Effekt af kost-coenzym Q10 Plus NADH-tilskud på træthedsopfattelse og sundhedsrelateret livskvalitet hos personer med myalgisk encephalomyelitis/kronisk træthedssyndrom: et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg

Abstrakt:Myalgisk encephalomyelitis/kronisk træthedssyndrom (ME/CFS) er et komplekst multisystem,og dybt invaliderende neuroimmun sygdom, sandsynligvis af post-viral multifaktoriel ætiologi.Desværre er der ikke etableret nogen nøjagtige diagnostiske eller laboratorietests, og der er heller ikke nogen universSally effektive godkendte lægemidler, der i øjeblikket er tilgængelige til dets behandling. Denne undersøgelse havde til formål at undersøge, omoralt coenzym Q10 og NADH (reduceret form af nikotinamid adenindinukleotid) co-tilskud kunne forbedre oplevet træthed, uopfriskende søvn og sundhedsrelateret kvalitet afliv hos ME/CFS-patienter. En 12-uges prospektiv, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelseblev udført i 207 patienter med ME/CFS, som blev tilfældigt fordelt i en af ​​to grupperat modtage enten 200 mg CoQ10 og 20 mg NADH (n = 104) eller en matchende placebo (n = 103) en gang dagligt. Endpoints blev samtidigt evalueret ved baseline og derefter revurderet kl. 4- og8-ugers behandlingsbesøg og fire uger efter behandlingsophør ved hjælp af validerede patientrapporterresultatmål.

En betydelig reduktion i kognitiv træthedsopfattelse og samlet FIS-40-score(p < 0.001="" and="">p = 0.022, henholdsvis) og en forbedring af HRQoL (sundhedsrelateret livskvalitet(SF-36)) (p <>) fra baseline blev observeret i forsøgsgruppen over tid. Statistisk set,signifikante forskelle blev også vist for søvnvarighed ved 4 uger og sædvanlig søvneffektivitetefter 8 uger i opfølgningsbesøg fra baseline i forsøgsgruppen (p = 0.018 ogp = 0.038, henholdsvis). Samlet set understøtter disse resultater brugen af ​​CoQ10 plus NADH-tilskud somen potentielt sikker terapeutisk mulighed for at reducere opfattet kognitiv træthed og forbedresundhedsrelateret livskvalitet hos ME/CFS-patienter. Fremtidige indgreb er nødvendige for at bekræftedisse kliniske fordele og udforsker også de underliggende patomekanismer af CoQ10 og NADHadministration ved ME/CFS.

1. Introduktion

Myalgisk encephalomyelitis, almindeligvis omtalt som kronisk træthedssyndrom (ME/CFS),er en alvorlig, kompleks og kronisk multisystemsygdom af ukendt ætiologi, ofte udløstved en vedvarende virusinfektion (af denne grund er det også kendt som postviralt træthedssyndrom). Det er karakteriseret ved uforklarlig og vedvarende træthed efter anstrengelse, somer ikke aflastet af hvile og forværres af fysisk og mental anstrengelse sammen med andrekernesymptomer såsom forstyrrelse af kognitive, immunmetaboliske, autonome ogneuroendokrine veje [1]. Det påvirker så mange som 17 til 24 millioner mennesker verden over,og dens udbredelse forventes at være mere end fordoblet i 2030 [2]. Den kliniske præsentationog symptomhyppighed og sværhedsgrad kan variere mellem patienter, men generelt sygdommenreducerer den overordnede livskvalitet og sociale, erhvervsmæssige og personlige aktivitet; Ja,nogle patienter er endda sengeliggende eller husbundne [3]. Diagnose af ME/CFS er baseret påpatienters kernesymptomer i henhold til en konsensus af fire casekriterier udviklet overde seneste 25 år, som er blevet anvendt både i forskning og i klinisk praksis: den1994 CDC/Fukuda definition [4], de canadiske konsensuskriterier fra 2003 (også kendt somCCC) [5], 2011 International Consensus Criteria (ICC) [6], og senest 2015IOM Expert Criteria for Systemic Exertion Intolerance Disease (SEID) [7]. I det kliniskediagnosticering af ME/CFS, er det vigtigt at evaluere den invaliderende træthedsopfattelse, søvnproblemer og sundhedsrelateret livskvalitet ved hjælp af validerede spørgeskemaer som f.ekstræthedspåvirkningsskala (FIS-40) [8], Pittsburg søvnkvalitetsindeks (PSQI) [9], og kortformSundhedsundersøgelse (SF-36) [10]. Desværre er der på nuværende tidspunkt ingen kommercielt tilgængeligediagnostiske tests, ingen specifikke laboratoriebiomarkører og ingen målrettede FDA-godkendte lægemidler tilME/CFS [11]. Coenzym Q10 (CoQ10) og den reducerede form af nikotinamid adenindinukleotid(NADH) er nøglekomponenter i elektrontransportkæden, der er ansvarlig for mitokondrieATP-produktion, som mindsker frie radikaler, og i deres reducerede former, defungere som stærke antioxidanter. CoQ10 og NADH niveauer og redox status er blevet vistat blive forstyrret i ME/CFS. Der er fremkommet stærke beviser for, at mitokondriel dysfunktion,forstyrret immunmetabolisme og øget oxidativ stress spiller en central rolle ipatogenese af adskillige sygdomme, hvilket giver en robust videnskabelig begrundelse for testningpotentielle "nutraceuticals", der er målrettet mod disse processer [12]. Somkronisk trætheder et nøglediagnostisk symptom for ME/CFS, er det blevet foreslået, atenergimetabolismen kan være forstyrret hos en undergruppe af patienter med ME/CFS. Mitokondriedysfunktion er blevet betragtet som en mulig underliggende patomekanisme af sygdommen,baseret på de strukturelle og funktionelle ændringer rapporteret i forhold til sunde kontroller [12]. Langkædet flerumættet fedtsyre, prostaglandin og aminosyremetabolisme, ogineffektiv ATP-biosyntese er blevet foreslået som konsekvenser af ME/CFS pgaforstyrret mitokondrie bioenergetisk metabolisme [13]. På grund af den potentielle rollemitokondrier i ME/CFS, mitokondrie-målrettede nutraceutiske indgreb har væretbruges til at hjælpe med at forbedre patientresultater såsom træthed og deres sundhedsrelaterede kvalitetaf livet [14], herunder CoQ10, NADH og n-Acetyl-L-carnitin som en del af deres behandlingregime [15–18]. Disse behandlinger administreres enten alene eller i kombination med encocktail af andre nutraceutiske og/eller farmaceutiske produkter.I løbet af det sidste årti har en voksende mængde data understøttet den potentielle kliniske anvendelseaf kosttilskud af CoQ10 ved sundhed og kroniske sygdomme [13,19–25]. Tidligere, i en proof-of-concept undersøgelse, fandt vores gruppe en tendens til forbedringover tid itræthedperception, respons på fysisk træning og biokemiske parametreaf oxidativ stress og mitokondriel metabolisme (ATP-indhold, lipidperoxidation, citratsyntaseaktivitet, niveauer af CoQ10 og NADH) i mononukleære celler i perifert blod efterCoQ10 plus NADH administration [26–28]. Der er tegn på forbedret mitokondrierespiration efter længerevarende CoQ10-tilskud [29,30], via mekanismer, der involvereropreguleringen af ​​enzymer, der regulerer fedtsyretransport ind i organeller og ogsåstimulering af mitokondriel biogenese [31,32]. Blandt personer, der lider af enbred vifte af sygdomme, forskere har også rapporteret reduktioner i reaktiv ilt ogniveauer af nitrogenarter (ROS/RNS), proteincarboxylering, DNA-skader, proteinnitrering,og lipidperoxidation efter CoQ10-tilskud [33,34]. Andet in vivo bevisaf reducerede niveauer af oxidativt og nitrosativt stress efter CoQ10-tilskudomfatter nedregulering af iNOS-enzym og NF-kB [35,36]. Coenzym Q10 har væretvist sig at reducere markører for systemisk inflammation i flere metaboliske, autoimmune ogneurologiske lidelser [37,38]. Hvad angår NADH, er det kendt at lette genereringen afintracellulær ATP [39], og i flere undersøgelser har det vist en højere svarprocent i løbet afførste trimester af behandlingen sammenlignet med kontrolpersoner [40]. I et andet proof-of-conceptkohorteundersøgelse viste vores gruppe, at NADH formåede at forbedre angst/depressionsymptomer og maksimal hjertefrekvens ved ME/CFS efter en to-dages på hinanden følgende udfordringtest (2-dag CPET), resultater, der kan antyde en forbedring af ilttilførslen tilskeletmuskulatur og til hjernen hos personer med ME/CFS [41]. Data om de potentielle terapeutiske virkninger af CoQ10 og NADH co-supplement påtræthed, smerter og søvnforstyrrelser hos personer med ME/CFS er sjældne. Den nuværendeundersøgelse blev udført for at evaluere de kliniske virkninger af CoQ10 plus NADH-tilskudom træthedsopfattelse, ikke-genoprettende søvnproblemer og HRQoL hos mennesker med ME/CFS,på grund af et tidligere pilotstudie, hvor der ikke blev fundet signifikante forskelle for kroniskesmerte og søvnkvalitet ved ME/CFS.

2. Materialer og metoder

2.1. Deltagere

Et 12-uges, enkeltcenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg blevudført i 242 kaukasiske ME/CFS-patienter fortløbende rekrutteret fra en enkelt ambulanttertiært henvisningscenter (ME/CFS Clinical Unit, Vall d'Hebron University Hospital,Barcelona, ​​Spanien) fra januar 2018 til december 2019. Figur1 viser et flowdiagram overdeltagerne forud for analysen. Patienter var kvalificerede til undersøgelsen, hvis de var kvinder, 18 år eller ældre, havde en bekræftet diagnose af ME/CFS ifølge 1994CDC/Fukuda sagsdefinition [4], og gav underskrevet skriftligt informeret samtykke. Undtagelsekriterier omfattede enhver aktiv medicinsk tilstand, der forklarede den kroniske træthed (ubehandlethypothyroidisme, søvnapnø, narkolepsi, medicinbivirkninger og jernmangelanæmi), tidligere diagnose ikke entydigt løst (kronisk hepatitis, malignitet), tidligereeller aktuelle neuropsykiatriske lidelser (større depressive lidelser med psykotiske eller melankolsketræk, bipolar lidelse, skizofreni, vrangforestillinger, demens, anoreksinervosa, bulimia nervosa) og deltagelse i et andet klinisk forsøg af samme eller anderledesnatur inden for 30 dage før studieoptagelse; manglende evne (efter efterforskerens mening)at følge instruktionerne eller at gennemføre behandlingen tilfredsstillende; manglende leveringunderskrevet informeret samtykke; indtagelse af visse lægemidler/kosttilskud, der kan påvirkeresultatmål inden for de seneste 90 dage, eller hvis tilbagetrækning kan være et relevant problem,antikoagulerende behandling, graviditet eller amning, rygning, alkoholindtagelse eller stofmisbrug, fedme (BMI > 30 kg/m2 ), og overfølsomhed over for CoQ10 eller NADH. Patienter medmanglende data fra opfølgningsbesøgene til baseline blev anset for at være faldet ud.

