Effekter af laktat- og kulilteinteraktioner på neurobeskyttelse og neurokonservering del 3

Molekylær

Regulering af pH

Normal funktion af CNS påvirkes af pH, da ændringer påvirker de stramt regulerede mikrokredsløb.

Der er en tæt sammenhæng mellem nervesystemet og hukommelsen. Nervesystemet er et af de vigtigste systemer i den menneskelige krop. Den er ansvarlig for at modtage, transmittere og behandle ekstern information, intern information og aktivitetsinstruktioner. Samtidig er hukommelsen en af ​​kernerne i menneskets kognitive formåen, og den er uadskillelig fra den normale drift af nervesystemet.

Neuroner i nervesystemet er ekstremt vigtige celler i den menneskelige hjerne. De har ekstrem høj plasticitet og tilslutningsmuligheder og kan transmittere og behandle information gennem kemiske og elektriske signaludvekslinger mellem neuroner. Gennem selvorganisering og feedbackkontrol mellem plastiske neuroner kan vi etablere og vedligeholde forskellige neurale netværk og derefter realisere vores kognitive evner, herunder læring, hukommelse, tænkning osv.

Hukommelse refererer til menneskers evne til at bevare og gengive erfaringer, viden og information. I nervesystemet fuldføres dannelsen og lagringen af ​​hukommelse gennem udveksling af kemiske og elektriske signaler mellem neuroner. Dyb læring fra Huangpu Education viser, at "neural plasticitet" er en af ​​de vigtige mekanismer til dannelse og opbevaring af menneskelig hukommelse. Neuroplasticitet refererer til neuronernes evne til at tilpasse sig og lagre ny information gennem ændringer i morfologi, struktur og funktion efter at have modtaget information og stimulering.

Yderligere forskning i neuroplasticitet har fundet ud af, at gennem kontinuerlig træning og træning kan neuronal aktivitet i nervesystemet stimuleres og derved fremme hukommelsesdannelse og forbedring. For eksempel udvider læsning af flere bøger og aviser ikke kun folks viden, men hjælper også med at fremme neuroplasticitet og derved forbedre hukommelsen. Samtidig er fysisk træning og en sund livsstil også vigtige måder at fremme neuroplasticitet og hukommelsesforbedring på.

Kort sagt er der en tæt sammenhæng mellem nervesystemet og hukommelsen. Gennem ordentlig motion og træning kan neuroplasticitet og hukommelsesforbedring forbedres, og derved bedre udøve menneskelige kognitive evner. Derfor bør vi være opmærksomme på en sund livsstil, gennemføre mere viden og fysisk træning, stimulere nervesystemets aktiviteter og løbende forbedre vores eget kognitive niveau og livskvalitet. Det kan ses, at vi skal forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen markant, fordi Cistanche også kan regulere balancen af ​​neurotransmittere, såsom at øge niveauet af acetylcholin og vækstfaktorer, som er meget vigtige for hukommelse og indlæring. Derudover kan Cistanche også forbedre blodgennemstrømningen og fremme ilttilførsel, hvilket kan sikre, at hjernen får tilstrækkelig næring og energi, og derved forbedre hjernens vitalitet og udholdenhed.

Klik på Kend for at forbedre korttidshukommelsen

Adskillige processer regulerer H+ i CNS – intracellulær H+-sekvestrering, CO2-diffusion, H+-buffring, membrantransport af syre/baseækvivalenter over cellemembraner, kulsyreanhydraseaktivitet, monocarboxylsyretransportører, protonATPase af vacuolar-type osv.

Syreekstrudering samt Na+/H+-udveksling, Na+-HCO3– cotransport og Na+-}afhængig Cl–/HCO–-udveksling medierer pH-niveauer.143-146 I rygmarven har celler to typer af molekyler i cellemembranen, der detekterer pH-niveauer, hvor den ene reagerer på sur pH (syrefølende ionkanal underenhed 3) og den anden på alkaliske pH-niveauer (PKD2L 1.) Med neuronal aktivitet frigives laktat, og pH bliver mere sur.

Lavere pH og højere pH hæmmer motoraktiviteten via sekretionen af ​​somatostatin fra nerveterminalerne i de pH-sensende centrale kanalceller.147 Ionkanal-gating/konduktanser, metabolitudveksling og neuronal excitabilitet, synaptisk transmission og intercellulær kommunikation viagap-forbindelser er afhængige af pH og efterfølgende informationsbehandling.

CNS-lactat og CO kan resultere i ændringer i pH. Normalisering af pH kan forekomme ved flere niveauer som nævnt ovenfor, og både laktat og CO påvirker flere af disse processer. Undersøgelser til at evaluere interaktionen mellem lactat og CO på CNS pH er ikke blevet udført.

Vandtransport og homeostase

Vandtransport og homeostase i CNS er delvist afhængige af cotransportere - aktive og passive måder er blevet foreslået. Antal og typer af cotransportere pr. celle og vandpermeabilitetenhed varierer.

Vandkanalproteiner, AQP'er, er fra en stor familie af store iboende proteiner, der er integreret i vandtransport og homeostase i den menneskelige hjerne og medierer vandflux mellem de fire vandrum i CNS. Otte AQP'er udtrykkes i hjernen - AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP7, AQP8, AQP9 og AQP11 med AQP1 og AQP4 udtrykt i de højeste koncentrationer.

Ortodokse AQP'er leder kun vand, mens aquaglyceroporiner også kan lede andre små molekyler. AQP9 er involveret i vandflux gennem plasmamembraner og er også permeabel for monocarboxylater (dvs. laktat). AQP4, den mest udbredte AQP i hjernen, er koncentreret i de astrocytiske fodprocesser, er vigtig for BBB-forsvar, neuroplasticitet, fjernelse af affald og homeostase af vand (transporterer vand ind i hjernen, men flytter også vand ud af hjernen i tider med ødem). 148-150AQP'er leder også gasmolekyler.

AQP1 er blevet forbundet med nitrogenoxidpermeation, når det rekonstitueres i lipidvesikler og in vivo. Nitrogenoxid produceres af både neuronalnitrogenoxidsyntase og endothelial nitrogenoxidsyntase –AQP4 findes i nærheden af ​​både neuronal nitrogenoxidsyntase og endotelnitrogenoxidsyntase (eksisterer i plasmamembraner af endefødder af astrocelleceller, som omgiver kapendothelceller).

AQP4 er mere tilpasset gasledning sammenlignet med AQP1.151-154 Hvorvidt AQP kan lede gasmolekyler (og hvilke gasser), og om AQP-medieret gasledning er klinisk vigtig, er ikke klart. Indledende undersøgelser tyder på, at laktat og CO sandsynligvis påvirkes af AQP'er. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bestemme virkningerne af AQP'er på lactat og CO og interaktionerne mellem lactat, CO og AQP'er.

Neurotransmitter homeostase

Der er mere end 40 neurotransmittere i det menneskelige CNS - excitatoriske (glutamat, acetylcholin, histamin, dopamin, noradrenalin, epinephrin), hæmmende (GABA, serotonin, dopamin), neuromodulatorer (dopamin, serotonin, acetylcholin, histamin, norepinephrin) og neurohormoner. (frigørende hormoner, oxytocin, vasopressin).

Deres homeostase, evnen hos en celle/cellesystem i hjernen til at identificere en forandring og reagere med et kompenserende respons, der genopretter baseline-funktionen, resulterer som en interaktion mellem flere mekanismer, herunder regulering af frigivelse af neurotransmittere af autoreceptorer, ikke-synaptisk produktion af neurotransmittere , neurotransmitter vesikulær frigivelse fra præsynapsen, optagelse af transportører og diffusion af neurotransmittere. Neurotransmittergradienter eksisterer, og deres vedligeholdelse er afgørende for neurologiske processer - glias omkring synapsen er en vigtig effektor af resultater.

Beregningsmodeller har vist, at specifikke gliale konfigurationer kan være nødvendige, ikke-synaptiske kilder er nødvendige for at opretholde ekstracellulære koncentrationer af neurotransmittere, transporter, og ikke-synaptiske kildetætheder kan samvariere for at give tone på præsynaptiske autoreceptorer, og synaptisk glialkonfiguration kan foreslås for en givet neurotransmitter og en given ekstracellulær neurotransmitterkoncentration.155-157CO (og nitrogenoxid) er også en neurotransmitter.

