Dynamik af epidemiske sygdomme uden garanteret immunitet

Abstrakt

Pandemien med alvorligt akut respiratorisk syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antyder en ny type sygdomsspredningsdynamik. Vi studerer her tilfældet, hvor inficerede midler kommer sig og kun udvikler immunitet, hvis de er kontinuert inficeret i nogen tid τ. For store τ er sygdomsmodellen beskrevet af en statistisk feltteori. Derfor karakteriserer faserne af den underliggende feltteori sygdomsdynamikken: (i) en pandemisk fase og (ii) et responsregime. Den statistiske feltteori giver en øvre grænse for spidshastigheden af ​​inficerede midler.

Det respiratoriske syndrom er en almindelig lidelse, især i sæsoner med skiftende temperaturer. I de senere år, med stigningen af ​​forskellige forurenende stoffer, er forekomsten af ​​respiratorisk syndrom også steget. Vi bør forstå forholdet mellem respiratorisk syndrom og immunitet, og ved at forbedre immuniteten forebygge og lindre denne sygdom.

Immunitet er kroppens første forsvarslinje mod vira og bakterier. Når først kroppens immunitet er svækket, er mennesker modtagelige for infektion, og respiratorisk syndrom vil også forekomme. Derfor skal vi træffe foranstaltninger for at styrke immuniteten, herunder at være opmærksom på kosten, motionere moderat og opretholde en god holdning.

Kost spiller en afgørende rolle for at styrke immuniteten. At spise mere frugt og grøntsager kan supplere de vitaminer og sporstoffer, som kroppen har brug for, og derved styrke kroppens immunitet. Samtidig kan det at spise mindre eller ikke spise for meget krydret og fedtet mad reducere belastningen på kroppen til en vis grad og forbedre immuniteten.

Moderat træning er også en effektiv måde at øge immuniteten på. Det kan ikke kun forbedre kroppens sygdomsresistens, men også fremme sundheden i det kardiovaskulære system. Det er dog også nødvendigt at være opmærksom på, at mængden af ​​træning ikke er for stor, ellers vil det føre til et fald i immuniteten.

At opretholde en god holdning er også en vigtig faktor for at styrke immuniteten. Følelsesmæssigt stabile mennesker er mere tilbøjelige til at bevare et godt helbred, fordi følelsesmæssig ustabilitet kan føre til ubalancer i udskillelsen af ​​hormoner i kroppen og derved reducere kroppens immunitet.

Kort sagt er immunitet en af ​​nøglefaktorerne for det respiratoriske syndrom. Vi bør træffe foranstaltninger for at styrke vores immunitet, såsom at styrke fysisk træning, forbedre spisevaner, opretholde en god holdning osv., som kan forebygge respiratorisk syndrom og også forhindre respiratorisk syndrom. Det kan effektivt lindre symptomer og forbedre effekten af ​​behandlingen. Jeg tror på, at vi gennem disse tiltag vil være i stand til at bevare en stærk krop og få et sundt liv. Fra dette synspunkt er vi nødt til at forbedre vores immunitet. Cistanche kan forbedre immuniteten markant, fordi kødaske indeholder en række biologisk aktive komponenter, såsom polysaccharider, to svampe, Huang Li osv. Disse komponenter kan stimulere immunsystemet Forskellige typer celler i systemet, øger deres immunaktivitet.

Klik på sundhedsmæssige fordele ved cistanche

En effektiv kontrolstrategi skal sigte mod at holde sygdommen i responsregimet (ingen 'anden' bølge). Modellen testes på kvantitativt niveau ved hjælp af et idealiseret sygdomsnetværk. Modellen beskriver udmærket den epidemiske spredning af SARS-CoV-2-udbruddet i byen Wuhan, Kina. Vi finder, at kun 30 procent af de genvundne midler har udviklet immunitet.

Nøgleord:

Infektionssygdomme; Coronavirus; SARS-CoV-2; Numerisk simulering.