Figur 1.Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) følger et diagram, der illustrerer trineneaf screening, tilmelding, tildeling og opfølgning af undersøgelsens deltagere.

2.2. Intervention

Af de 242 kvalificerede ME/CFS-deltagere, der blev screenet, blev 35 ekskluderet (otte, somikke opfyldte inklusionskriterierne, og 27, der nægtede at deltage). Det resterende207 deltagere blev tildelt behandling af en uafhængig investigator, ikke andetinvolveret i interventionen ved at bruge resultatet af en liste over tilfældige tal genereret af encomputerprogram. Deltagerne blev tilfældigt tildelt på en dobbelt-blind måde iet 1:1-forhold for at modtage enten 200 mg CoQ10 plus 20 mg NADH (n = 72) eller en matchendeplacebo (n = 72), i fire kapsler dagligt i otte uger; alle deltagere fik også deresstandardbehandling for sygdommen. CoQ10 blev brugt i kombination med NADH, ilyset af rapporter om, at de kan have synergistiske antioxidantvirkninger, og at NADH evtforbedre CoQ10 absorption [26,27]. Sikkerhedsoplysninger opnået ved alle undersøgelsesbesøg omfattede data om uønskede hændelser, datafra kliniske laboratorietests, vitale tegn, sammen med resultaterne af den generelle fysiskeundersøgelse. Bivirkninger, herunder alvorlige, blev gennemgået under hele forsøgetaf den uafhængige lægemonitor, styregruppen og de uafhængige dataog sikkerhedsovervågningstavle. Der blev taget højde for efterforsker-initieret midlertidigt elpermanente dosisreduktioner eller suspensioner på grund af uønskede virkninger.I løbet af undersøgelsen faldt 19 forsøgspersoner fra på grund af bivirkninger: otte i de aktivegruppe (fem epigastralgier og tre svimmelhed) og 11 i placebogruppen (fire epig.gastralgier, fem svimmelheder, en diarré og en muskelspasme). Fireogtyve patientergik tabt til opfølgning (13 i forsøgsgruppen og 11 i placebogruppen). Fireafbryde undersøgelsen på grund af tilstedeværelsen af ​​en samtidig proces (et tilfælde af hypotensivbehandling i hver gruppe, et tilfælde af anæmi i forsøgsgruppen og et tilfælde af fodtraumer i placebogruppen). Endelig trak 16 patienter sig efter eget ønske (ni tilfældei forsøgsgruppen og syv i placebogruppen). De resterende 144 sageraf ME/CFS (70 procent, 72 patienter i hver behandlingsgruppe) gennemførte hele undersøgelsesprotokollenprocedurer og blev inkluderet i den overordnede analyse af resultatmål (se figur1). 2.3. Produkt testetPatienter randomiseret til CoQ10 plus NADH eksperimentel gruppe modtog fireenterisk overtrukne tabletter dagligt bestående af aktive ingredienser (50 mg CoQ10 og 5 mgNADH) og hjælpestoffer (20 mg phosphatidylserin og 40 mg C-vitamin). Patienterrandomiseret til placebo modtog tilskud bestående af fire entero-overtrukne tabletter dagligtkun indeholdende hjælpestoffer. Både eksperimentelle og placebotabletter var identiske istørrelse, farve, opacitet, form, præsentation og emballage. Alle tabletter blev fremstilletog doneret af Vitae Health Innovation, SL (Montmeló, Barcelona, ​​Spanien). Studietapotekeren registrerede alle udleverede behandlinger på medicinudleveringsskemaernemed det originale manuskript.2.4. Undersøgelsesdesign og -procedurerDette Unicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede kohortestudiedesignblev udført for at evaluere de kliniske fordele ved oral CoQ10 plus NADH administrationom træthedsopfattelse og uopfriskende søvnproblemer og HRQoL ved ME/CFS. Kliniske besøggennem hele undersøgelsen er detaljeret i figur2, som også beskriver forsøgsdesignet ibegge grupper. Efter en mundtlig beskrivelse af undersøgelsen gav alle deltagere skriftligt samtykkefør påbegyndelse og modtog ingen kompensation for deres deltagelse. Patienterblev evalueret ved baseline og derefter ved fire og otte ugers behandling og til sidstfire uger efter endt behandling af stedets investigator. Ændringer i symptomerblev vurderet gennem validerede selvrapporterede spørgeskemaer udfyldt af deltagerneunder opsyn af to uddannede efterforskere (JC-M. og JA-M.). Overholdelseblev tjekket gennem medicinlogs. Brug af samtidig medicin blev sporetved alle opfølgende besøg. Studieprotokollen blev gennemgået og godkendt af den lokaleinstitutionelle bedømmelsesudvalg på det deltagende sted (Clinical Research Ethics Committee,Vall d'Hebron Universitetshospital, Barcelona, ​​Spanien; protokolkode: VITAE-2015, godkendtden 24. april 2015). Undersøgelsesprotokollen blev udført i overensstemmelse med retningslinjerne fraHelsinki-erklæringen og med de gældende spanske regler om klinisk forskningog standarderne for god klinisk praksis i Den Europæiske Union. Det fulgte ogsåConsolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) retningslinjer.

