practice Guideline for AKI, herunder fjernelse af reversible årsager, opretholdelse af et stabilt indre miljø, ernæringsmæssig støtte, anti-infektionsbehandling, forebyggelse og behandling af komplikationer, rehydrering og nyreudskiftningsterapi (RRT). Passage 4 navlestrengs MSC'er (uc-MSC'er) vil blive brugt. Disse MSC'er vil blive fremstillet af en Good Manufacturing Practice-certificeret virksomhed i Kina (Regend Therapeutics). Patienter i behandlingsgruppen vil modtage to intravenøse infusioner med en dosis på 1×106 celler/kg på dag 0 og 7. Den maksimale dosis af MSC'er pr. person vil ikke overstige 1×108 celler. Længden af ​​infusionen vil være mere end 30 minutter. Under infusionen vil vitale tegn løbende blive overvåget. Tidspunktet for behandlingen vil være så hurtigt som muligt, og ideelt set inden for 72 timer efter en klinisk diagnose af svær AKI. Vi vil allokere andre lægemidler, der kontinuerligt anvendes til behandling af samtidige sygdomme, og deres volumen og dosering vil forblive uændret under hele den terapeutiske intervention. Medicinadministration vil blive registreret i et case report form (CRF). Kriterierne for at afbryde de tildelte interventioner for en given forsøgsdeltager var: (1) alvorlige bivirkninger (SAE'er); (2) der skete alvorlige afvigelser i implementeringen og (3) China Food and Drug Administrations suspension af forsøg af en eller anden grund.

Blænding

Lignende uigennemsigtige infusionsposer med forskellige mærker og sorte infusionslinjer vil blive brugt til begge grupper for at sikre identisk udseende. Uafhængige lægemiddeladministratorer, der modtager gruppeoplysninger baseret på det tilfældige antal, vil informere doseringssygeplejersken og efterforskerne, der er ansvarlige for at rekruttere deltagere, om gruppetildelingen. Derefter vil blandingen af ​​lægemidler blive klargjort, og poserne vil blive mærket som A eller B af doseringssygeplejersken i et separat rum. Deltagerne vil blive blindet over for interventionstildelingen og de statistiske analytikere. Efterforskere og det kliniske team, der tager sig af patienten (læger, sygeplejersker og så videre) er afblindede. Afblændingsforhold er kun tilladt i tilfælde af medicinsk nødsituation.

Studieresultater

Det primære resultat er forskellen i nyrefunktionen (kreatinin) mellem de to grupper (MSC-behandlingsgruppe versus placebokontrolgruppe) inden for 28 dage efter at have modtaget MSC/placebo-behandling. Disse laboratoriemålinger blev analyseret på Central Clinical Chemistry Laboratory, Chinese PLA General Hospital.

De sekundære endepunkter er som følger: 1. Samlet overlevelse inden for 28 dage efter modtagelse af MSC/placebobehandling. 2. Samlet overlevelse inden for 3 måneder efter modtagelse af MSC/placebobehandling. 3. Afhængighed af RRT inden for 3 måneder efter modtagelse af MSC/placebobehandling. 4. Fuldstændig genopretning af nyrerne inden for 3 måneder efter modtagelse af MSC/placebo-behandling (fuldstændig genopretning refererer til overlevelse, fri for RRT, og serumkreatinin (SCR) faldt til højst 1,5 gange baseline-niveauet. Baseline-kreatinin blev defineret som laveste serumkreatininværdi i de 3 måneder forud for inklusion; hvis data ikke er tilgængelige, blev serumkreatininbaselineværdien estimeret ved hjælp af MDRD-ligningen under antagelse af, at eGFR var 75 ml/min*1,73m2.). 5. Delvis renal restitution inden for 3 måneder efter modtagelse af MSC-behandling (delvis restitution refererer til overlevelse, fri for RRT og SCR 1,5 gange højere end baseline-niveauet for kreatinin). 6. ICU og indlæggelsesvarighed af ophold blandt overlevende og dem, der døde inden for 3 måneder efter at have modtaget MSC-behandling. 7. Bivirkninger inden for 3 måneder efter modtagelse af MSC-behandling.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSID OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREINFEKTION