Virkninger af L-arginin og -adrenerge receptorer på reguleringen af ​​nyrefunktioner

For mere info. venligst kontakttina.xiang@wecistanche.com

ABSTRAKT: Nyren er et af kroppens vigtige organer. Med både udskillelses- og endokrine funktioner spiller det en afgørende rolle i reguleringen af ​​den normale fysiologiske tilstand. Som en forløber for nitrogenoxid(NO)syntesen i zit, er L-arginin involveret i intracellulær og intercellulær signalering via NO, en vasoaktiv faktor spiller således en nøglerolle i opretholdelsen af ​​de normale fysiologiske funktioner i nyren. Alfa-adrenerg receptor (,-AR) formidler sympatiske nerver til at regulere hjertet, blodkarrene og nervesystemet i kroppen. q-AR fordelt i vaskulær glat muskulatur medierer hovedsageligt vasokonstriktion. Reaktionsevnen af ​​,-AR over for adrenerge agonister falder i rottemodeller med nyresvigt, diabetes, hypertension og venstre ventrikelhypertrofi, hvilket påvirker nyrernes hæmodynamiske tilstand og vaskulære tonus. Her analyserer vi de måder, hvorpå

L-arginin forbedrer y-AR's reaktionsevne over for dets agonister ved at belyse virkningsmåden f NO/ ;-AR og deres virkninger på nyrefunktionerne.

Nøgleord: L-arginin; nitrogenoxindol; -adrenerg receptor; nyre

Som et land med den største befolkning i verden bliver forekomsten af ​​kroniske sygdomme med befolkningens aldring højere og højere, bl.a.kronisk nyresygdomhar nået 10,8 procent, hvilket er en af ​​de "usynlige mordere", der alvorligt truer folkesundheden. I de senere år har forskning vedrnyrefunktionhar tiltrukket sig stor opmærksomhed, især forskningen i forebyggelse og behandling af nyresygdom, og forbedring af nyrefunktionen er særlig vigtig. L-arginin er den mest udbredte nitrogenbærer i kropsvævsproteiner og er forløberen for syntesen af ​​polyaminer og nitrogenoxid (nitrogenoxid, NO) og andre meget aktive molekyler i kroppen. NO er ​​et vigtigt endogent gassignalmolekyle, som kan frigives af neuroner og også kan produceres af vævsceller i organer såsom hjertet, hjernen,lever, nyrer og mave-tarmkanalen. Det er involveret ikardiovaskulære, nervøs ogimmunsystemeraf kroppen. Det spiller en vigtig rolle i en række fysiologiske og patologiske processer. Undersøgelser har vist, at NO er ​​afgørende for reguleringen af ​​nyrefunktionen. , Adrenerge receptorer (-adrenerge receptorer, , -AR) er bredt fordelt i forskellige vævsceller i kroppen og er involveret i reguleringen af ​​glycogenolyse, vasokonstriktion, hjerteinotropi og andre fysiologiske virkninger. Undersøgelser har vist, at forekomsten af ​​hypertension, venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) og nyresygdom er relateret til manglen på NO i kroppen, og eksogent L-arginin har en positiv effekt på forbedringen af ​​disse sygdomme. Reaktionsevnen af ​​;-AR over for adrenerge agonister var signifikant reduceret i nyresvigt og LVH-rotter sammenlignet med raske rotter. For nylig har Ahmad et al. har vist, at eksogene NO-prækursorer kan opregulere den endoteliale nitrogenoxidsyntase (eNOS)/NO/cyklisk guanosin momo-phosphat (cGMP) pathway i LVH-rotter og ,-AR-reaktivitet, hvilket for første gang afslører, at der er en interaktion mellem q;-AR og NO prækursorer, men virkningsmåden mellem de to og deres virkninger på reguleringen af ​​nyrefunktionen er endnu ikke klarlagt. Derfor gennemgår denne artikel rollerne af L-arginin og ;-AR i reguleringen af ​​nyrefunktionen, med det formål at levere referencematerialer til klinisk praksis.

