Effekter af generelle cistanosider medierede specifikke androgenreceptorer på synaptiske proteiner og kognitiv funktion i SAMP8-mus Ⅱ

2 resultater

2. 1 Effekt af GC'er på indlæring og hukommelse hos mus

Efter 30 dages GC-administration faldt escape-latensen for positionerings- og navigationseksperimentet gradvist med stigningen i eksperimentelle dage, og den nedadgående tendens var den mest signifikante. Sammenlignet med modelgruppen var escape-latensen for GCs-gruppen signifikant reduceret på 4. og 5. dag (P ＜ 0. 05); sammenlignet med GCs-gruppen var flugtlatensen for GCs + F-gruppen øget på 4. og 5. dag. escape-latensen for GCs + ICI-gruppen blev signifikant reduceret på den 4. og 5. dag (P ＜ 0, 05), men der var ingen signifikant forskel fra 1 til 3 d (P ＞ 0, 05). se billede 1.

Figur 1 Escape latens for hver gruppe i positioneringsnavigationseksperimentet

Bemærk: Sammenlignet med modelgruppen, * P < {{0}}. 05; Sammenlignet med GCs-gruppen, # P < 0. 05

Figur 2 Antal platformkrydsninger for hver gruppe i rumudforskningsforsøget

Bemærk: Sammenlignet med modelgruppen, * P < {{0}}. 05; Sammenlignet med GCs-gruppen, # P < 0. 05

Cistanche supplement Kognitiv funktionsforbedring Kosttilskud PhGs75% Ech 30% Act 12%

I rumudforskningseksperimentet, sammenlignet med modelgruppen, blev antallet af platformskrydsninger i GCs-gruppen øget signifikant (P ＜ {{0}}. 05); sammenlignet med GCs-gruppen blev GCs + F-gruppen reduceret i antallet af platformskrydsninger (P ＜ 0. 05), GCs +ICI-gruppen steg (P ＜ 0 . 05). Se figur 2. Svømmebanediagrammet viste, at svømmebanen for musene i modelgruppen var uorganiseret og uregelmæssig, og procentdelen af ​​tid brugt i målkvadranten var den laveste (P < 0, 05). Sammenlignet med modelgruppen var svømmebanerne for mus i GCs-gruppen mere koncentrerede, hvor de fleste af dem var placeret i platformens kvadrant, og dyrene brugte den største procentdel af tiden på at opholde sig i målkvadranten (P ＜ 0. 05); sammenlignet med GCs-gruppen, krydsningen af ​​GCs + F-gruppen. Antallet af platforme faldt (P ＜ 0,05), men steg i GCs + ICI-gruppen (P ＜ 0,05). Se figur 3.

2. 2. Effekten af ​​GC'er på proteinekspressionen af ​​SYN, PSD-95 og BDNF i musens hippocampus.

Sammenlignet med modelgruppen var proteinekspressionen af ​​SYN, PSD{{0}} og BDNF i GCs-gruppen signifikant øget (P ＜ 0. 05); sammenlignet med modelgruppen, sammenlignet med gruppen, var ekspressionen af ​​PSD-95-protein i GCs + F-gruppen og GCs + ICI-gruppen signifikant reduceret (P ＜ 0. 05); ekspressionen af ​​SYN-protein i GCs + F-gruppen var signifikant øget (P ＜ 0, 05); Proteinekspressionen af ​​BDNF i GCs + F-gruppen og GCs + ICI-gruppen var signifikant reduceret (P ＜0,05). Se figur 4.

Figur 3 Svømmebaner for hver gruppe i rumudforskningseksperimentet

Bemærk: A: Modelgruppe, B: GCs gruppe, C: GCs + F gruppe, D: GCs + ICI gruppe, E: F gruppe, F: ICI gruppe

Figur 4 Western blot-detektion af PSD-95-, SYN- og BDNF-proteinekspression i hver gruppes hippocampus

Bemærk: A: SYN-proteinekspression, B: BDNF-proteinekspression, C: PSD-95-proteinekspression.

Sammenlignet med modelgruppen, * P < {{0}}. 05; Sammenlignet med GCs-gruppen, # P < 0. 05

2. 3 GC'er på musehippocampusvæv

Effekter på SYN-, PSD{{0}}- og BDNF mＲNA-ekspression Sammenlignet med modelgruppen havde GCs-gruppen signifikant højere ekspressionsniveauer af SYN, PSD-95 og BDNF mＲNA (P＜{ {7}}. {{10}}5); sammenlignet med GCs-gruppen, GCs + F-gruppen, var mRNA-ekspressionsniveauet af PSD-95 i GCs + ICI-gruppen signifikant reduceret (P ＜ 0,05); mRNA-ekspressionen af ​​SYN i GCs + F-gruppen var signifikant øget (P ＜ 0,05); GCs + F-gruppen, GCs + mRNA-ekspressionen af ​​BDNF i ICI-gruppen blev signifikant reduceret (P ＜ 0, 05). Se figur 5.

