Virkning og mekanisme af verbascoside i behandling af neurodegenerative sygdomme

For mere info. venligst kontakt:tina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt: Verbascoside er den aktive ingrediens i kinesiske urter såsom Rehmannia glutinosa,Cistanchedeserticola og Forsythia. Undersøgelser har vist, at verbascoside kan antagonisere neurotoksicitet medieret af amyloid-, glutamat- og peroxynitritioner gennem Nrf2, ERK og PI3K/Akt signaltransduktion og hæmme mitokondriel pathway apoptose; gennem NF-KB og TAK-1/JNK/AP-1 signaltransduktion regulerer immunfunktionen, hæmmer inflammation; regulerer også autofagi. Verbasin har vist terapeutisk løfte iAlzheimers sygdomogParkinsons sygdom.

Nøgleord: Verbasin; Alzheimers sygdom; Parkinsons sygdom

Verbascoside(Verbascoside/Acteosid), alias ergosterosid, Verbasin, hører til phenylpropanoidglykosider. Undersøgelser har vist, at fem arter af Rehmannia glutinosa, Rehmannia glutinosa blad, Lithoptera lima blad, Cistanche deserticola, Forsythia suspense og Sycamore blomst indeholder forskellige mængder af verbascoside, blandt hvilke Rehmannia glutinosa blade har det højeste indhold. Fra et medicinsk synspunkt er Rehmannia glutinosa og Cistanche deserticola de mest almindeligt anvendte kinesiske lægemidler, der indeholder verbasin og er meget udbredt i klinisk praksis.Verbasinhar forskellige fysiologiske funktioner såsom antioxidant, anti-inflammatorisk respons, neurobeskyttelse, immunregulering, anti-tumor og sårheling. Mekanismen for verbascoside i behandlingen af ​​almindelige neurodegenerative sygdommeAlzheimers sygdomog Parkinsons sygdom introduceres.

Klik for at få flere oplysninger om produkter.

1 Farmakologisk virkning af Verbasin

1. 1 Antioxidativt stress, modvirker neurotoksicitet, hæmmer neuronal apoptose

1. 1. 1 Opregulering af HO-1 hæm gennem Nrf2-, ERK- og PI3K/Akt-veje

Oxygenase-1 (HO-1) er det hastighedsbegrænsende enzym i processen med hæmkatabolisme, der katalyserer omdannelsen af ​​hæm til biliverdin, kulilte og frit jern og omdanner ovenstående stoffer til bilirubin til danner endogen beskyttelse Stoffer er nøglefaktorer i den oxidative skaderespons. Undersøgelser har vist, at HO-1 har en neurobeskyttende effekt på oxidativ stress-induceret neuronal skade. Gennem eksperimentelle undersøgelser har HONG et al. fandt, at ekspressionen af ​​HO-1-protein blev øget på en tidsafhængig og koncentrationsafhængig måde efter behandling af PC12-celler med verbasin. In vivo undersøgelser viste, at verbasin inducerede ekspressionen af ​​HO-1-protein i SD-rotter, og mekanismen skyldtes hovedsageligt aktiveringen af ​​Nrf2 af verbasin. transkriptionsfaktor og opregulerer HO-1-ekspression gennem ERK- og PI3K/Akt-veje. Blandt dem har de fleste af generne, der koder for fase II-afgiftning og antioxidantenzymer, en ARE-sekvens i deres promotorregion, og Nrf2 er en vigtig transkriptionsfaktor, der regulerer ekspressionen af ​​ARE-drevet HO-1-gen, og dets ekspressionsprodukt er superoxiddismutase (SOD), katalase og andre antioxidantenzymer og GSH-reduktionssystemet er involveret i reguleringen af ​​oxidativt stress i kroppen; ERK og Akt er begge vigtige signalkonverteringsenzymer involveret i cellebeskyttelse mod oxidativt stress. Derfor mener denne undersøgelse detVerbasiner en aktivator af Nrf2 og en inducer af HO-1-ekspression og spiller en antioxidativ og lindrende neurotoksicitetsrolle gennem opreguleringen af ​​HO-1.