1. Introduktion

Den hurtige spredning af en sygdom på tværs af en bestemt region eller regioner (epidemi) eller det globale udbrud af en sygdom (pandemi), se Porta [17], kan have en skadelig effekt på sundhedssystemer, lokale og globale økonomier, herunder de finansielle markeder og de socioøkonomiske interaktioner, lige fra byen til det internationale niveau. Foranstaltninger til at reducere den pandemiske spredning omfatter begrænsning af interaktioner mellem inficerede og ikke-inficerede dele af befolkningen og reduktion af smitsomhed eller modtagelighed hos medlemmer af offentligheden, se f.eks. Ferguson et al. [5].

De to vigtigste strategier, regeringer bruger til at håndtere et udbrud, er at bremse et udbrud (afbødning) eller at afbryde sygdomsspredningen (undertrykkelse). Da hver af disse interventioner indebærer betydelige risici for samfundsmæssig og økonomisk velfærd, er det afgørende at forstå effektiviteten af ​​disse strategier (eller enhver hybrid af dem).

Matematiske metoder giver væsentlige input til regeringens beslutningstagning, der sigter mod at kontrollere udbruddet. Blandt disse er statistiske metoder, Unkel et al. [22], Becker og Britton [2], deterministiske stat-rum-modeller, Brauer et al. [3] med sin prototype udviklet af Kermack et al. [12] og en række komplekse netværksmodeller, f.eks. Hwang et al. [10], Shirley og Rushton [19].

De forskellige matematiske tilgange har forskellige formål: En væsentlig anvendelse af de statistiske metoder sigter ofte mod tidlig påvisning af sygdomsudbrud som beskrevet af Unkel et al. [22], mens modellering enten forsøger at udvikle en model så realistisk som muligt for et givet udbrud eller at designe en forsimplet model, som dog afslører en eller anden universel sandhed om udbrudsdynamikken.

I den enkleste udgave tager de såkaldte kompartmentmodeller (se Kermack et al. [12], Hethcote [9]) den del af befolkningen, som enten er modtagelig (S), inficeret (I) eller fjernet (R). fra sygdomsnetværket. Koblede differentialligninger fanger sygdommens dynamik, der bestemmer tidsafhængigheden af ​​S, I og R. Extensions tilføjer flere rum til SIR-modellen (Senseible Infected Removed), såsom (E) eksponeret.

For eksempel blev en SEIR-model (Susceptible Exposed Infected Removed) brugt af Lekone og Finkenstädt [15] til en beskrivelse af ebola-udbruddet i Den Demokratiske Republik Congo i 1995. Compartmental-modeller er blevet anvendt til at beskrive den seneste SARS-CoV{ {3}} udbrud. Udvalgte publikationer er Giordano et al. [7], Krishna og Prakash [13], Tagliazucchi et al. [21], Lin et al. [16], Anastassopoulou et al. [1], Wu et al. [23]. For eksempel er den omfattende model fra Giordano et al. bruger i alt 8 rum - modtagelige (S), inficerede (I), diagnosticeret (D), syge (A), anerkendte (R), truede (T), helbredte (H) og uddøde (E) - til at beskrive COrona VIrus Disease 2019 (COVID-19)-epidemi i Italien.

Compartmental modeller er blevet udvidet af Dureau et al. [4] for at fange stokastisk ukendte påvirkninger, såsom skiftende adfærd. Sådanne modeller blev for nylig brugt til at analysere COVID-19-udbruddet i Wuhan af Kucharski et al. [14]. En ny udvidet epidemisk SEIR-model, der tager højde for en socio-politisk klassifikation af forskellige interventioner, blev foreslået af Proverbio et al. [18] til vurdering af værdien af ​​flere undertrykkelsesmetoder.

Kompartmentmodeller adresserer globale mængder såsom andelen af ​​modtagelige individer og antager, at heuristiske hastighedsligninger kan beskrive sygdomsdynamikken. I tilfælde af et stærkt inhomogent (socialt) netværk, fx under hensyntagen til forskellige befolkningstætheder, synes ovenstående antagelse ikke altid at være berettiget. I disse tilfælde kan rumlige sygdomsspredningsmønstre beskrives ved en stokastisk netværksmodel med Monte-Carlo-simuleringer som et almindeligt valg for simuleringen.