Det prospektivt definerede hovedresultatmål var ændringen i selvrapporteringtræthedsscore vurderet ved hjælp af den validerede træthedspåvirkningsskala (FIS-40) fra baseline tildet sidste studiebesøg, der blev afholdt tre måneder senere. Undersøgelsen blev drevet til at detektere et 3-punktforskel mellem den aktive behandlingsgruppe og placebo. FIS-40 omfatter 40 elementeropdelt i tre domæner, der beskriver, hvordan oplevet træthed påvirker kognitiv(10 genstande), fysisk (10 genstande) og psykosocial funktion (20 genstande) i forhold til tidligerefire uger. Hvert emne bedømmes fra 0 (ingen træthed) til 4 (alvorlig træthed). Den samlede FIS-40score beregnes ved at lægge svar fra de 40 spørgsmål sammenpagter om kognitiv(10 genstande), fysiske (10 genstande) og psykosocialeal funktion (20 genstande)

2.6. Sekundære endepunkter

De sekundære udfaldsmål omfattede ændringer i søvnforstyrrelser og sundhedsrelateredelivskvalitet gennem validerede selvrapporterede PSQI og HRQoL spørgeskemaer,henholdsvis.

2.6.1. Pittsburgh søvnkvalitetsindeks

Søvnforstyrrelser blev vurderet gennem det selvadministrerede 19-emne PittsburghSpørgeskema for søvnkvalitetsindeks (PSQI). Der opnås score på hvert af syv domæner afsøvnkvalitet: subjektiv søvnkvalitet, søvnforsinkelse, søvnvarighed, sædvanlig søvneffektivitet,søvnforstyrrelser, brug af sovemedicin og dysfunktion i dagtimerne. Hver komponenter scoret fra 0 til 3 (0=ingen søvnproblemer og 3=alvorlige søvnproblemer). Det globalePSQI-score varierer fra 0 til 21 point, med score påStørre end eller lig med5 indikerer dårligere søvnkvalitet [9]. 

2.6.2. 36-Etem Short-Form Health Survey36-emnet Short-Form Health Survey (SF-36) blev brugt til at vurdere sundhedsrelateret kvalitetaf livet. SF-36 er en bredt baseret selvrapporteret undersøgelse af sundhedsrelaterede fysiske ogmental funktionsstatus ved ME/CFS og andre kroniske tilstande. Den vurderer funktionpå otte underskalaer inklusive domæner af fysisk funktion, fysisk rolle, kropslig smerte,generel sundhed, social funktion, vitalitet, følelsesmæssig rolle og mental sundhed, og toyderligere generelle underskalaer, der dækker de fysiske og mentale sundhedsdomæner, vurderet på enskala fra 0 til 100. Lavere score indikerer en mere negativ indvirkning af en persons helbredom at fungere [10]. 

2.7. Effekt og prøvestørrelsesvurdering

Prøvestørrelsen blev estimeret baseret på data fra et tidligere klinisk forsøg med CoQ10og NADH-tilskud hos mennesker med ME/CFS [28]. Giver mulighed for et estimeret tidligtfrafaldsrate på 20 procent og acceptere en alfarisiko på 5 procent og en betarisiko på 20 procent (tosidettest), blev i alt 121 forsøgspersoner i hver gruppe anset for nødvendigt at finde statistisksignifikante forskelle mellem grupper, der forventes at være 10 procent i placebogruppen og25 procent i forsøgsgruppen, tilgået den 12. juni 2018).