1. 1. 2 Hæmning af mitokondriel pathway-apoptose

Reaktive oxygenarter (ROS) er enkeltelektronreduktionsprodukter af en klasse af oxygen i kroppen. De produceres af fagocytter i kroppen gennem den respiratoriske sprængmekanisme, når de stimuleres og er de vigtigste mediatorer for fagocytter til at spille fagocytose og dræbe. Men hvis der opstår en abnormitet i kroppen, mister reaktive iltarter balancen og akkumuleres, hvilket vil forårsage oxidativ skade. ROS kan genereres i mitokondrier, hvilket fører til frie radikaler angreb af membranfosfolipider og et fald i mitokondrielt membranpotentiale (MMP), hvilket resulterer i frigivelsen af ​​intermembranproteinet cytochrom c fra mitokondrier og i sidste ende aktivering af Caspase-3. Forhøjelsen af ​​Bax, et medlem af Bcl-2-familien, og dets translokation til mitokondriemembranen spiller en nøglerolle i den mitokondrielle apoptosevej. Efter translokation til mitokondriemembranen kan Bax homodimerisere og aktivere terminale caspaser ved at ændre mitokondriel funktion, hvilket resulterer i frigivelse af pro-apoptotiske faktorer i cytoplasmaet. Bcl-2 hæmmede mitokondriel depolarisering og ROS-produktion, mens Bax inducerede mitokondriel depolarisering og ROS-produktion. Bax og Bcl-2 er relateret til apoptoseprocessen induceret af ROS-genererende midler såsom A 25-35. Undersøgelser har vist, at Verbasin hæmmer stigningen af ​​intracellulær ROS og spiller en antioxidantrolle; samtidig reducerer det forholdet mellem Bax/Bcl-2, fordi frigivelsen af ​​cytochrom c i mitokondrier udløser aktiveringen af ​​caspase, blokering af dette nøgletrin vil interferere med celledødsprogrammet og derved redde døende neuroner. Undersøgelsen viste også, at verbascoside svækket A 25-35-induceret mitokondriel dysfunktion, hvilket beskyttede SHSY5Y-celler mod A 25-35 neurotoksicitet. Derudover har nogle undersøgelser vist, at verbasin har en signifikant neurobeskyttende effekt på MPP plus-induceret mitokondriel dysfunktion-induceret apoptose i PC12-celler, som er relateret til opfangning af frie radikaler, hæmmer reduktionen af ​​mitokondriel membranpotentiale og beskytter mod oxidativ stress- induceret giftig skade. relaterede.

1. 1. 3 Ved at hæmme glutamat-induceret calciumtilstrømning, nedregulere NO-produktionen

Glutamat er den vigtigste excitatoriske neurotransmitter i centralnervesystemet, som er involveret i synaptisk transmission og er relateret til neuronal plasticitet, indlæring og hukommelse. Men overaktivering forårsager glutamat-medieret neurotoksicitet, som spiller en nøglerolle i en række neurodegenerative sygdomme. Glutamat-induceret excitotoksicitet er karakteriseret ved den hurtige tilstrømning af overskydende calciumioner, efterfulgt af aktivering af en række enzymer, herunder NOS, som producerer overskydende NO ved at øge dannelsen af ​​ROS, hvilket resulterer i neurotoksicitet. Da tabet af calciumion-homeostase kan forårsage mitokondriel depolarisering, kan membranpotentialet i den indre mitokondrielle membran spredes og derved åbne den mitokondrielle permeabilitetsovergangspore, hvilket resulterer i passage af cytokrom C, apoptose-inducerende faktor og andre stoffer, så glutamat årsager Tilstrømningen af ​​calciumioner kan forårsage oxidativ skade og pro-apoptotiske effekter. Undersøgelser har vist, at verbascoside opretholder mitokondrielt potentiale ved at reducere glutamat-induceret calciumtilstrømning, hvilket forbedrer antioxidantforsvarssystemet mod neurotoksicitet.

1. 1. 4 Hæmning af ONOO--induceret mitokondriel hyperaktivering

ONOO- (peroxynitrit) produceres ved den hurtige reaktion af superoxidanion (O2-) og nitrogenoxid (NO) genereret ved aktivering af henholdsvis NOPH-oxidase og iNOS sammenlignet med reaktive oxygenarter og reaktive nitrogenarter, ONOO- har stærkere membranpenetration og højere cytotoksicitet til CNS [10]. Dynamics-relateret protein 1 (Drp1) er en vigtig mitotisk mediator, ONOO- kan mediere nitreringsmodifikationen og samlingen af ​​Drp1, fremme mitokondriel rekruttering og mitotisk aktivering og øge mitokondriel membranpermeabilitet, så mitokondrier er hovedmålene for ONOO-. I en eksperimentel undersøgelse, der brugte verbascoside til behandling af multipel sklerose-modelmus, fandt forskere, at verbascoside reducerede ONOO-produktion, nedregulerede iNOS og NADPH-oxidaseekspression og hæmmede ONOO-medieret overskydende fagocytose. , undertrykker beskyttelse af neuronale celler mod nitrifikationscytotoksicitet neuronal apoptose og mitokondriel skade i musens rygmarv.