I denne artikel overvejer vi sygdomsdynamikker, hvor sygdommens varighed (sværhedsgrad) afhænger af mængden af ​​eksponering. Ved hjælp af et elementært (socialt) netværk leder vi efter universelle mekanismer, der beskriver en pandemisk spredning. Vi vil afsløre en forbindelse til statistisk feltteori, hvilket gør os i stand til at karakterisere et udbrud med værktøjerne til kritiske fænomener. Vi vil diskutere virkningen af ​​resultaterne på politikker til at dæmme op for et udbrud og afslutte COVID-19-udbruddet i Wuhan, Hubei-provinsen, Kina.

2 Modellering

2.1 Grundlæggende model

Hver interagerer med fire 'naboer' til det sociale netværk. Sygdomsspredningen beskrives som en stokastisk proces. På hvert tidspunkt (f.eks. 'dag') afhænger sandsynligheden for, at en person bliver smittet (eller kommer sig) af status for naboerne i det sociale netværk. Her studerer vi kun det simple tilfælde af et homogent netværk med fire naboer for hvert sted. Vi overvejer også periodiske randbetingelser for at minimere kanteffekter.

2.2 Immunitet

Vi studerer to tæt forbundne scenarier.

(i) Der er ingen immunitet. Hvert individ kan blive geninficeret og kan kun komme sig for igen at være modtageligt (SIS-model).

(ii) Individer kan blive geninficeret og komme sig. Kun hvis individer forbliver inficerede i τ på hinanden følgende dage, betragtes de som immune.

I tilfælde (ii) fjernes immunpersoners steder fra sygdomsnetværket.

2.3 Sygdomsdynamik

Hvis x er et sted i sygdomsnetværket, vælges tilstanden ux ∈ {0, 1} tilfældigt ved hvert tidstrin med sandsynlighed

hvor xy er et elementært link på gitteret, der forbinder sites x og y, og derfor er n antallet af inficerede naboer, og Nx =1 plus exp{4 nx plus 2h} er normaliseringen. Parameteren h er knyttet til sandsynligheden for at få sygdommen uden for netværket. Hvis ingen i netværket er inficeret (nx=0, ∀x), er sandsynligheden p for, at en person pådrager sig sygdommen, forbundet med h med p=exp{2h} 1 plus exp{2h} .

Parameteren beskriver sygdommens smitsomhed. Sandsynligheden for, at et individ bliver inficeret (UX=1) stiger monotont med 4 nx plus 2 timer. Parameteren beskriver derfor, hvor følsom denne sandsynlighed afhænger af eksponeringen, dvs. antallet nx af inficerede naboer.

Hvis gitteret indeholder N individer (dvs. steder), siges et engangstrin at være gennemført, hvis vi har overvejet N tilfældigt udvalgte steder til opdateringen.

3 Pandemien spredte sig som et kritisk fænomen

3.1 Maksimal infektionsrate

Scenarie (ii) viser den typiske tidsudvikling for en epidemi, hvor infektionsraten nærmer sig nul i store perioder på grund af midler, der er ved at komme sig, og et stigende antal er immune. I modsætning hertil har scenario (i) en asymptotisk tilstand uafhængig af den oprindelige tilstand og beskrevet af statistisk feltteori. Efter ændringen af ​​variabel zx=2ux – 1 beskrives den asymptotiske tilstand af partitionsfunktionen i Ising-modellen, Ising [11], Friedli og Velenik [6]:

med H=h plus 4 , som er den velkendte partitionsfunktion for Ising spins z i et eksternt magnetfelt H. Sygdomsdynamikken i scenario (i) svarer til en Markov-kæde af lokale opdateringer i Ising-modellen med Markov-tid identificeret som realtid.