Ikke lagret i synaptiske vesikler resulterer frigivelsen af ​​CO med depolarisering i aktiveringen af ​​biosyntetiske enzymer - hæm-oxygenase 2 aktiveres ved phosphorylering af kaseinkinase 2.158.159. Effekterne af lactat og CO på homeostasen af ​​CNS-neurotransmitterne bliver fortsat undersøgt. Lactat tjener som et signal til neuroner om at frigive mere noradrenalin, og CO-medieret lettelse af CNS-celleinteraktioner påvirker neurale kredsløb.160-162 Interaktionen mellem lactat og CO i at påvirke disse reaktioner er ukendt og skal undersøges.

Ion homeostase

Ca2+

CO påvirker Ca2+-signalering (nødvendig til synaptisk transmission, gentranskription, CNS-excitation og hukommelseslagring) og kan styre skiftet mellem glukose- og laktatudnyttelse under CNS-aktivering, synaptisk aktivitet og neuropatologi.

Vedligeholdelse af normal CNS-funktion kræver regulering af calciumhomeostase – CO-regulering af calciumkanaler (calciumaktiveret K+ – fordelt i både excitable og ikke-exciterbare celler, meget følsomme over for intracellulære calciumkoncentrationer og spænding og i stand til at reducere spændingsafhængig Ca{{4} } indgang gennem membranhyperpolarisering og tjene som negative feedback-regulatorer – og Ca2+-kanalfamilier) er nødvendig for normal CNS-funktion. De mekanismer, hvorved CO regulerer calciumkanalerne, er uklare, forbliver kontroversielle og kræver yderligere undersøgelse.

Telezhkin et al.163 fandt, at cysteinrest 911 i den C-terminale hale af den humane BKCa-underenhed er vigtig for aktivering af CO.Bak et al.164 foreslog en kompartmentaliseret Ca2+-induceret begrænsning af malate-aspartat-shuttlen, der definerer præ- og post-synaptiske kompartmenter, der metaboliserer glucose og glucose plus laktat, hvor sidstnævnte udviser en positiv korrelation mellem oxidativ metabolisme af glucose og Ca2+-signalering. Lactat er også afgørende for calciumhomeostase.

Takata and colleagues165 fastslog, at understøttelse af synaptisk funktionsbylactatudnyttelse er forbundet med aktivering af NMDA- og L-type calciumkanaler. Der er behov for undersøgelser for at bestemme forholdet mellem laktat og CO på calciumhomeostase.

Cl–

Chlorid (Cl–) homeostase involverer flere komplekse interaktioner og er kritisk for synaptisk hæmning og volumenregulering og bestemmer virkningerne af glycin-medieret og GABA neurotransmission.166 Fravær/tilstedeværelse og funktion af chloridtransportere og kanaler (forskellige i hjernecelletyper) påvirker retningen af ​​Cl–-fluxer og cellefysiologi.GABA, en excitatorisk neurotransmitter under CNS-udvikling er hæmmende hos den voksne. Skiftet af GAB Fra excitatorisk til hæmmende er blevet korreleret med den intracellulære koncentration af Cl- - i tidlig udvikling er intracellulær Cl- højere end ekstracellulær koncentration, men hos voksne er intracellulær Cl- lavere end ekstracellulær Cl-.

Når GABA binder til GABAA-receptorer, åbner Cl–ionkanalen, Cl–tilstrømning, og den postsynaptiske membran hyperpolariseres med inhibering af Ca2+-tilstrømningen af ​​den postsynaptiske neuron.167Rolleskiftet er relateret til ekspressionen af ​​kation/chloridcotransportere NKCC1 og KCC2 og parallelt modningen af ​​CNS. Hæmning af GABA afhænger af Cl-tilstrømning og dens fortsættelse af Cl-ekstrudering fra cellen (elektrokemisk Cl-gradient bliver ikke udtømt) - i det voksne CNS er KCC2 afgørende for de hæmmende virkninger af GABA (og glycin) insynaptiske kredsløb.168Kation/chlorid cotransportere har fundamentale roller i differentiering, sygdom, neuronal proliferation, beskadigelse, restitution og funktioner forbundet med plasmalemma receptor- og kanalmedierede effekter (dvs. synaptisk plasticitet).