Figur 5 RT-PCR-detektion af PSD-95-, SYN- og BDNF mＲNA-ekspression i hippocampus i hver gruppe Bemærk: A: SYN mＲNA-ekspression, B: PSD-95 mＲNA-ekspression, C: BDNF mＲNA-ekspression . Sammenlignet med modelgruppen, * P < 0. 05; Sammenlignet med GCs-gruppen, # P < 0. 05

3 Diskussion

Der er ingen protoplasmatisk forbindelse mellem neuroner i struktur, og de er kun afhængige af synaptisk kontakt til at overføre information. Unormale ændringer i synaptisk struktur og funktion vil påvirke den effektive transmission af information mellem neuroner, så det antages generelt, at AD kognitiv dysfunktion er tæt forbundet med patologiske ændringer i synapser [6]. Synaptisk plasticitet refererer hovedsageligt til den strukturelle og funktionelle modifikation af synaptiske forbindelser, herunder stigning eller fald i antallet af synapser og ændringer i fysiologiske funktioner. Synaptisk plasticitet er grundlaget for indlæring og hukommelse, og dens reduktion er en af ​​de vigtigste patogene faktorerAD kognitiv dysfunktion. Tidligere undersøgelser har vist, at GC'er kan regulere synaptisk plasticitet gennem flere mekanismer for at forbedre kognitiv funktion. Det er værd at bemærke, at GC'er også kan øge androgenniveauer hos dyr, og testosteron kan forbedre AD kognitiv dysfunktion [7]. Derfor spekuleres det i, at GC'er kan forbedre kognitiv funktion ved at udøve androgenlignende effekter.

Denne undersøgelse fandt ud af, at GC'er signifikant kan forkorte escape-latensen for SAMP8-mus og øge antallet af platformkrydsninger, hvilket tyder på, at GC'er kan forbedre den kognitive dysfunktion af SAMP8-mus; og at give dyr flutamid (AR-antagonist) kan blokere virkningen af ​​GC'er på SAMP8-mus. Effekten på kognitiv funktion hos mus tyder på, at efter administration af flutamid kan den komplette kombination af GC'er og ARＲ blokeres, og effekten kan ikke udøves, det vil sige, at GC'er kan udøve sine virkninger ved specifikt at mediere ARＲ.

Under fysiologiske forhold kan testosteron aromatisere til dihydrotestosteron (DHT) og østradiol (E2) i kroppen. I dette eksperiment kan administrationen af ​​fulvestrant (ER-antagonist) til dyr signifikant forbedre den kognitive dysfunktion af SAMP8-mus. Årsagen kan være, at fulvestrant blokerer den specifikke binding af E2 og ER i kroppen, hvilket resulterer i dissociation af E2 i kroppen. E2-niveauer stiger og akkumuleres, hvilket hæmmer metabolismen af ​​testosteron til E2. Tværtimod øges aromatiseringen af ​​testosteron til DHT-kompenserende, og kombinationen med ARＲ øges, hvorved den kognitive dysfunktion af SAMP8-mus forbedres væsentligt. Dette resultat bekræfter yderligere, at GC'er kan handle ved at formidle specifik ARＲ.

Det er velkendt, at kognitiv dysfunktion hos AD-patienter er tæt forbundet med synaptisk plasticitet. Tidligere undersøgelser har vist, at ekspressionen af ​​synapse-relaterede proteiner SYN, PSD-95 og BDNF i AD-modeldyr er signifikant reduceret [8].

Resultaterne af dette eksperiment viste, at efter administration af GC'er steg ekspressionen af ​​synapse-relaterede proteiner SYN, PSD-95 og BDNF, hvilket tyder på, at GC'er kan forbedre synaptisk plasticitet. Undersøgelser har vist, at BDNF kan interagere med neurotrofinreceptorer, påvirke frigivelsen af ​​vesikler og neurotransmittere og derved påvirke indlæring ogkognitive funktioner[9]. Resultaterne af dette eksperiment viste, at sammenlignet med GCs-gruppen var ekspressionen af ​​BDNF reduceret i GCs+F-gruppen og GCs+ICI-gruppen, hvilket tyder på, at GCs kan mediere ARＲs deltagelse i ovenstående proces for at påvirke indlæring og kognitive funktioner. Synaptophysin (SYN) er et calciumbindende protein placeret på den synaptiske vesikelmembran.