1. 2 Reguler immunfunktionen

1. 2. 1 Hæmning af NF-KB-aktivering

NF-KB (nuclear factor-activated B cell κ-light chain enhancement) er en vigtig intracellulær nuklear transkriptionsfaktor, som deltager i kroppens inflammatoriske respons og immunrespons og regulerer apoptose og stressrespons. , hvis hyperaktivering er forbundet med en række inflammatoriske ændringer. Interleukin-32 (IL-32) er et pro-inflammatorisk cytokin, der kan inducere makrofager til at producere en stor mængde tumornekrosefaktor-, som er tæt forbundet med forekomsten af ​​kronisk inflammation og tumorer. Undersøgelser har vist, at IL-32 inducerer osteoklastprecursorceller til at nedbryde IκB på en tidsafhængig måde, aktiverer NF-κB-vejen, påvirker frigivelsen af ​​forskellige cytokiner og adhæsionsfaktorer og producerer antiinflammatoriske virkninger. Hovedmekanismen er, at IL-32 stimulerer nukleotidoligomeriseringsdomæne 1 og 2, hvorved serin/threoninkinasereceptor-interagerende protein 2/RICK/CARDI-AK aktiveres, hvilket resulterer i aktivering af NF-KB. I de senere år har udenlandske undersøgelser vist, at verbascoside hæmmer ekspressionen af ​​en række pro-inflammatoriske faktorer (såsom IL-1, IL-6 og TNF- ) ved at blokere IL-32 og blokering af NF-KB-vejen, hvorved ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner hæmmes. Aktivering af makrofaglignende celler spiller en anti-inflammatorisk rolle. Ud over IL-32 aktiverer TLR4 (Toll-like receptor 4) neutrofiler gennem NF-KB-vejen og øger produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner. I en eksperimentel undersøgelse af intracerebral blødning fandt vi, at ved at hæmme TLR4-signalering, hæmmede verbascoside mikroglial aktivering i et co-kultursystem og i en musemodel af ICH, og derved reducerede neuronal inflammatorisk toksicitet.

1. 2. 1 Inhiber aktiveringen af ​​TAK-1/JNK/AP-1-signalvejen

Transformerende vækstfaktor b-aktiveret kinase-1 (TAK-1) er medlem af mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) familien, som er blevet en AP-1-aktiveret nøgleregulator af signal transduktionskaskader. Flere bevislinjer understøtter aktiveringen af ​​pro-inflammatoriske molekyler såsom bakterielle lipopolysaccharider gennem TAK-1 for at aktivere forskellige proteinkinaser, herunder p38, JNK, IKK-b og PKB/Akt. Derudover er aktivering af transkriptionsfaktoren AP-1 i MAPK-phosphorylering også blevet rapporteret. Disse intracellulære signalveje, der kontrollerer ekspressionen af ​​relaterede gener, kan mediere det inflammatoriske respons. Proteintyrosinfosfatfasen (SHP-1) er en vigtig negativ regulator af inflammatorisk genekspression i immunsystemet og centralnervesystemet. SHP-1 producerer antiinflammatoriske funktioner ved at fremme makrofagernes overlevelse. Derudover er SHP-1 en vigtig negativ regulator af flere kinaser, såsom ERK1/ERK2 MAPK'er, p38 MAPK og JNK, som spiller en rolle i IFN- og/eller LPS-induceret nitrogenoxidproduktion. Det er blevet vist, at verbascoside kan forhindre og inaktivere TAK1-phosphorylering forårsaget af lipopolysaccharid, hvilket resulterer i et signifikant fald i niveauet af JNK-protein, hvilket resulterer i inaktivering af transkriptionsfaktoren AP-1. Forskerne gjorde genet, der koder for SHP-1-proteinet, tavse og viste, at dets transkriptionstab er forbundet med phosphorylering af TAK-1/JNK-systemet, hvilket resulterer i øget AP-1-ekspression, hvilket tyder på, at hæmmende virkning af verbascoside er afhængig af SHP-1. Samlet set svækkede verbascoside aktiveringen af ​​TAK-1/JNK/AP-1-signalvejen ved at øge phosphoryleringen af ​​SHP1 og udøvede en antiinflammatorisk effekt.