Klik for at lære fordelene ved cistanche tubulosa ekstrakt

Generering af NO og regulering af nyrefunktionen

Produktionen af ​​L-arginin og NO Den betinget essentielle aminosyre L-arginin er den syntetiske forløber for forskellige biologisk aktive stoffer i kroppen. Kroppen bruger L-arginin som råmateriale og fuldender syntesen af ​​endogent NO med deltagelse af oxygen, nitrogenoxidsyntase (NOS) og en lille mængde reduceret coenzym II (NADPH). På nuværende tidspunkt er der tre undertyper af NOS kendt: endotelial, neuronal og inducerbar. Som en endotelafslapningsfaktor syntetiserer og udskiller endotelceller ikke kun kontinuerligt NO i den basale tilstand, men frigiver også NO til vaskulær glat muskulatur, når de stimuleres af acetylcholin, bradykinin, aggregerede blodplader og ændringer i blodgennemstrømningsstress. En række handlinger udøver vasodilaterende virkninger. Der er to hovedvirkemåder for NO. Den ene er den cGMP-afhængige vej. NO produceret af endotelceller diffunderer til vaskulære glatte muskelceller og aktiverer opløselig guanylatcyclase (sGC), som katalyserer guanosincyclase. Triphosphat omdannes til cGMP, og proteinkinase G aktiveres under stimulering af cGMP og virker på forskellige målproteiner for at phosphorylere, hvorved de deltager i vasodilatation og neutrofilaktivering, og så videre. Den anden er den cGMP-uafhængige vej, det vil sige, NO tilføjer direkte en nitroso-gruppe til cysteinresten af ​​målproteinet gennem S-nitrosylering for at regulere funktionen af ​​målproteinet.

Virkningen af ​​NO på reguleringen af ​​nyrefunktionen Som en vigtig vasodilatorfaktor i kroppen kan NO regulere vaskulær spænding og blodgennemstrømning ved at afslappe vaskulær glat muskulatur, hæmme proliferation af glatte muskelceller, hæmme blodpladeaggregation og aktivering af leukocytter, hvilket påvirker vaskulær ombygning og vasodilation. Effekten af ​​NO på reguleringen af ​​nyrefunktionen er meget vigtig. For eksempel kan NO regulere funktionen af ​​nyrens proksimale indviklede tubuli, påvirke reabsorptionen af ​​Na* og vand og opretholde balancen mellem vand og salt. Podocytter er hovedcelletypen, der udgør det viscerale lag af nyrekapslen og en vigtig del af den glomerulære filtrationsbarriere. NO katalyseret af eNOS har en vis beskyttende effekt på de glomerulære podocytter. Bachmann et al. undersøgte ekspressionen af ​​eNOS i nyren ved immunhistokemi og andre eksperimentelle metoder og fandt ud af, at eNOS-protein hovedsageligt blev distribueret i endotelceller af afferente og efferente arterioler, glomerulære kapillærer, intrarenale arterier og medullære lige små kar, dets eget og producerede NO kan forbedre modstanden af ​​renale blodkar, deltager i reguleringen af ​​renal blodgennemstrømning og renal medulla blodperfusion, påvirker glomerulær filtrationshastighed, regulerer nyrens sympatiske nerveaktivitet og hæmmer blodpladeadhæsion og aggregering under inflammation. NO-mangel er almindelig ved nyresygdomme, såsom NO-mangel kan påvirke renal natriumudskillelse, renal vaskulaturelasticitet og renal reabsorption og udskillelse. Derudover vil omdannelse af nyrematrix i sidste ende føre til nyreskade. Produktionen af ​​matrix og dens ophobning i nyren er relateret til manglen på NO in vivo. NO er ​​også involveret i den patologiske proces af glomerulosklerose.

