Effekten af Remdesivir til hospitalsindlagte COVID-19 patienter med nyresygdom i slutstadiet Ⅱ
Dec 04, 2023
Dataindsamling
Data blev hentet fra Epic Electronic Medical Record-systemet og registreret i en standardiseret form. Demografiske data, laboratoriefund, maksimalt iltbehov iliter pr minut(LPM),opholdsvarighed(LOS), og komorbide tilstande blev konstateret. Resultatmål blev vurderet gennem datoen for undersøgelsens afslutning, hospitalsudskrivning eller død; alt efter hvad der kom først.
CISTANCHE KOSTSILSKUD SEKSUEL FORBEDRING PHENYLETHANOID GLYCOSIDER 75% ECHINACOSID 30% ACTEOSIDE 12%
Statistisk analyse
For at sammenligne hastigheder for ilt- og ventilatorbrug blev generaliseret lineær modellering brugt. Estimering var efter maksimal sandsynlighed ved hjælp af SAS proc genmod-software[5]. Middel iltforbrug blev først modelleret som en normalfordeling med et identitetsled, og progressionen til mekanisk ventilation blev modelleret som en binomial fordeling med et logit link. For opholdets længde og patientdisposition blev overlevelsesanalyse anvendt med estimering ved SAS proc phreg[6]. Her er liggetiden modelleret som et forhold mellem patienter, der udskrives vs patienter, der ikke overlever. De fuldstændige udfaldsdata var tilgængelige for både tilfældene og kontrollerne indtil død eller udskrivelse fra hospitalet. Risikoen for patientsundhedsforringelse som funktion af tid modelleres givet kovariater. Modelvalg var baseret på ekspert medicinsk viden samt den visuelle undersøgelse af resterende plots.
Patient oplevelse afCOVID-19 lungebetændelseer meget varierende, blev forskelle mellem patienter modelleret som betinget af patientens helbredsstatus. Der blev foretaget sammenligninger mellem patienter med diabetes, fordi dette er en kendt risikopopulation, der ville være meget modtagelig for sygdom. For at identificere de specifikke patienter med svære tilstande blev der desuden foretaget sammenligninger baseret på d-dimerer. Gruppering af patienter efter rate af d-dimerer blev valgt, fordi der var klare grupperinger blandt respondenterne. Histogrammet viste en bimodal fordeling, hvor nogle patienter havde meget få d-dimerer, og nogle havde mange (skævhed=2.64, kurtosis=7.30). For at tage højde for dette blev patienter over gennemsnittet klassificeret som "høj d-dimer" og patienter under gennemsnittet klassificeret som "lav d-dimer". Trevejsinteraktionen kunne derefter modelleres som et 2 (remdesivir eller kontrol) × 2 (diabetisk eller ikke diabetisk) × 2 (høj eller lav d-dimer) ANOVA-stildesign med interaktioner. Selvom der var tilgængelige data om kortikosteroider, rejste undersøgelsens observationelle karakter bekymring for, at dette kan være et forudindtaget skøn, fordi behandlinger ikke blev givet tilfældigt. Da forskningsspørgsmålet hovedsageligt fokuserede på de kliniske resultater ved brug af remdesivir, blev kun patienters helbredskarakteristika brugt som kontrolvariabler, snarere end at introducere kompleksiteten af forskellige lægemiddelinteraktioner i en lille undersøgelsesprøve.
Inden dataene blev analyseret, blev der lavet en kort effektanalyse for at kalibrere prøvestørrelsens begrænsninger. Dette blev opnået ved hjælp af G × Power software og ligningerne leveret af Schoenfeld[7]. For de generelle regressionsmodeller (ilt, respiratorbrug) blev det estimeret, at effekten af remdesivir skulle være stor for at være signifikant, og tegnede sig for 28 % af variansen (2 % anses for lille, 13 % middel og 26 % stor ). Effekterne af de yderligere kovariater skal også være store og udgøre yderligere 25 % af variansen. Overlevelsesanalysen havde bedre effekt, var følsom over for en lille til moderat effektstørrelse, risikoforhold 2,32 (konventionen er 1,68 lille, 3,47 medium, 6,71 stor)[8]. Selvom stikprøven er mindre, end det ville være at foretrække, opvejer dette forskningsspørgsmåls hastende karakter risikoen for statistisk magt.