1. 3 Hæmning af amyloid toksicitet

Amyloid (A ) er et polypeptid indeholdende 39 til 43 aminosyrer produceret ved proteolysen af ​​amyloid precursorprotein (APP) af - og -sekretase. i blod og cerebrospinalvæske. Hvis A akkumulerer for meget, kan det aflejres i hjernevæv og danne senile plaques, som er en af ​​de vigtigste patologiske markører for Alzheimers sygdom. Blandt dem har A 1-42 stærkere toksicitet og er et nøgleprotein i patogenesen af ​​AD. Intracerebral injektion af A 1-42 i AD-rotter kan forårsage hukommelsessvækkelse, morfologiske ændringer i hjernevæv og inkludere kolinerge og monoamin-nervesystemer. neuronal degeneration. Hu Hangjings forskning fandt, at verbasin kan modstå synaptisk skade og neuronal apoptose forårsaget af A 1-42-aflejring ved at øge ekspressionen af ​​SHY (et protein, der regulerer frigivelsen af ​​neurotransmittere) i neuroner i hjernen. Udenlandske undersøgelser har fundet, at i AD-lignende dyremodeller er den mekanisme, hvorved A 1-42-injektion i den laterale ventrikel fører til hukommelsessvækkelse, tæt forbundet med A-aflejring og efterfølgende kaskadereaktioner, såsom central kolinerg dysfunktion, herunder nedsat ACh niveauer og AChE. aktiviteten opreguleres. Verbasin i 2,5 til 5. Ved 0 mg/kg kan niveauet af ACh i hippocampus øges, og opreguleringen af ​​AChE-aktivitet i hippocampus kan hæmmes, men kun i 5,5. Ved 0 mg/kg kan det reducere A-aflejring og vende forstyrrelsen af ​​cortical Ach-niveau hos A 1-42 perfunderede rotter. Andre undersøgelser har vist, at verbasin hæmmer aggregeringen af ​​A 42 på en dosisafhængig måde, og catechol-delen af ​​dets molekyle spiller en nøglerolle i denne hæmmende aktivitet.

1.4 Regulering af autofagi

Pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR) er en konserveret serin/threonin-proteinkinase, der regulerer initieringen af ​​proteintranslation. Det er involveret i signaltransduktion i flere signalveje, herunder gentranskription, ribosombiosyntese, initiering af proteintranslation, autofagi og apoptose. Autofagi er en programmeret celledødstilstand. Moderat autofagi kan opretholde cellehomeostase og reagere på ydre stimuli, mens overdreven autofagi kan beskadige organeller og cellulære strukturer, hvilket forårsager unormale funktionelle ændringer. Oxidativt stress producerer et stort antal reaktive oxygenarter og reaktivt nitrogen, som kan hæmme mTOR-signalvejen, hvilket resulterer i blokering af tilsvarende mRNA-translation og proteinekspression. Nogle undersøgelser har dog vist, at verbascoside kan reducere dannelsen af ​​autophagosomer og også kan øge ekspressionen af ​​autophagy-markører såsom Beclin-1, LC3-II og P62 for at aktivere mTOR-vejen, når kroppen stimuleres af ekstern iskæmi og hypoxi. , hvilket indikerer, at verbasin ikke kun kan hæmme overdreven autofagi-aktivering, men også opretholde en vis autofagi-aktivitet og spille en rolle i at beskytte neuroner ved at regulere balancen i autofagi.

2 Verascoside til behandling af neurodegenerative sygdomme

2. 1 Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom (AD) er den mest almindelige progressive neurodegenerative sygdom, karakteriseret ved adfærdsforstyrrelser såsom kognitiv dysfunktion og neuronalt tab, senile plaques og neurofibrillære sammenfiltringer. nodal patologiske ændringer. erkendelse af AD-patienter