Disse iontransportører afhænger af den elektrokemiske kraft af Na+ og K+ ioner, som interagerer med Na+-K+ ATPase og dens modulatorer – regulering af NKCC1 og KCC2 er af insulinlignende vækstfaktor, hjerneafledt neurotrofisk faktor og cystisk fibrose transmembrankonduktans regulator og ved phosphorylering af enzymer.169 Strukturen og mekanismen af ​​disse to kation/chlorid-cotransportere bestemmer den elektroneutral transport af natrium, chlorid og/eller kalium over membraner og derved påvirkning af ionabsorption og -sekretion, vedligeholdelse af ionhomeostase og regulering af cellevolumen – ion-translokationsveje, nøglerester for transportaktivitet og ionbindingssteder er blevet defineret.170,171Disse iontransportører bestemmer GABA-handlinger – laktat er blevet forbundet med GABA-frigivelse og CO (som et excitatorisk molekyle) effekter i den hypothalamus supraoptiske kerne er afhængige af GABA .172.173 Disse relationer kræver yderligere undersøgelser, der definerer interaktioner mellem Cl-, GABA, CO og laktat på sundheden og sygdommen i CNS.

K+

Fire hovedioner svinger med rytmisk affyring i CNS. Disse omfatter Ca2+, Na+, Cl– og K+. Synergien mellem disseioner resulterer i oscillerende aktivitet. Astrocytter regulerer den neuronale affyring ved at påvirke ekstracellulære koncentrationer.

Ekstracellulære K+-niveauer i CNS er lave i forhold til intracellulære niveauer, og gradienten er vigtig for synaptisk kommunikation og elektrisk signalering (ved neuronal aktivitet ses en forbigående stigning i ekstracellulære niveauer). Hvis homeostase ikke opretholdes, kan udbredt depolarisering af CNS-celler forekomme og kompromittere normale synapser, neuronal affyring og optagelse af neurotransmittere.174-177Neuronal udladning resulterer i aktiveringen af ​​de spændingsstyrede kaliumkanaler, hvor K+ bevæger sig til det ekstracellulære rum.

Den akkumulerende K+ optages af naboastrocytter og omfordeles gennem syncytium via aktivering af gap junctions.178.179 I astrocytter er glykogenolyse nødvendig for optagelsen af ​​øget ekstracellulære K+.180.181 Kir-kanaler (syv underfamilier, hvor hver har Na{flere medlemmer) 6}}K+ pumpe er påkrævet til regulering af den ekstracellulære K+.174 Kir-kanaler etablerer og regulerer hvilemembranpotentialet af excitable celler og påvirker i astrocytter kaliumbuffring (og derfor neuronal excitabilitet).182 I CNS er Kir4.1 en modulator af hjerneafledt neurotrofisk faktor.

Dysfunktion af astrocytiske Kir4.1-kanaler letter dets ekspression i astrocytter (aktiverer Ras/Raf/mitogen-aktiveret proteinkinasekinase/ekstracellulær signalreguleret kinasepathway) og kan være forbundet med psykiatriske lidelser.183,184Forholdet mellem CO og laktat til Kir-kanaler og evt. hjerneafledte neurotrofiske faktorer i CNS er ikke blevet defineret. CO hæmmer imidlertid Kir-kanaler i kardiomyocytter, ligesom H2S.185,186. Virkningerne af gasotransmitter og Kir-kanaler i CNS er ikke blevet undersøgt. Der er behov for undersøgelser for at evaluere CO-effekter på Kir-kanaler og hjerneafledte neurotrofiske faktorer i hjernen og rollen af ​​lactate i disse metaboliske processer (glykogenolyse er vigtig).

Organ

Virkninger på lymfesystemet

CNS immun privilegium og dræning påvirkes af forholdet mellem CNS glymfatiske system (et system, der muliggør CNS perfusion af CSF og ISF) og meningeallymphatics (hovedrolle i dræning af ISF, CSF, CNS-afledte molekyler og immunceller fra CNS og meninges toperifere lymfeknuder).