2.8. Overvågning af overholdelse og uønskede hændelser

Alle deltagere blev bedt om at returnere eventuelle resterende undersøgelsesprodukt efter interventionen. Adhærens blev målt ved at beregne alle resterende tabletter. Deltagere, der gjordeikke tage tillægget på mere end to ikke sammenhængende dage eller på hinanden følgende dage varanses for ikke-kompatibel (n = 0). Alle uønskede hændelser efter administration af undersøgelsenproduktindtagelse blev overvåget indtil slutningen af ​​undersøgelsen. Ingen alvorlige bivirkninger ellerformodede bivirkninger (f.eks. hændelser, der resulterer i døden, umiddelbart livstruendehændelser, medicinsk betydningsfulde hændelser uanset årsag, hændelser, der kræver eller forlænger hospitalsindlæggelseeller resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet) blev rapporteretunder eller efter afslutningen af ​​undersøgelsen.2.9. Statistisk analyseEn deskriptiv statistisk analyse blev udført for alle undersøgelsesvariabler. Resultaterne ervist som middel± standardafvigelse (SD). En Kolmogorov-Smirnov-test var vant tilbestemme fordelingen og normaliteten af ​​data for begge grupper. Kontinuerlige variableblev defineret ved antallet af gyldige tilfælde og udtrykt som middelværdi± SD. Kategoriskvariabler blev beskrevet ved hjælp af absolutte og relative frekvenser for hver kategori oversummen af ​​gyldige værdier. Forskelle i komparativ analyse mellem de to grupperblev vurderet ved hjælp af den studerendest-test (parrede datat-test ved hjælp af værdien af ​​patienten soma kontrol) for kontinuerte variable og chi-kvadrat-testen for kategoriske variable. Tilalle sammenligninger blev et tosidet niveau af statistisk signifikans på 0.05 overvejet. Alleanalyser blev udført på datasættet ved hjælp af al tilgængelig information med intention om atbehandle (ITT) kriterier. En analyse af kovarians (envejs ANCOVA) blev udført vhaændringerne i den samlede FIS-40-score fra baseline til undersøgelsens sidste opfølgningsbesøg somdet primære resultatmål og indtastning af de overordnede FIS-40-, PSQI- og HRQoL-scores vedbaseline som kontinuerlige prædiktorer og den tilmeldte investigator og behandling tildelt somkategoriske forudsigere. Den statistiske analyse overholdt ICH-E9 retningslinjerne såvel som allereglerne for god klinisk praksis. Alle data blev analyseret ved hjælp af SAS-programmet, version9.4 (Statistical Analysis System Institute Inc., Cary, NC, USA).

3. Resultater

3.1. Deltageres karakteristika ved baseline

Bord1 viser undersøgelsens deltageres demografiske og kliniske karakteristika.Der blev ikke fundet statistisk signifikante forskelle med hensyn til demografiske og kliniskeparametre mellem undersøgelsesgrupperne ved baseline. Ingen statistisk signifikante forskelleblev observeret i den standardmedicinske behandling, der blev brugt i deltagernes behandlingsgrupper.Følgende er de hyppigste samtidige lægemidler (mere end 90 procent), som behandlestog under undersøgelsen: antikonvulsiva (gabapentin), tricykliske antidepressiva(duloxetin), anxiolytika/hypnotika (benzodiazepiner efter behov), NSAID'er (ibuprofen påefterspørgsel) og opioider (tramadol).

Data er udtrykt som middel± standardafvigelse (SD) for kontinuerte variable og sammenlignet med Studentst-test, og som antal deltagere med procenter ( procent ) for kategoriske variable og sammenlignet med Chi-kvadratprøve. Forkortelser: BMI, body mass index; BP, blodtryk; HR, puls; NSAID'er, ikke-steroideantiinflammatoriske lægemidler.

3.2. Ændringer i træthedsopfattelse blandt deltagere

Bord2 viser deltagernes score for træthedsopfattelse i løbet af det kliniskeundersøgelse. Opfattelse af kognitiv træthed (som indikeret af ændringen i det kognitive domænefra FIS-40) blev væsentligt forbedret ved 4- og 8-ugers besøg fra baseline inden foraktiv gruppe (p = 0.005 ogp = 0.010, henholdsvis). Det psykosociale domæne viste ennominel forbedring i den aktive gruppe ved 4-ugens besøg, dog uden at nåstatistisk signifikans (p = 0.053).

Tabel 2.Træthedssværhedsgrad (FIS-40 spørgeskema) score for deltagere, der gennemfører den endeligevurdering.

Data er angivet som middel± SD og sammenlignet med parrede studerendest-test for inden-gruppe sammenligningsanalyse ogaf studerendet-test for uafhængige data til sammenligningsanalyse mellem grupper. Signifikansniveau blev sat til* p < 0.05="" and="" **="">p < 0.01.="" statistically,="" significant="" differences="" were="" found="" in="" the="" overall="" fis-40="" score="" at="" 4="" weeks="">fra baseline (p = 0.022) i forsøgsgruppen. Forkortelser: FIS-40, 40-item fatigue impact scale. NedersteFIS-40-score indikerer en forbedring i træthedsopfattelsen blandt deltagerne.1 p-værdifor mellem-gruppensammenligningsanalyse.I CoQ10 plus NADH-gruppen faldt den samlede FIS-40-score signifikant ved4-uges besøg fra baseline (p = 0.022). Denne forbedring var dog ikke signifikantved opfølgningsbesøgene fra baseline (8 uger og 4 uger efter behandling);p = 0.089 ogp = 0.071, henholdsvis). FIS-40-domænescores udviklede sig parallelt mellem grupper i løbet afstudiets forløb.3.3. Ændringer i søvnkvalitet og sundhedsrelateret livskvalitet efter CoQ10 Plus NADHSupplering i Studiepopulationen3.3.1. Pittsburgh søvnkvalitetsindeksBord3 viser deltagernes søvnkvalitetsscore vurderet ved hjælp af PSQI-spørgeskemaet. I sammenligningsanalysen mellem grupper var der statistisk signifikante forskellevist for søvnvarighed ved 4-ugens opfølgningsbesøg fra baseline i eksperimentetgruppe (p = 0.018). I den inden-eksperimentelle gruppesammenligningsanalyse har vi desudenfandt statistisk signifikante forskelle for PSQI-domænerne fra baseline over tid (allep-værdier < 0.05).