For et forsvindende eksternt felt H viser modellen en kritisk adfærd med en faseovergang ved {{0}} c=ln(1 plus √2)/2 ≈ 0.44 . I den ordnede fase for > c udløser en lille frøsandsynlighed p > 0 en infektionsrate tæt på 100 procent af befolkningen. Modellen er i 'pandemi'-fasen. For < c er modellen i 'respons'-fasen, dvs. infektionsraten er som reaktion på frøsandsynligheden p, men der sker intet udbrud. Den asymptotiske infektionsrate kan beregnes ved hjælp af Markov Chain Monte-Carlo (MCMC) metoder. Starter man f.eks. uden inficerede stoffer (ux=0 eller zx=–1), opretter hvert tidstrin (se afsnit 2) én prøve af sygdommens spredning. Hvert sygdomsmønster afhænger kun af den foregående dag, og dagenes rækkefølge danner en Markov-kæde.

Efter nogen tid, som kaldes 'termaliseringstid' i statistisk fysik, begynder den daglige infektionsrate at svinge omkring gennemsnittet, dvs. den asymptotiske rate. Den asymptotiske hastighed er uafhængig af simuleringsdetaljerne, hvis visse MCMC-betingelser er opfyldt.

Blandt disse er ergodicitet let overtrådt i pandemisk fase for de såkaldte lokale opdateringsalgoritmer, mest fremtrædende Metropolis-Hastings en, Hastings [8]. Her brugte vi den avancerede Swendsen-Wang klyngealgoritme, som fungerer godt på tværs af begge faser, se Swendsen og Wang [20]. Vores numeriske resultater er opsummeret i fig. 1, venstre panel. Kurve (2) adskiller begge faser – pandemisk fase og responsregimet.'

3.2 Immunitet

Lad os nu studere scenario (ii), hvor individer kan udvikle immunitet, hvis de er inficeret i τ på hinanden følgende dage. For τ > tth er den maksimale infektionsrate den for den asymptotiske tilstand af den tilsvarende model (i) og arver derfor klassifikationen 'pandemi' eller 'respons'-fase. Dette er illustreret i fig. 1, højre panel, for pandemisk fase for flere værdier af τ. Figur 2 illustrerer den vidt forskellige adfærd af sygdommens spredning i pandemifasen (= 0.41, p=5 procent) og responsregimet (= 0.38, s {{7} } procent). Resultaterne er for et N=100 × 100 netværk og τ=11. Bemærk, at kurven for 'inficeret plus immun' ('trekant'-symbol) i pandemisk fase ikke er monotont stigende med tiden, da de inficerede individer kan vende tilbage til en 'modtagelig' tilstand, dvs. ikke alle inficerede individer bliver immune. Bemærk, at i responsregimet ('cirkel' og 'firkant'-symbol) er den 'pandemiske' top helt fraværende. Men på minussiden udvikles den såkaldte 'flokimmunitet' langsomt over tid.

3.3 Sammenligning med data

Vi understreger, at modelantagelsen om et homogent (socialt) netværk med 'fire naboer' er urealistisk. En undersøgelse af et heterogent sygdomsnetværk er et igangværende arbejde. Kendskabet til det underliggende sygdomsnetværk er afgørende for at kunne foretage kvantitative forudsigelser, f.eks. den kritiske værdi c af smitsomheden. Her antager vi en anden tilgang: vi antager, at kvalitativ tidsudvikling af bulkmængder, såsom andelen af ​​inficerede individer, er inden for rækkevidden af ​​modelscenarie (ii) og bruger dem som tilpasningsfunktioner til at bestemme modelparametrene, såsom , p og τ ved sammenligning med faktiske data. Til denne undersøgelse brugte vi data fra COVID-19-udbruddet i 2020 i byen Wuhan, Hubei-provinsen i Kina, Yu [24] (tilgået den 16. april 2020). Dataene om antallet af inficerede individer viser et spring på dag 73 (på den vilkårlige tidsskala) med 40 procent, hvilket skyldes en ændring i rapporteringen.
Vi antager, at den samme 'underrapportering' fandt sted dagene før. Styret af det faktum, at sandsynlighedsfordelingen (den inficerede rate) er en kontinuerlig funktion, har vi korrigeret dataene ved at gange antallet af inficerede (og inficerede plus genoprettede) med en faktor på 1,4 for gange t Mindre end eller lig med 73. Lad D(t, τ, , p) være brøkdelen af ​​populationen af ​​inficerede individer som funktion af tiden t og afhængigt af parametrene τ (tid til at udvikle immunitet), (smitsomhed) og p (frøsandsynlighed) for at få inficeret. Vi har beregnet D(t, τ, , p) ved hjælp af et N=250 × 250 gitter. Vi kontrollerede, at resultatet er uafhængigt af gitterstørrelsen i procentområdet for de parametre, der er relevante for denne undersøgelse. Hvis Dwuhan(t) kvantificerer de målte værdier for antallet af inficerede i Wuhan-udbruddet, ønsker vi at tilnærme disse data, dvs.