Meningeale lymfekar, som også er vigtige for udvekslingen af ​​opløseligt indhold mellem CSF og ISF, er nøglerne til at fjerne cellulært affald, opløste stoffer og immuntrafik fra CNS. til perifere knuder.96 Lactat fjernes delvist fra CNS af disse to systemer.

Mens hæm-oxygenase er involveret i subaraknoidal blødning og dets clearance gennem meningeal lymfatik, er 189 interaktioner mellem lactateclearance, CO og CNS-lymfesystemerne ikke blevet defineret og kræver undersøgelse.

Effekter på BBB

BBB-integritet er en forudsætning for normal CNS-sundhed. Dens forstyrrelse, som med slagtilfælde, er forbundet med cerebralt ødem og neurologisk mangel.190.191 Denne forstyrrelse afhjælpes af CO-frigivende molekyle-3, som reducerer Evans blå lækage og hjerneødem, øger ekspressionen af ​​blodplade-afledt vækstfaktorreceptor, Zonula occludens-1 og laminin reducerer ekspressionen af ​​matrixmetallopeptidase-9 og beskytter således pericytter, tight junction-proteiner og matrixproteiner.192 Hæm-oxygenase--1-vejene er også vigtige for migration og differentiering af endotel-progenitorceller, der er vigtige for BBB-integritet.193.194 Lactat påvirker også barriere-genese og funktionen af ​​BBB.14 Interaktioner mellem CO og lactat på BBB er ikke blevet defineret og skal undersøges.

Mobil og netværk

Synaptisk plasticitet

Synaptisk plasticitet er vigtig for at opretholde homeostase i kroppen, for at dele væsentlig information mellem neuroner og for at regulere synaptisk transmission eller elektrisk signaltransduktion til neuronale netværk. Opregulering eller nedregulering af CO påvirker denne plasticitet og derfor neuropatologier.195.196 Lactat er også et signalmolekyle i synaptisk plasticitet – L-lactat stimulerer ekspressionen af ​​synaptisk plasticitetsrelaterede gener såsom Arc, c-Fos og Zif268 gennem en mekanisme, der involverer NMDA-receptor aktivitet og dens nedstrøms signalkaskade ekstracellulær signalreguleret kinase 1/2.129.197.198 Hæmning af sidstnævnte øger synapticvesikel exocytose ved at øge calciumtilstrømning gennem L-typecalciumkanaler.199 Nedregulering af mitogenaktiveret proteinkinasekinase/ekstracellulær signalvej 1/reguleret signalkinase 2-signalkinase CO er blevet foreslået som en mulig mekanisme.200,201 Interaktionerne mellem CO og laktat og deres indvirkning på synaptisk plasticitet kræver yderligere undersøgelse.

Synaptogenese/vedligeholdelse/eliminering

Ændringer i hjernens struktur og organisation, efterhånden som vi oplever, lærer og tilpasser os, er neuroplasticitet (fortsætter hele livet). Forbindelser i hjernen bliver konstant stærkere eller svagere.

Denne indviklet regulerede og flertrinsproces er defineret af neuronal synapsedannelse/modning og afhænger af nøgleregulatorer, forekommer samtidigt i forskellige hjerneregioner og mellem forskellige typer neuroner (en enkelt neuron modtager tusindvis af synaptiske input) og påvirkes af ydre input, neuronal aktivitet , iboende signalveje og sensorisk erfaring. Ændringer i synaptisk eller neuroplasticitet er forbundet med flere neuropsykiatriske tilstande.

CO er vigtigt for at genoprette neuroplasticitet i CNS og for at strukturere synaptisk plasticitet og bliver evalueret som et neuroterapeutisk middel.194,195De biokemiske ændringer, der opstår med CO, er ikke veldefinerede og evalueres yderligere. Lactat er en regulator af synaptiske gener og påvirker synaptogenese, vedligeholdelse, andelimination.70.194.202 Forholdet mellem CO og lactat-onsynaptogenese/vedligeholdelse/eliminering er ikke blevet defineret.

Neurogenese

Den proces, hvorved nye neuroner dannes i hjernen, neurogenese, er afgørende, når et embryo er under udvikling og fortsætter i visse hjerneområder efter fødslen og gennem hele vores levetid.