Ekspression af -AR og regulering af nyrefunktionen

Struktur og fordeling af -AR -AR er en G-proteinkoblet receptor med 7 transmembrane strukturer, bestående af 3 intracellulære og 3 ekstracellulære loop-strukturer, dens N-terminal er lokaliseret ekstracellulært, og dens C-terminal er placeret i intracellulær. C-terminalen af ​​peptidkæden og den anden og tredje intracellulære løkke har bindingssteder for G-protein (guanylat-bindende protein), som kan generere signaltransduktion ved kobling med G-proteinet. I 1985 klassificerede International Union of Pharmacology -AR'er i baseret på forskelle i farmakologiske egenskaber. -AR, u-AR og op-AR 3 undertyper. ;-AR er vidt udbredt i kropsvæv og organer, hvoraf x-AR hovedsageligt er fordelt i hjernen, blodkar, hjerte, lever, binyrer og vas deferens, og en lille del er fordelt i prostata og nyrer; sammenlignet med andre væv er u-AR i Fordelingen var højere i hjernen og hjertet, hvorimod up-AR kun var rigeligt i hjernen. Feng et al. undersøgte rottenyre ;-AR og fandt ud af, at den er mest udbredt i nyrebarken, og dens tæthed faldt fra nyrebarken til nyrepapillen; tæthederne af u-AR og u-AR i nyrerne var næsten de samme i cortex og medulla. Tilsvarende var de tre undertyper af -AR, ug-AR og op-AR næsten ligeligt fordelt i den proksimale indviklede tubuli.

Rollen og tilstanden af ​​-AR -AR kan deltage i den funktionelle regulering af væv og celler gennem forskellige veje. Som en G-protein-koblet receptor kan -AR virke gennem det andet messenger-system, det vil sige, at phospholipase C på plasmamembranen aktiveres af Gq/11-protein for at hydrolysere phospholipidmolekylet phosphatidylinositoldiphosphat til de første To messenger-molekyler inositoltriphosphat og diacylglycerol. Inositoltriphosphat kan binde og åbne calciumionkanaler på det endoplasmatiske retikulum eller tonoplastmembran for at frigive interne calciumioner; diacylglycerol kan binde og aktivere proteinkinase C for at forårsage en række virkninger. -AR aktiverer også mange andre effektorer, herunder den mitogenaktiverede proteinkinase-vej, cyklisk adenosinmonofosfatmetabolisme osv. Derudover aktiverer ,-AR mitokondrier og regulerer celleproliferation og vækst.

Regulering af nyrefunktionen ved -AR Talrige undersøgelser har vist, at NO har en regulerende effekt på nyrefunktionen. Der er dog få undersøgelser med fokus på reguleringen af ​​,-AR på nyrefunktionen. Undersøgelser har vist, at unormal aktivering af ,-AR stimulerer ekspressionen af ​​nuklear faktor-kB til at inducere inflammation, hvilket fører til ekstracellulær matrixaflejring, renal tubulointerstitiel fibrose og en anden nyrematrix-ombygning og i sidste ende til nyreskade. In vitro og in vivo eksperimenter har vist, at u og -AR spiller en væsentlig rolle i epinephrin-medieret vasokonstriktion i både normale og sygdomstilstande, og p-AR kan synergi med ;, -AR for at mediere renal vasokonstriktion. , og hypertensive rotter inducerede nyresvigt for at øge funktionen af ​​un-AR. ,-AR-medieret renal vasokonstriktion kan påvirke renal blodperfusion, hæmodynamisk regulering osv. og er afgørende for opretholdelsen af ​​normal nyrefunktion. I sygdomstilstande, såsom nyresvigt og diabetisk hypertension, er ,-AR's reaktionsevne over for agonister betydeligt svækket, hvilket tyder på vigtigheden af ​​-AR i reguleringen af ​​nyrefunktionen.

L-arginin og -AR-vejen

Lee et al. viste, at en eksogen forsyning af L-arginin kunne korrigere lokal hjertenoradrenalin-hyperaktivitet hos spontant hypertensive rotter ved at opregulere NOS/sGC/cGMP-vejen. Undersøgelser har vist, at øget renal oxidativ stress og nedregulering af eNOS dæmper renal u-AR-respons hos LVH-rotter. Reduktionen af ​​basal nyrekortikal perfusion og -AR vasokonstriktor-respons hos LVH-rotter er forbundet med nedreguleringen af ​​eNOS/NO-vejen. Undersøgelsen af ​​Ahmad et al. viste, at interaktionen mellem eksogen NO-precursor og ,-AR indikerede, at NO-precursor kunne opregulere eNOS/NO/cGMP-vejen i nyren hos LVH-rotter og få u-AR, u-AR og p-AR til at interagere med hinanden. Øget respons på adrenerge agonister.