RESULTATER
I alt 108 diagrammer blev gennemgået, hvoraf kun 45 opfyldte inklusionskriterierne. I alt 20 patienter fik remdesivir, mens 25 patienter var i kontrolgruppen. Baseline-statistikker er rapporteret i tabel 1. Der var ingen signifikant forskel i liggetid hos patienter, der fik remdesivir (M=13.00 ± 7,35 d) sammenlignet med patienter, der ikke fik remdesivir (M { {9}},16 ± 8,38 d). Tabel 2 har de vigtigste effektparameterestimater for de primære forskningsspørgsmål og kovariater, og tabel 3 giver de estimerede middelværdier efter risikogruppe for alle tre endepunkter. Iltforbrug blev overvejet først. Den primære virkning af remdesivir var signifikant, og parameteren var negativ, hvilket indikerer, at på tværs af patienterne havde de, der fik remdesivir en tendens til at bruge mindre ilt (beta=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). Når det er sagt, var trevejsinteraktionsudtrykket signifikant (X2 (1)=6.37, P=0.0116), hvilket indikerer, at midlerne varierede baseret på patientrisikoforhold. Ved sammenligning af remdesivir og kontrolgrupper inden for risikogrupper var forskelle kun signifikante blandt patienter, der ikke havdediabetes(se tabel 3).
Ved at undersøge kovariaterne var det eneste signifikante fund ved alfa=0.05 for sex, således at kvinder havde en tendens til at have lavere iltbehov i gennemsnit (beta=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). Derudover var der en tendens for ældre patienter og patienter, der brugte tobak, i retning af højere iltforbrug (alder: beta=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712; tobaksbrug: beta=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Vi forventer, at med større stikprøvestørrelse vil disse resultater nå tærsklen for statistisk signifikans.
PE står for parameterestimat. For Max O2 er dette den gennemsnitlige forskel mellem den angivne gruppe og det samlede gennemsnit. For ventilation repræsenterer dette log-oddsforskellen mellem den angivne gruppe og de samlede odds for at være på en ventilator. For tid til dødelighed repræsenterer dette forskellen i risiko for dødelighed som funktion af tid for den angivne gruppe i forhold til den samlede risiko for dødelighed for patienter med coronavirus sygdom 2019. Fordi alder blev angivet som en kontinuerlig værdi, repræsenterer værdierne i PE ændringen i middelværdi, odds eller risiko for en etårig stigning eller et fald i alder.
Dernæst blev progressionen til mekanisk ventilation overvejet. Som før var brug af remdesivir forbundet med et meget bedre resultat (beta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). Tre-vejs interaktionsbegrebet var ikke signifikant, hvilket reducerede modeltilpasningen overordnet, men interaktionerne mellem remdesivir og hver af diabetes og høj d-dimer-status var signifikant (P < 0,0001), hvilket indikerer afhængigheder mellem patientkarakteristika og helbredsudfald. Ved at undersøge de betingede sandsynligheder for mekanisk ventilationsbehov viste remdesivir sig at være nyttigt for patienter, der ikke var diabetikere og havde lave d-dimer-værdier (P < 0,0001). Ingen kovariater viste en statistisk signifikant sammenhæng med risikoen for behov for en ventilator; kvindekønnet nåede meget tæt på statistisk signifikans (X2 (1)=3.80, P=0.0511), hvilket indikerer mindre risiko for respiratorbrug i gennemsnit (beta=2.94) .
Til sidst blev tiden til dødelighed undersøgt, hvilket gav resultater svarende til de tidligere analyser. Hovedeffekten af remdesivir var signifikant (X2 (1)=7.41, P=0.0065), hvilket indikerer, at patienter på remdesivir i gennemsnit havde en bedre prognose (beta {{6} }.03). Trevejsinteraktionen var ikke signifikant (X2 (1)=0.63, P=0.4262), dog var alle tovejsinteraktioner signifikante eller tæt på signifikante (genleverer-høje d-dimerer) : X2 (1)=3.56, P=0.0591; genindlever-diabetes: X2 (1)=4.59, P=0.0322; høje d-dimerer -diabetes: X2 (1)=4.58, P=0.0324), hvilket indikerer afhængige risici givet patientkarakteristika. Igen var det specifikt patienter, der ikke havde diabetes og havde lave d-dimerer, for hvem remdesivir viste sig at reducere risikoen signifikant (P=0.0032, risikoforhold < 0,01). Ingen kovariater viste signifikant sammenhæng med COVID-19-lungebetændelsesprognose.