Mangfoldighed af neuroner er resultatet af reguleret neurogenese under embryonal udvikling - neurale stamceller (kompleks identitet/funktioner spænder mellem hvile/aktivering/mellemliggende subtyper) differentierer og bliver en specialiseret celletype på bestemte tidspunkter og regioner i CNS og påvirkes af eksterne faktorer. Mitokondriel dynamik er nu kendt for at være vigtig under denne proces og neuralstamcelle-skæbnebeslutninger - mitokondriereguleret energetik forbundet med neuronal udvikling. En integreret del af denne proces er mitokondrier centrale for at bestemme replikationen og differentieringen af ​​disse precursorceller i CNS.

Overgangen til en mere differentieret celletype ledsages af nedreguleringen af ​​glykolyse- og fedtsyreoxidationsveje og mitokondriel biogenese.203-206 Lactatniveauer påvirker neurogenesen, ligesom tilstedeværelsen af ​​CO.116,207-211Undersøgelser er nødvendige for yderligere at evaluere interaktioner mellem lactat og CO på neurogenese (og virkninger på neuropatologier).

Neuronal udvikling og vejledning

Den menneskelige hjerne indeholder mere end 1 × 1011 neuroner, og hver neuron forbindes med andre neuroner - axoner og dendritter vokser ud, interagerer med andre celler og stikker selektivt ud for at skabe et funktionelt, integreret, koordineret, fungerende netværk. Påbegyndt fra det sene embryonale stadium og definerer neural progenitor differentiering, neuronal udvikling bestemmes af axon-målretning/vækst, dendritmodning, synapsedannelse, der kræver integration af iboende genetiske programmer og de ydre faktorer og kemoaffinitet.

Synaptiske forbindelser, der kontinuerligt dannes og elimineres, bestemmer det neurale kredsløbs plasticitet.212-215 Beskæring af dendritter og axoner til modne neurale kredsløb er nødvendig for normal CNS-sundhed. Inden for de første 2 leveår (hos mennesker) er mere end halvdelen af ​​de forbindelser, der dannes inutero, elimineret. Beskårne neuritter er vigtige for ombygning af netværk og kan tjene som banebrydende neuroner, der kan guide andre neuroner, eliminere oprindeligt dannede omfattende forbindelser lavet i den tidligere ledningsproces, eliminere overdrevne grene og forenkle udviklingsprogrammer.216-219Microglia (udgør op til 10 -15% af alle celler i pattedyrs-CNS) er forbundet med synapse-eliminering og indflydelse på synaptisk styrke - neuronal aktivitet kan direkte aktivere mikroglia (detektere den funktionelle tilstand af neuronen.) Som CNS-modne lokaliseres mikroglia i forskellige regioner i hele hjernen.

Dette menes at skyldes mikromiljøet og funktionelle forskelle – klassisk aktivering og alternativ aktivering relateret til antiinflammatoriske reaktioner og vævsomdannelse. Mikroglia overvåger CNS-parenkym og påvirker clearance af celler i den raske hjerne, neuronal excitabilitet, neurogenese og synaptisk aktivitet.

Fænotyper kan ændre sig fra surveillant til pro- eller anti-inflammatorisk som reaktion på tilstande. Opregulering af specifikke veje baseret på stimuli kan altermitokondriel metabolisme - ændringer i metabolisme ses med aktiveringen af ​​mikroglia. CO påvirker mikroglia-respirationen og afhænger af koncentrationen.220.221 Et CO-frigivende molekyle 3 påvirker mikroglia-aktiveringen.222 Mikroglia-metabolisme (inklusive laktatmetabolisme) påvirkes af neuroinflammation.222.223 Interaktion mellem disse to systemer med beskæring og neurodegenerative sygdomme er ikke blevet defineret.

Definition af CNS's arkitektur

Hjernearkitektur fortsætter med at udvikle sig over tid og er en løbende proces, der begynder før fødslen og fortsætter ind i voksenlivet. Den består af milliarder af forbindelser mellem individuelle neuroner på tværs af forskellige områder af hjernen - simpleneurale forbindelser og færdigheder dannes først efterfulgt af mere komplekse kredsløb og færdigheder - og er afhængig af interaktionen mellem gener og erfaringer.