Data er angivet som middel± SD og sammenlignet med parrede studerendest-test for inden-gruppe sammenligningsanalyseog af studerendet-test for uafhængige data i sammenligningsanalyse mellem grupper. Signifikansniveauet blev sat til* p <>. Ingen statistisk signifikante forskelle blev vist i nogen PSQI-emner mellem grupperne. Forkortelser:PSQI, Pittsburgh søvnkvalitetsindeks. Lavere PSQI-score indikerer en forbedring i opfattelsen af ​​søvnkvalitet blandt deltagerne.1 p-værditil sammenligningsanalyse mellem grupper.

3.3.2. The Short Form 36-Item Health SurveyBord4 viser deltagernes resultater på SF-36-spørgeskemaet. Fysisk rollefunktion, generel sundhedsopfattelse, vitalitet, social rollefunktion, følelsesmæssig rollefunktion,og mentale sundhedsstatusdomæner viste ingen forskelle i mellem-gruppensammenligningsanalyse.

Data er angivet som middel± SD og sammenlignet med parrede studerendest-test for inden-gruppe sammenligningsanalyse ogaf studerendet-test for uafhængige data til sammenligningsanalyse mellem grupper. Signifikansniveau blev sat til* p < 0.05,="">og **p < 0.01.="" no="" statistically="" significant="" differences="" were="" found="" in="" any="" sf-36="" items="" in="" the="" between-group="">sammenligning over tid. Forkortelser: SF-36, 36-item shortform health survey. Højere SF-36-score indikerer bedresundhedsrelateret livskvalitet blandt deltagerne.1 p-værdier for sammenligningsanalyse mellem grupper.Den fysiske funktion viste bedre score i CoQ10 plus NADH gruppen;statistisk blev der observeret signifikante forbedringer ved begge besøg fra baseline underbehandling (4-ugers og 8-ugers besøg;p = 0.036 ogp = 0.001, henholdsvis). Den kropslige smertedomæne forbedret ved 4-ugens besøg fra baseline (p = 0.043). I placebogruppen, enreduktion i vitalitet blev observeret 4 uger efter behandlingsophør (p = 0.042). 

3.4. Evaluering af klinisk sikkerhed og tolerabilitet

Med hensyn til sikkerhedsdata er få bivirkninger blevet forbundet med CoQ10 ogNADH tilskud [18,39] i andre populationer. I vores undersøgelse af ME/CFS-patienter,ingen relevante behandlingsrelaterede bivirkninger blev registreret. Vores resultater viserat oral CoQ10 plus NADH-tilskud i otte uger var sikkert og potentieltgodt tolereret af deltagerne.

4. Diskussion

Brugen af ​​ernæringsinterventioner som antioxidanttilskud for at reducereøget oxidativ stress hos ME/CFS-patienter er fortsat et kontroversielt spørgsmål [14]. CoQ10og NADH er to mulige kandidater til brug i behandlingen af ​​ME/CFS, og evtved andre sygdomme, der involverer kronisk træthed, hvor oxidativt stress spiller en væsentlig rolle,af mindst tre hovedårsager.

For det første er CoQ10 og NADH bioenergetiske kofaktorer medpotentiale til at øge mitokondriefunktionen. For det andet er CoQ10 og NADH kraftfulde gratisradikale scavengers, der kan afbøde lipidperoxidation og DNA-skader forårsaget afoxidativt stress; for det tredje har de kraftige antioxidantegenskaber [17]. Så vidt vi ved, er dette den første RCT, der undersøger de gavnlige virkningeraf oral CoQ10 plus NADH-tilskud på opfattet træthed, ikke-restorative problemer, og HRQoL hos et betydeligt antal mennesker med ME/CFS. Vores resultater visteat kombinationen af ​​CoQ10 plus NADH havde en positiv effekt på opfattelsen aftræthed, søvnkvalitet og HRQoL ved ME/CFS. Dette blev fremhævet i forbedringeni scores observeret i intragruppeanalysen, selvom der ikke blev fundet forskelle iintergruppeanalyse.Coenzym Q10 og NADH mangler er også blevet beskrevet hos individermed ME/CFS og fibromyalgi [26,42], og det er blevet foreslået, at serum-NADH-niveauerer direkte korreleret med serum CoQ10-koncentrationer hos disse patienter. CoQ10 ogsåkendt som ubiquinon, er en fedtopløselig, vitaminlignende benzoquinonforbindelse, der er endogentsyntetiseret fra tyrosin i den menneskelige krop.

Det er en væsentlig komponenti metabolismen af ​​alle celler, og en CoQ10-mangel er forbundet med patogenesen af ​​enrække kroniske lidelser. Det er et stærkt antioxidantmiddel, der giver modstand modmitokondrielle skader induceret af oxidativt og nitrosativt stress, og det tjener også somet antiinflammatorisk middel, der påvirker ATP-syntese og nitrogenoxidkonservering [14]. Kronisk aktiveret immunrespons og nitrosativt og oxidativt stress ved ME/CFSpatienter inducerer lidelser såsom hjernehypoperfusion/hypometabolisme, neuroinflamparring, DNA-skade, mitokondriel dysfunktion, sekundære autoimmune reaktionerrettet mod forstyrrede proteiner og lipidmembrankomponenter og dysfunktionelintracellulære signalveje [15]. Administration af NADH alene [43] og i kombination med CoQ10 [27,28] harvist sig at reducere træthed hos mennesker med ME/CFS. Men selv om de undersøgelserrapporterede gavnlige virkninger, ingen af ​​dem rapporterede om grundlæggende kostindtagskarakteristika,og dette kan have påvirket resultaterne.