Dysfunktion og neurotransmitterforstyrrelser er tæt forbundet med amyloidkaskaden, amyloidoligomerisering og amyloidcytotoksicitet. Der er mange faktorer involveret i den patologiske mekanisme af AD, herunder A-amyloidkaskaden, hyperphosphorylering af Tau-protein, oxidativt stress og inflammatorisk kaskade. Ifølge den eksisterende forskning er de vigtigste cellemodeller, der anvendes til behandling af Alzheimers sygdom med verbasin, PC12-celler og SH-SY5Y-celler, og dyremodellerne er AD-rottemodeller perfunderet med A 1-42, d-galactose og scopolamin demensmus Model og AlCl3 kombineret inducering

model med guidet ældning af mus [30]. Dens terapeutiske mekanisme kan opsummeres som følger: ①Reducer A-aflejring, forbedre A-aflejring i hjernen hos AD-patienter og forbedre den normale synaptiske aktivitet mellem neuroner blokeret af A-aflejring. ②Reducer produktionen af ​​ROS medieret af A, reguler apoptosesignalvejen gennem Bcl-2-familien, cytochrom c og caspase-3, beskyt nervecellerne mod oxidativ skade og reducer apoptose. (3) In vitro deltager det i den neurobeskyttende effekt mod A-neurotoksicitet ved at aktivere ERK- og PI3 K/Akt-signalvejene og samtidig forårsage nuklear translokation af Nrf2 for at øge ekspressionen af ​​HO -1. ④ Betydeligt øgede hippocampale neuroner og Nissl-kroppe, forkortede responslatenstiden for AD-modelmus og reducerede antallet af fejl for at lindre hukommelsessvækkelse.

2. 2 Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom(PD) er den næstmest almindelige neurodegenerative sygdom karakteriseret ved kliniske manifestationer såsom hvilende tremor, bradykinesi, myotoni, postural gangforstyrrelse og nigrostriatale dopaminerge neuroner. Degeneration, -synuclein-aggregation og andre patologiske ændringer. Den massive degeneration af dopaminerge neuroner forårsager nedregulering af MAP2 og forhøjelse af caspase-3, og disse ændringer kan føre til mitokondriel depolarisering og forværre dopaminerge neuronapoptose. Derudover er ændringer i ekspressionen af ​​tyrosinhydroxylase i det nigrostriatale system tæt forbundet med forekomsten og udviklingen af ​​Parkinsons sygdom. Ifølge den eksisterende forskning er de vigtigste dyremodeller, der anvendes til behandling af PD med verbasin, rotenon-inducerede PD-rotter og 6-hydroxydopamin (6-OHDA)-inducerede nerveskademodeller for zebrafisk. Dens terapeutiske mekanisme kan opsummeres som følgende aspekter: 1) Ved at penetrere blod-hjerne-barrieren, aktivere Nrf2-ARE-vejen, øge aktiviteten af ​​SOD, CAT, GSH-Px og andre antioxidantstoffer, og reduktion af indholdet af MDA for at udøve afgiftning og neurobeskyttende aktiviteter. ②Reducer -synuclein, reducer dets ekspression ved at kombinere med caspase-3, øg ekspressionen af ​​MAP2 og beskyt neuronale celler beskadiget af MPP plus og glutamat. ③ Forøgede ekspressionen af ​​tyrosinhydroxylase (TH) mRNA og protein markant, og antallet af tyrosinhydroxylase-immunreaktive neuroner reducerede tabet af TH-ekspression i substantia nigra in vivo og blokerede 6-OHDA in vivo. Beskadigede substantia nigra dopaminerge neuroner dør.

3 Konklusion

Almindelige neurodegenerative sygdomme,Alzheimers sygdom, ogParkinsons sygdom, begge optræder i det sene stadium af kognitiv dysfunktion, hvilket medfører en stor byrde for mange individer og familier. Med udviklingen af ​​medicin er folks forskning i neurodegenerative sygdomme fortsat uddybet, og multi-kanal og multi-målrettet behandling er blevet brugt til at forbedre symptomerne hos patienter med neurodegenerative sygdomme. Verbasic glycosid er den aktive ingrediens i Rehmannia glutinosa,Cistanche, Forsythia og andre traditionelle kinesiske lægemidler. Det antagoniserer neurotoksicitet medieret af amyloid-, glutamat- og peroxynitritioner gennem signaltransduktion såsom Nrf2, ERK og PI3K/Akt. Hæmmer mitokondriel pathway apoptose; regulerer immunfunktionen og hæmmer inflammation gennem NF-κB og TAK-1/JNK/AP-1 signaltransduktion; regulerer også autofagi. Derfor viser verbascoside gode terapeutiske perspektiver ved Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom og er en klasse af lægemidler med potentiale for udvikling.