DISKUSSION
Vores undersøgelse viste en tendens til mindre iltbehov igruppe af ESRDpatienterpå HD, der fik remdesivir til behandling afCOVID-19 lungebetændelse. Der var også en tendens til lavere progression til mekanisk ventilation ipatienter med COVID-19som fik remdesivir sammenlignet med kontrolgruppen. Der var en tendens til bedre prognose med hensyn til dødelighed hos patienter, der fik remdesivir, sammenlignet med patienter i kontrolgruppen. Men på grund af det mindre antal nåede denne tendens ikke statistisk signifikans. Ingen af patienternes behandling blev afbrudt på grund af hepatotoksicitet. Så vidt vi ved, er der kun tidligere offentliggjort caseserier om sikkerheden ved remdesivir iCOVID-19 patienter med ESRD.
Remdesivir er et monophosphoramidat-prodrug af en nukleosidanalog og en hæmmer af den virale RNA-afhængige RNA-polymerase (RDRP). Intracellulært omdannes prodruget hurtigt til GS-704277 og efterfølgende til en monophosphatform, der til sidst omdannes til den aktive triphosphatform. Dephosphorylering af monophosphatformen producerer nukleosidkernen (GS-441524), som bliver den dominerende cirkulerende plasmametabolit. Trifosfatformen fungerer som en analog af adenosintrifosfat (ATP) og konkurrerer om inkorporering af RDRP, hvilket forårsager for tidlig kædeafbrydelse og hæmning af viral replikation. Oprindeligt udviklet som et forsøgslægemiddel mod ebolavirus, har redeliver potent in vitro hæmmende aktivitet mod SARS-CoV1, MERS coronavirus og SARS-CoV2. Remdesivir administreres sædvanligvis intravenøst i en dosis på 200 mg én gang efterfulgt af 100 mg dagligt i i alt 5-10 d til voksne og børn, der vejer mere end eller lig med 40 kg. Plasma-t1/2 for forælderomlevering er 1-2 timer, men t1/2 for GS-441524 er ca. 20-25 timer[9,10]. .
Cohens d-effektstørrelse er konventionelt defineret som lille=0.2, medium=0.5 og stor=0.8. Effektstørrelser for risikoforhold er konventionelt defineret som små=0.60 eller 1.68, medium=0.29 eller 3.47 og stor=0.15 eller 6.71.
Det intravenøse præparat af remdesivir indeholder også et solubiliseringsmiddel, SBECD. Hver 100 mg remdesivir indeholder 3-6 g SBECD (maksimal anbefalet tærskeldosis 250 mg/kg pr. dag)[11]. Dyreforsøg har vist, at SBECD-akkumulering kun kan forårsage lever- og nyretoksicitet ved doser, der er 50 til 100 gange højere end de nuværende patienters eksponering under et 5-til-10-dagskur med remdesivir[12,13]. SBECD gennemgår ikke signifikant tubulær reabsorption og forbliver i en ioniseret tilstand efter glomerulær filtration. Kun mindre end 10 % af remdesivir udskilles renalt, mens 49 % genfindes i urinen som GS-441524. I en case-serie af Davis et al var remdesivirs halveringstid hos 66 % af COVID-19-patienterne med ESRD dobbelt så lang som hos raske frivillige. Mens der var et fald i remdesivir-koncentrationerne ved udgangen af doseringsintervallet, var GS-441524-niveauerne også betydeligt højere end referenceværdierne. På trods af dette var post-HD-koncentrationer af GS-441524 45 %-49% lavere end præ-HD-målinger[14].
Resultaterne fra vores forundersøgelse er hypotese-genererende. Vi ser interessante tendenser i retning af lavere iltbehov og reduceret progression til mekanisk ventilation hos ESRD-patienter, som fik remdesivir som en del af behandlingen for COVID-19. Hvis remdesivir er en effektiv behandling som antaget, ville det forventes, at patienter, der får denne behandling, ville have bedre resultater. Dette blev observeret i dataene, i det mindste for patienter med lavere risiko (dvs. ikke diabetikere, lave dimerrater). Dette giver tidlig støtte til remdesivir, selvom større undersøgelser kunne vise effekten af remdesivir på disse patientcentrerede resultater.