Ved siden af ​​kronisk træthed er de mest kendetegnende symptomer på ME/CFS intolerance over forfysisk/mental træning (post-anstrengelses utilpashed), ændringer i koncentration/hukommelse,ikke-genoprettende søvn, ortostatisk intolerance og generaliserede kroniske smerter [1]. På grund afnaturligt forløb mod kronicitet i ME/CFS, betragter vi resultaterne opnået i vores undersøgelseat være vigtig. Vi bekræfter, at CoQ10 plus NADH-tilskud har en positiv effektom opfattelsen af ​​kognitiv træthed med betydelige forbedringer ved 4- og 8-ugers besøg(p < 0.001)="" compared="" to="" baseline.="" likewise,="" our="" dietary="" nutraceutical="" combination="" may="" have="">påvirkede den samlede FIS-40-domænescore – reducerede den ved 4-ugens besøg fra baseline(p = 0.022), selvom forskellen ikke var signifikant ved slutningen af ​​behandlingsbesøget (8-uger vs. baseline,p = 0.08) – og også det psykologiske domæne, som viste en markeretforbedring ved 4-ugens besøg (dog også uden at nå betydning i forhold til baseline,p = 0.05) i forsøgsgruppen.

I tidligere forskning udført af vores gruppe ogandre med nutraceutiske indgreb for at vurdere mitokondriel dysfunktion ved ME/CFS,træthed var det primære endepunkt i otte ud af ni undersøgelser [28,43–49]. Af disse undersøgelser,fem fandt signifikante forskelle iUoverensstemmelserne mellem disse undersøgelser kan skyldes heterogeniteten af ​​ME/CFSpopulation (dvs. sociodemografiske og kliniske karakteristika for patienterne, diagnostiskanvendte kriterier, tilstedeværelse af forskellige komorbide helbredstilstande og farmakologiske ogikke-farmakologiske behandlinger administreret), den lille prøvestørrelse og den korte undersøgelsevarighed blandt andet.I eksperimenter på gnavere forbedrede CoQ10-behandling kognitive underskud ved at moduleremitokondriefunktioner og var effektiv til at beskytte mod kognitive svækkelserog neurodegeneration i eksperimentelle dyremodeller [50,51]. Fukuda et al. [44] foreslåetat ubiquinol-10-tilskud kan forbedre kognitive svækkelser ved at modulereenergireserver i ME/CFS, og Dumont et al. [52] rapporterede, at CoQ10-administrationforbedret kognitiv ydeevne i en transgen musemodel af Alzheimers sygdom.Kliniske forsøg har vist, at orale erstatningstilskud af CoQ10 plus/ellerNADH reducerer markant træthedsopfattelsen og andre symptomer forbundet med kronisksygdomme. Flere undersøgelser af mennesker med fibromyalgi [42] har rapporteret forbedringeri kroniske smerter, træthed og HRQoL, og undersøgelser i andre neuroimmune tilstande som f.ekssom remitterende-relapsende multipel sklerose har vist effektiviteten af ​​CoQ10administration i at reducerein vivoinflammation og oxidativt stress, og i forbedringtræthed og angst/depression symptomer [52,53]. Baseret på disse resultater, nyt potentialeterapeutiske strategier er nu et presserende behov [54].

Vores intragruppe sammenligningsanalyse fandt, at ME/CFS-patienter suppleredemed CoQ10 plus NADH viste signifikante stigninger i det fysiske funktionsdomæneaf SF-36 ved begge opfølgende besøg. Dette resultat er af interesse, fordi vores gennemgang afvidenskabelig litteratur afslørede forbedringer i sundhedsrelateret livskvalitet efter CoQ10administration ved andre relaterede kroniske tilstande såsom fibromyalgi og GolfkrigenSyndrom [55,56], men ikke i ME/CFS.I den brede gruppe af neurologiske manifestationer af ME/CFS er komponenten afgeneraliserede smerter skiller sig ud, både i forbindelse med ME/CFS og i tilfælde af komorbidfibromyalgi [57]. I vores undersøgelse inducerede CoQ10 plus NADH-tilskud enforbedring af den kropslige smertekomponent i SF-36-spørgeskemaet i 4-ugenbehandlingsbesøg fra baseline hos undersøgelsens deltagere. En tidligere undersøgelse af vores gruppe tilevaluere kroniske smerter ved hjælp af McGill Pain-spørgeskemaet fandt ingen ændringer i smerte iME/CFS deltagere [28].

Hos patienter med ME/CFS fører ikke-restorativ søvn til en signifikant ændring i søvnenkvalitet [58]. Vores resultater viser, at CoQ10 plus NADH-administrationen forbedredeopfattelse af søvnkvalitet, viser nye fund, der adskiller sig fra de førnævntetidligere undersøgelse af vores gruppe [28], som også brugte det samme validerede PSQI-spørgeskema.Tværtimod en undersøgelse af veteraner med Golfkrigssyndrom, som har lighedertil ME/CFS, fandt, at kun CoQ10-tilskud forbedrede symptomer på fysiskfunktion, men havde ingen gavnlig effekt på søvnkvaliteten [55]. Tidligere undersøgelser, der undersøger de gavnlige kliniske virkninger af CoQ10-tilskudi hjertesvigt (HF) er blevet udført i løbet af de sidste par år. Det har resultaternerapporterede en forbedring i bioenergetiske og funktionelle niveauer og endotelfunktion idisse HF-patienter [59,60]. Tidligere rapporter har antydet, at kosttilskud såsom CoQ10 eller NADHer sikre og veltolererede [18]. Vores resultater bekræfter disse observationer og tyder på detmoderate doser af disse molekyler kan sikkert tilføjes til konventionel behandling ved ME/CFStræthedsniveauer efter en intervention [28,46–49]; andre forfattere rapporterede imidlertid ingen signifikante ændringer i træthedsniveauer ved ME/CFS [44,45].