Hele hjernevolumen ændringer gennem hele livet – vækst sker i barndommen og op i ungdomsårene, et gradvist volumenfald ses derefter, og muligvis mere vækst eller intet vævstab mellem omkring 18 og 35 års alderen, efterfulgt af volumentab, som øges med alderen. Hjernereferenceatlasser til at identificere hjernens komplekse anatomiske arkitektur hjælper med at forbinde struktur til funktion.224.225Efter fødslen bliver forbindelser fortsat moduleret baseret på miljø og erfaringer med gener, der påvirker opbygningen af ​​de forskellige cellemembraner og definerer de molekyler og ioner, der bruges til fungerende CNS.

Synapser og mikrokredsløb samt neuroner, lokale kredsløb og systemer/veje påvirkes. Oplevelser er afgørende for udviklingen af ​​hjernearkitektur og påvirker gener – gener kan slås til eller fra.226-228Evnen til at ændre hjernens arkitektur som reaktion på oplevelser falder over tid. Anatomisk arkitektur og strukturelle/funktionelle netværk påvirker funktionelle interaktioner i hjernen – ændringer i strukturel tilslutning er parallelt med ændringer i funktionel tilslutning og karakteriserer hjerneændringer i aldring.228 En stigning i hjernelaktat ses med ældning af hjernen – mekanismen varierer med forskellige hjerneregioner( LDH-status er vigtig.)229.230 Den skiftende arkitektur af den aldrende hjerne er under oxidativt stress - hæm-oxygenase-gener induceres. CO (reaktionsprodukter katalyseret af hæmoxygenase) har dybtgående virkninger på CNS.231.232 Rollerne og interaktionerne af lactat og CO i ændring af CNS-arkitekturen kræver yderligere undersøgelse.

Systemisk niveau

Effekter på søvn

Laktat er en biomarkør for søvn - laktatkoncentrationerne forbliver højere under vågen i forhold til søvn og med tvungen søvnmangel, stiger med vågenhed og falder inden for få minutter af søvn.84.233.234 Under søvn er der nedsat ISF-koncentration, nedsat produktion og øget perivaskulær clearance af laktat.37 Aktivering af det lymfatiske system med ændring af tilstand er forbundet med at sænke CNSlactat under søvn.82 Dette ændrer laktat/pyruvat-forholdet (og derfor NADH/NAD redoxpotentialet).83

Hos patienter med obstruktiv søvnapnø korrelerer udåndet CO med hypoxi under søvn, 235 stiger cirkulerende CO-niveauet efter søvn initialt,236 og venøst ​​laktat er øget (forbedret med kontinuerligt positivt luftvejstryk). CO) er også øget.239 Interaktioner mellem CO, laktat og nuklear faktor kappaB under søvn og ved obstruktiv søvnapnø kræver yderligere undersøgelser.

Regulering af energibalance

Hjernen er en integreret del af opretholdelsen af ​​energibalancen - de hypotalamiske kerner og hjernestammen, de vigtigste hjerneområder for energibalanceregulering, påvirkes af ikke-homeostatiske og homøostatiske kredsløb (sammenhængende og integrerede).

Neurale kredsløb i CNS behandler information om fødevareforbrug, mad, fødevarerelaterede signaler og fodring og energibalance er forbundet med højere hjernefunktioner og degenerative processer.240-242 5′ adenosinmonophosphat-aktiveret proteinkinase (AMPK), metabolisk regulator af hele organismen, sanser AMP: ATP- og/eller adenosindiphosphat/ATP-forhold og opretholder energibalancen ved at fremme ATP-produktion ved at øge aktiviteten/ekspressionen af ​​proteiner involveret i katabolisme og bevare ATP ved at slukke for biosynteseveje.

Selektiv aktivering af hypothalamus AMPK negerer hypothalamus glukose/lactat-sensing mekanismer.243Aktiveret AMPK stimulerer også hæm oxygenase-1 genekspression og hæver nuklear faktor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1 signaleringsakse. 244.245 Yderligere undersøgelser er nødvendige for at definere forholdet mellem AMPK, laktat og CO forbundet med reguleringen af ​​energibalancen.