Vores undersøgelse har mange begrænsninger. For det første fik kun 68 % af patienterne i kontrolgruppen dexamethason. Imidlertid fik alle patienterne i remdesivir-gruppen dexamethason. Dette skyldes primært, at nogle patienter i kontrolgruppen præsenterede sig før juli 2020, hvor brug af dexamethason ikke blev betragtet som standardbehandling. I stedet for dexamethason blev der brugt alternative behandlinger såsom hydroxychloroquin og rekonvalescent plasma. Steroider blev kun brugt til disse patienter, hvis de var i septisk shock, der krævede vasopressorer. For det andet var stikprøvestørrelsen relativt lille. Undersøgelsen har muligvis ikke været tilstrækkeligt drevet til at opdage en signifikant forskel. Men da vi var en forundersøgelse, forventede vi ikke, at resultaterne var statistisk signifikante. Til sidst, da det er et retrospektivt studie, har undersøgelsesdesignet iboende skævheder såsom udvælgelse og forvirrende skævheder.
KONKLUSION
Brugen af remdesivir hos COVID-19-patienter med ESRD viste en tendens til mindre iltbehov, lavere progression til mekanisk ventilation og længere. Vores feasibility-undersøgelse er hypotese-genererende, og disse mønstre har brug for yderligere udforskning med større undersøgelser. Yderligere forskning er også nødvendig for at studere de kliniske effekter afremdesivir i COVID-19patienter medCKD trin 4 eller 5som ikke er i hæmodialyse.
ARTIKELHØJDEPUNKTER
Forskningsbaggrund Der findes kun lidt kendt information om effekten af remdesivir iCOVID-19 patientermed nyresygdom i slutstadiet i dialyse.
Forskningsmotivation Med den stigende brug af remdesivir iCOVID-19 patientervi har brug for mere information om specifikke grupper af patienter, der potentielt kan drage fordel af brugen af denne medicin og dens sikkerhedsprofil.
Forskningsmål At vurdere de kliniske resultater af brug af remdesivir til voksne patienter med nyresvigt i slutstadiet i hæmodialyse.
Forskningsmetoder Et multicenter, retrospektivt studie blev udført på COVID-19 patienter med nyresygdom i slutstadiet i hæmodialyse, som blev udskrevet fra hospitalet mellem 1. april og 31. december 2020. De primære resultater var iltbehov, tid til dødelighed , og eskalering af pleje, der har behov for mekanisk ventilation.
REFERENCER
Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1-studiegruppemedlemmer. Remdesivir til behandling af Covid-19 - endelig rapport.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1
Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society of America retningslinjer for behandling og håndtering af patienter med COVID- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10,1093/cid/ciaa478] 2
Rochwerg B, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. En levende WHO-retningslinje om medicin mod covid-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691DOI:10.1136/bmj.m3379]
3 Kiser TH, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Evaluering af sulfobutylether- -cyclodextrin (SBECD)-akkumulering og voriconazol-farmakokinetik hos kritisk syge patienter, der gennemgår kontinuerlig nyreudskiftningsterapi.Crit Care2015; 19: 32 [PMID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5
Hilbe JM. Generaliserede lineære modeller.Den amerikanske statistiker1994; 48: 255-26
5 Perperoglou A, le Cessie S, van Houwelingen HC. En hurtig rutine til tilpasning af Cox-modeller med tidsvarierende effekter af kovariaterne.Comput Methods Programmer Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006]
6 Schoenfeld DA. Prøvestørrelsesformel for proportional-hazards regressionsmodellen.Biometri1983; 39: 499-503 [PMID:6354290]
7 Cohen J. En power primer.Psychol Bull1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155]
8 Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Sammenlignende terapeutisk effekt af remdesivir og kombination lopinavir, ritonavir og interferon beta mod MERS-CoV.Nat Commun2020; 11: 222 [PMID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]
9 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir og chloroquin hæmmer effektivt den nyligt opståede nye coronavirus (2019-nCoV) in vitro.Cell Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0]
Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tlf.:+86 15292862950
Shop for flere specifikationer detaljer:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