Det findes i de centrale og perifere nerveterminaler hos næsten alle dyr og kan deltage i dannelsen af ​​synaptiske vesikelspecifikke kanaler og er også relateret til transport af vesikler og frigivelse af neurotransmittere [10]. Postsynaptisk densitetsprotein (PSD-95) er placeret i den postsynaptiske membran og er ansvarlig for at modtage neurotransmittere frigivet fra det præsynaptiske og involveret i regulering af synaptisk signaltransmission og synaptisk plasticitet. Derfor betragtes SYN og PSD-95. Det er en markør til evaluering af synaptisk aktivitet og funktionel plasticitet [11]. Resultaterne af dette eksperiment viste, at sammenlignet med GCs-gruppen steg ekspressionen af ​​SYN, og ekspressionen af ​​PSD-95 faldt, efter at dyrene fik flutamid, hvilket tyder på, at GC'er specifikt kan mediere AR for at regulere den postsynaptiske membran, men ikke den præsynaptiske membran. Effekten medierer ikke specifikt ARＲ. Sammenlignet med GCs-gruppen faldt ekspressionsniveauerne af BDNF og PSD-95, efter at dyrene fik fulvestrant, og faldet var mere signifikant end for GCs + F-gruppen, hvilket yderligere bekræftede, at GC'er kan spille en rolle ved at formidle specifik ARＲ.

Sammenfattende kan GC'er mediere specifik ARＲ for at regulere synaptisk plasticitet og derved forbedre AD kognitiv dysfunktion, hvilket vil give nye ideer til brugen af ​​GC'er i forebyggelse ogbehandling af AD.

Referencer

[1] Soria Lopez JA, González HM, Léger GC. Alzheimers

sygdom［M］/ /Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: Elsevier, 2019: 231-255.

[2] Lašaitè L, Cˇeponis J, Preikša RT, et al. Effekter af to -

års testosteronerstatningsterapi om kognition, følelser og livskvalitet hos unge og midaldrende hypogonadale mænd［J］． Andrologia, 2017, 49(3): e12633.

[3] Jia JX, Yan XS, Song W, et al. Den beskyttende mekanisme, der ligger til grund for phenylethanoid glycosider (PHG) virkninger på synaptisk plasticitet i rotter Alzheimers sygdom model induceret af beta-amyloid 1 - 42［J］． J Toxicol EnvironSundhed A, 2018, 81(21): 1098-1107．

[4] Liu Xinlang, Zhou Lili, Yang Zhanjun osv. Virkninger af Cistanche deserticola totale glycosider på indlærings- og hukommelsesevne og synaptisk plasticitet af SAMP8-mus［J］. Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine, 2022, 40(1): 110-115, 276-277.

[5] Song Wei, Bai Yumeng, Li Xiaoyu osv. Effekter af testosteron på synaptophysinekspression i hippocampus hos kastrerede rotter kombineret med -amyloid 1-42 oligomerer［J］. Journal of Anatomy, 2019, 42(6): 547-550.

[6] Chen L, Huang ZL, Du YH, et al. Capsaicin dæmperamyloid- -induceret synapsetab og kognitive svækkelser hos mus［J］. J Alzheimers Dis, 2017, 59(2): 683–694.

[7] Kische H, Gross S, Wallaschofski H, et al. Foreningeraf androgener med depressive symptomer og kognitiv status i den generelle befolkning［J］. PLoS One, 2017, 12(5): e0177272.

[8] Wang Lu, Bai Yumeng, Li Xiaoyu, etc. Effekter af Cistanche deserticola totale glycosider på indlæring, kognitiv funktion og oxidativt stress hos Alzheimers sygdomsmodelrotter［J］. Journal of Anatomy, 2020, 43(3): 194-199, 275．

[9] Nguyen VT, Hill B, Sims N, et al. Hjerneafledt neurotrofisk faktor rs6265 (Val66Met) enkelt nukleotid polymorfi som en mastermodifikator af human patofysiologi［J］． Neural Ｒgen Ｒs, 2023, 18(1): 102-106．

[10] Fætter MA. Synaptophysin-afhængig synaptobrevin -2 handel ved præsynapsen - mekanisme og funktion［J］． J Neurochem, 2021, 159(1): 78-89.

[11] Liang HZ, Wang HQ, Wang SS, et al. 3D-billeddannelse af PSD-95 i musehjernen ved hjælp af den avancerede CUBIC-metode［J］． Mol Brain, 2018, 11(1): 50．