Kemosensing

Kemosensing (generering af et respons på tilstedeværelsen af ​​en kemisk stimulus) er en grundlæggende sensorisk funktion og afhænger af en kompleks kombination af receptormedierede transmembrane signaler, lipidmodifikationer, proteintranslokationer og differentiel aktivering/deaktivering af membranbundne og cytosoliske komponenter.

Nogle medieres af somatosensoriske nerveender i trigeminus-, glossopharyngeal- og vagusnerverne - kemikalier aktiverer kemosensoriske receptorer via mekanismer, der er forskellige fra andre sensoriske systemer, og nerveender kan udløse en række fornemmelser og reflekser. Overlapning af individuelle ionkanalers følsomhed kan resultere i kemiske agonister i den kombinatoriske aktivering af forskellige klasser af nerveender af et enkelt kemikalie. Det komplekse samspil mellem kemiske agonister og kemosensoriske receptorer tillader kemosensorisk mimik af kemisk adskilte midler.

Flere områder af CNS er involveret i at fremkalde et svar på en bestemt kemisk stimulus. Kemosensoriske mekanismer kan være en vigtig årsagsfaktor i nogle neurologiske sygdomme, men undersøgelser til at evaluere rollerne af lactat og/eller CO i kemosensing mangler. Laktatinfusion er imidlertid en provokerende udfordring for panikangst og menes at være relateret til kemosensoriske mekanismer.{{ 0}} CO-effekter på dette er ukendte. Der er behov for undersøgelser for at evaluere lactat- og CO-interaktioner på kemosensing.

OVERSIGT

Laktat betragtes ikke længere som "bare et affaldsprodukt af stofskiftet." Overordnet CNS-sundhed påvirkes af dets tilstedeværelse eller fravær og dets biokemiske egenskaber. CO er nu kendt for at være kritisk for produktionen af ​​laktat og dets roller (som brændstof, hormon og/eller signalmolekyle) i CNS. L-lactats neurobeskyttende evne afhænger delvist af integriteten af ​​hæm-oxygenase-systemet og især CO. Yderligere evaluering er nødvendig af L-lactat/hæm-oxygenase/CO-interaktionerne for bedre at forstå virkningerne på dets anvendelse i CNS-sundheden og neuropatologier.

Referencer

1. Bouzier-Sore AK, Voisin P, Bouchaud V, Bezancon E, FranconiJM, Pellerin L. Konkurrence mellem glucose og laktat som oxidative energisubstrater i både neuroner og astrocytter: en sammenlignende NMR-undersøgelse. Eur J Neurosci. 2006;24:1687-1694.

2. Medina JM, Tabernero A. Lactatudnyttelse af hjerneceller og dets rolle i CNS-udvikling. J Neurosci Res. 2005;79:2-10.

3. Magistretti PJ, Allaman I. Laktat i hjernen: fra metabolisk slutprodukt til signalmolekyle. Nat Rev Neurosci. 2018;19:235-249.

4. Proia P, Di Liegro CM, Schiera G, Fricano A, Di Liegro I. Lactateas en metabolit og en regulator i centralnervesystemet. Int JMol Sci. 2016;17:1450.

5. Adeva-Andany M, López-Ojén M, Funcasta-Calderón R, et al. En omfattende gennemgang af laktatmetabolisme i menneskers sundhed.Mitochondrion. 2014;17:76-100.

6. Brooks GA. Videnskaben og oversættelsen af ​​lactat-shuttle-teori.Cell Metab. 2018;27:757-785.

7. Dienel GA. Den metaboliske treenighed, glucose-glycogen-lactat, forbinder astrocytter og neuroner i hjernens energi, signalering, hukommelse og genekspression. Neurosci Lett. 2017;637:18-25.

8. Horvat A, Vardjan N, Zorec R. Målretning af astrocytter til behandling af neurologiske lidelser: kulilte og noradrenalin-induceret stigning i laktat. Curr Pharm Des. 2017;23:4969-4978.

9. Ames A, 3. CNS energimetabolisme er relateret til funktion. BrainRes Brain Res Rev. 2000;34:42-68.

10. Baltan S. Kan laktat tjene som energisubstrat for axoner i gode tider og i dårlige tider, ved sygdom og sundhed? Metab Brain Dis.2015;30:25-30.

For more information:1950477648nn@gmail.com