Denne undersøgelse har nogle begrænsninger, som skal overvejes. For det første det primære endepunkt, er opfattelsen af ​​træthed registreret gennem FIS-40-spørgeskemaet subjektivparameter. I fremtidigt arbejde kan objektive fysiologiske og biologiske parametre værebrugt, såsom det maksimale iltforbrug og laktat/glukose niveauer under ogefter at have udført en kardiopulmonal provokationstest (2-dag i træk CPET).

For det andetder var begrænsninger forbundet med undersøgelsens design, forskningsmiljø og deltagerudvælgelse. Det faktum, at alle patienter var kaukasiske ME/CFS-kvinder og blev rekrutteretfra et enkelt videregående henvisningscenter kan have øget andelen af ​​alvorligt sygepatienter, og vi skal være forsigtige, når vi generaliserer disse resultater til andre populationeri andre sundhedssystemer såsom primærpleje eller den generelle befolkning.

For det tredje, manglenaf statistiske forskelle fundet mellem grupperne kan have været på grund af placeboeffekt (phosphatidylserin og C-vitamin som hjælpestoffer). Til sidst doser og opfølgningtidspunktet for interventionen var på forhånd fastlagt, så dosis-respons-effekten kunne ikkeovervåges og registreres blandt undersøgelsens deltagere.

Vores undersøgelse har dog også nogle vigtige styrker:

(1) analysen af ​​kombinationennation af CoQ10 plus NADH som et kosttilskud i ME/CFS, med inklusionaf et betydeligt antal deltagere

(2) forbedringen i opfattelsen af ​​kognitiv træthed og sundhedsrelateret livskvalitet opnået ved kombinationen af ​​CoQ10 plusNADH

(3) de homogene inklusionskriterier gennem 1994 CDC/Fukuda-definitionen,

undergrupper, baseret på de diagnostiske kriterier, neurologiske symptomer, komorbide helbredstilstande, og farmakologiske og ikke-farmakologiske behandlinger administreret), og medanbefalinger til at spise en afbalanceret kost. Vi støtter også langsigtede opfølgningsundersøgelser, herunderobjektive fysiologiske og biologiske indikatorer, såsom maksimalt iltforbrug(VO2 som en "guldstandard"-måling) og laktat/glukose-forhold efter en ergospirometriprovokationstest, og vurdering af informationsbehandlingshastighed ved hjælp af edbneuropsykologiske tests for at verificere de potentielle fordele ved antioxidantterapi imennesker med ME/CFS.

Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der vurderer virkningerne af oralCoQ10 plus NADH-tilskud administreret til et betydeligt antal ME/CFSpatienter (n = 207). Vores resultater tyder på, at over en periode på to måneder er denne kombinationpotentielt effektiv til at reducere kognitiv træthed (også kendt som "hjernetåge") og generelttræthedsopfattelse, hvilket forbedrer HRQoL ved ME/CFS.

Undersøgelsen viser, at CoQ10og NADH kan sikkert samtidig administreres til ME/CFS-patienter og er generelt vel-tolereres ved de angivne doser. Der blev også påvist en terapeutisk effekt på søvnkvalitet i forsøgsgruppen. Langsigtede RCT'er i større ME/CFS-kohorter bør

nu udføres for at bekræfte effektiviteten af ​​CoQ10 og NADH co-supplementeringi behandling af det kendetegnende symptom på post-anstrengelsesmæssig utilpashed ved at bruge to dage i trækkardiopulmonal træningstest (2-dag CPET).

FIND DEN BEDSTE BOTANISKE HOLISTISKE PLEJE TIL NERVE-SMERTER

Vores omhyggeligt håndlavede Neuro Regen-formel indeholder de bedst undersøgte urter. Hver viser et fantastisk potentiale for håndtering af nervesmerte, plus generel nerve- og neuronstøtte generelt.

Inkluderer:

Flavonoiderer en almindelig kinesisk urtemedicin i vores daglige liv.Flavonoider, især dihydromyricetin, regulerer fysisk energi og øger kroppens modstand mod sygdomme.Flavonoiderkan fjerne affald og frie radikaler i det kardiovaskulære system, fjerne bakterier og parasitter, reparere luftvejsvæv og beskadiget hudvæv og fremkalde tumorcelleapoptose og højt indholdflavonoiderkan reparere kropsvæv og fremme stofskiftet, opretholde ungdommelighed og afbalanceret ernæring i kroppen. Samtidig kan flavonoider effektivt eliminere den kraftige træning forårsaget af overarbejde med at blive sent oppe. Frie radikaler, der eliminerer fysisk træthed og styrker kroppensimmunsystem.