Regulering af G-proteiner I glomeruli er ekspressionen af ​​eNOS lokaliseret i endotelceller, hvorimod neuronal NOS hovedsageligt udtrykkes i plaques densa. NO producerer vasodilatation på en cGMP-afhængig måde i et specifikt rumligt mønster, dvs. NO diffunderer til glomerulus og aktiverer SCC i endotelceller for at øge cGMP-niveauer, hvilket yderligere aktiverer proteinkinase G til at virke ved at phosphorylere målproteiner. Ovenstående resultater tyder på, at NO virker ved at opregulere niveauet af den anden messenger-cGMP i en G-proteinvej. I betragtning af at ,-AR fungerer som en G-proteinkoblet receptor, er dens grundlæggende virkningsmåde gennem det andet budbringersystem. . Derfor kan INGEN prækursorer regulere ,-AR-responsiviteten gennem G-proteiner.

Regulering af -arrestin -arrestin er et adapterprotein og signaltransduktionsregulerende protein, der er essentielt i G-proteinkoblet receptorrelateret signaltransduktion. Der betragtes i øjeblikket fire medlemmer af arrestin-familien, den visuelle arrestin (arrestin 1 og 4) og den ikke-visuelle arrestin (arrestin 2 og 3, også kendt som -arrestin 1 og 2). De er strukturelt ens og indeholder omkring 400 aminosyrerester, med en meget konserveret rumlig struktur, med to antiparallelle ark, henholdsvis de N-terminale og C-terminale domæner. Efter at G-proteinkoblede receptorer er aktiveret og phosphoryleret af agonister, kan de genkendes af -arrestin og binde sig til det, og hæmme koblingen mellem G-proteiner og receptorer ved at danne en sterisk hindring, og derved terminere eller svække de receptormedierede signalveje. -arrestin deltager ikke kun i internaliseringen, desensibiliseringen og nedbrydningen af ​​G-proteinkoblede receptorer, men fungerer også som et signalmolekyle til at mediere -AR-signaltransduktion. For nylig har Hayashi et al. viste en sammenhæng mellem -arrestin og ,-AR, hvorved nitrosylering af et nyt sted af -arrestin selektivt hæmmer -arrestin selv som en signalmolekyle-medieret vej, hvilket foreslår en generel mekanisme for -arrestin-biased signaltransduktion gennem G-proteinkoblede receptorer . Samtidig har Ozawa et al. viste også sammenhængen mellem NO, -arrestin og ;-AR, det vil sige -arrestin interagerer med et enkelt cystein gennem eNOS og er nitrosyleret, og dets dynamiske S-Nitrosylering og denitration modulerer stimulus-inducerede G-protein-veje. Som med NO's cGMP-uafhængige virkemåde, regulerer NO -AR-reaktivitet over for agonister gennem nitrosylering af -arrestin.

Som konklusion er nyren ikke kun kroppens udskillelsesorgan, men også et vigtigt endokrint organ, som spiller en vigtig rolle i den normale fysiologiske regulering af kroppen. I de senere år har forskning i forebyggelse og behandling af nyresygdom og forbedring af nyrefunktionen tiltrukket sig stor opmærksomhed. Som en vasodilatorfaktor er NO essentiel for at opretholde normal nyrefunktion, mens ,-AR er involveret i reguleringen af ​​renal vasokonstriktion, og reduktionen af ​​dens reaktionsevne direkte eller indirekte påvirker nyrefunktionen. Ved at diskutere NO og -AR's funktion og virkemåde blev L-arginins og -AR's rolle og regulering i reguleringen af ​​nyrefunktionen analyseret, og det blev klarlagt, at NO-prækursorer opregulerer nyrerne. NO/cGMP-vej og gør renal Vejen for forbedret ,-AR-respons giver spor til undersøgelse af mekanismen for kronisk nyresygdomsprogression og giver et teoretisk grundlag for undersøgelsen af ​​nye målrettede lægemidler.