Dwuhan(t) ≈ NpopD(t – ts, τ , , p)

med et passende valg af parameteren Npop, ts, , og p., Da forskydningen af ​​tidsaksen i Wuhan-dataene er vilkårlig, har vi valgt forskydningen således, at toppene af simulerede data og målte data falder sammen. Alle andre parametre behandles som tilpasningsparametre. Disse parametre er opnået ved kun at tilpasse modellen til de inficerede data. Alt i alt, Npop ≈ 68k, ts ≈ 50, τ ≈ 21, ≈ 0,48, p ≈ 3,3 procent.

Resultaterne for 'recovered plus infected' og 'immune' er så modelforudsigelser. Førstnævnte kan sammenlignes med faktiske data for at måle modellens levedygtighed.

Modeldataene overskrider dataene i de tidlige dage af epidemiens spredning, hvilket kan være relateret til underrapportering på grund af begrænsede testmuligheder. Det er interessant at observere, at kurven for infektionsraten er asymmetrisk: Hældningen af ​​stigningen i begyndelsen er større end hældningen af ​​faldet efter maksimum. Også antallet af inficerede ser ud til at udjævne sig til en værdi, der ikke er nul. I den foreliggende model er dette forklaret som følger: med flere midler, der er immune, er det sværere for modtagelige midler at blive kontinuert inficeret i en tid større eller lig med τ og dermed at udvikle immunitet. Vi finder også, at kun omkring 30 procent af de inficerede (og raske) udvikler immunitet.

4 Konklusioner og fortolkninger

En ny type stokastisk sygdomsmodel foreslås: midler kan komme sig efter en infektion og er modtagelige igen. De udvikler kun immunitet, hvis deres infektion varer længere end en karakteristisk tid τ. For τ → ∞ er infektionsraten beskrevet af statistisk feltteori. For finite τ giver infektionsraten for feltteorien en øvre grænse for infektionsraten for den dynamiske model. Dette åbner mulighed for at karakterisere sygdomsdynamikken i lyset af kritiske fænomener i den underliggende feltteori: en pandemisk spredning svarer til feltteoriens ordnede fase, og den kritiske værdi for smitsomheden er den for faseovergangen. Sygdommen er i kontrollerbar responstilstand, hvis den tilsvarende feltteori er i den uordnede fase.

Den tunge hale af faldet i antallet af inficerede, som udjævnes ved værdier, der ikke er nul, er et iboende træk ved modellen og kan spores tilbage til, at midler kan geninficeres. I et netværk med en betydelig del af immunmidler er det stadig mere udfordrende at udvikle immunitet. Hvis disse modelantagelser blev understøttet af medicinske undersøgelser, ville det være vanskeligt at opnå 'flokimmunitet'. Dette bør have indflydelse på beslutningen om, i hvilket omfang indsatsen fokuserer på at udvikle en kur eller en vaccine.

Anerkendelser

Jeg takker Lorenz von Smekal (Giessen) for diskussionerne og nyttige kommentarer til manuskriptet. Jeg er taknemmelig for Paul Martin (Leeds) for interessante diskussioner i den tidlige fase af dette projekt.

Finansiering

Projektet har ikke modtaget ekstern støtte.

Forkortelser

SARS-CoV-2, alvorligt akut respiratorisk syndrom Coronavirus 2; COVID-19, COrona VIrus sygdom 2019; SIS-model, modtagelig inficeret modtagelig model; SIR-model, modtagelig inficeret Fjernet model; SEIR-model, følsomme eksponerede inficerede Fjernet model; MCMC, Markov-kæden Monte-Carlo.

Tilgængelighed af data og materialer

De data, der bruges til at analysere Wuhan-udbruddet, er offentligt tilgængelige fra Yu [24] (tilgået 16. april 2020) eller fra forfatteren efter anmodning.

Konkurrerende interesser

Forfatteren erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

Forfatteres bidrag

Manuskriptet har en eneste forfatter. Alle bidrag er fra denne forfatter. Forfatteren læste og godkendte det endelige manuskript.

Forfatternes oplysninger

Kurt Langfeld er professor (formand) for teoretisk fysik og leder af School of Mathematics ved University of Leeds, UK. Hans kerneekspertiseområder er de numeriske metoder til simulering af kvantefeltteorier og statistisk fysik. Han blev tildelt en ph.d. i teoretisk fysik fra det tekniske universitet i München i 1991. Mellem 1991 og 2006 var han baseret på universitetet i Tübingen, Tyskland, som forsker og underviser. Under orlov nød han godt af forskningsbesøg ved internationale institutioner: han tilbragte et år på CEA, Saclay, Paris på en DFG-forskningsbevilling, og han blev to gange inviteret som gæsteprofessor ved KIAS, Seoul, Sydkorea. I 1999 bestod han "Habiliteringen" og blev tildelt Venia Legendi.

I 2005 blev han professor i teoretisk fysik ved universitetet i Tübingen. Hans forskning bragte ham til Plymouth University, Storbritannien, i 2006, til University of Liverpool som professor og leder af Institut for Matematiske Videnskaber, i 2016, før han startede sin rolle i Leeds. Han har fungeret som anmelder for Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC), Austrian Council FWF og Swiss National Supercomputing Center (CSCS). Han gennemgår jævnligt manuskripter indsendt til højprofilerede tidsskrifter inden for partikelfysik og har publiceret mere end 100 artikler i disse tidsskrifter.

Forlagets note

Springer Nature forbliver neutral i forhold til jurisdiktionskrav i offentliggjorte kort og institutionelle tilknytninger.

Referencer

Anastassopoulou C, Russo L, Tsakris A, Siettos C. Databaseret analyse, modellering og prognose af COVID-19-udbruddet. PLoS ONE. 2020;15:e0230405. https://journals.plos.org/plosone/article/metrics?id=10.1371/journal.pone. 0230405. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0230405.

2. Becker NG, Britton T. Statistiske undersøgelser af forekomst af infektionssygdomme. JR Stat Soc, Ser B, Stat Methodol. 1999;61(2):287-307. https://doi.org/10.1111/1467-9868.00177.

3. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Matematiske modeller i epidemiologi. Berlin: Springer; 2019.

4. Dureau J, Kalogeropoulos K, Baguelin M. Indfangning af de tidsvarierende drivere af en epidemi ved hjælp af stokastiske dynamiske systemer. Biostatistik. 2013;14(3):541–55. https://doi.org/10.1093/biostatistics/kxs052.

5. Ferguson NM, Cummings DAT, Cauchemez S, Fraser C, Riley S, Meeyai A, Iamsirithaworn S, Burke DS. Strategier til at begrænse en ny influenzapandemi i Sydøstasien. Natur. 2005;437(7056):209-14. https://doi.org/10.1038/nature04017.

6. Friedli S, Velenik Y. Statistisk mekanik af gittersystemer: en konkret matematisk introduktion. Cambridge: Cambridge University Press; 2017. https://doi.org/10.1017/9781316882603. ,

7. Giordano G, Blanchini F, Bruno R et al. Modellering af COVID-19-epidemien og implementering af befolkningsdækkende interventioner i Italien. Nat Med. 2020;26:855-60. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0883-7. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0883-7.

For more information:1950477648nn@gmail.com