Dikotomiske reaktioner på kronisk føtal hypoxi fører til en forudbestemt aldringsfænotype Ⅱ

Hypoxisk

Fosterets nyrer

Udvis en dereguleret proteinekspressionsprofil For at belyse de molekylære veje, der ligger til grund for hypoxi-drevet IUGR, blev friskisolerede nyrer fra hypoxiske eller normoksiske E18.5-fostre udsat for bottom-up proteomprofilering ved hjælp af et nano-LC-system (Dionex UltiMate 3{{9) }}00 RSLC) koblet til et højopløsnings-orbitrap-massespektrometer (Thermo QExactive). Hovedkomponentanalyse viste slående forskelle mellem de hypoxiske og normoxiske nyrer (fig. 2A). I alt blev 6307 proteiner identificeret (FDR < 0,01, supplerende tabel S2), hvoraf 436 var signifikant dereguleret (FDR < 0,05); 284 med øget mængde og 152 med nedsat mængde. Funktionel annotationsklynger ved hjælp af genontologi (18-20) afslørede berigelse af specifikke mitokondrielle, lysosomale, RNA- og DNA-bindende proteiner, såvel som proteiner involveret i specifikke metaboliske processer eller medfødte immunresponser (fig. 2, B-D) . Vi kategoriserede disse proteiner med hensyn til (1) nefrondannelse, (2) metabolisk tilpasning og (3) accelereret aldring, som præsenteret og diskuteret i de følgende afsnit.

FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSID OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREINFEKTION

Undertrykt DNA-replikation og proteinsyntese bidrager til den begrænsede dannelse af nye nefroner ved kronisk hypoxi

Bivirkninger under udviklingen, såsom kronisk føtal hypoxi, er ofte blevet vist forbundet med reduceret nefrontal (27, 29-32). Alligevel kunne en underliggende mekanisme, der overbevisende forklarer dette fund, sjældent påvises. At gruppere alle 64 deregulerede proteiner, der tilhører GO-udtrykkene "DNA-binding" og "RNA-binding" (et varmekort er vist i supplerende Fig. S2) ved hjælp af STRING-databasen (22) afslørede flere undernetværk, herunder DNA-reparation, DNA-replikation, mRNA-splejsning og ribosomale proteiner (fig. 3A). En mere omfattende liste over berigede processer eller veje er vist i figur 3B (FDR < 0.05). Af disse var "Ribosom" og "DNA-replikation" blandt de øverste udtryk for undertrykte proteiner, hvorimod mRNA-splejsning og "RNA-nedbrydning" var blandt de øverste udtryk for inducerede proteiner. DNA-reparationsprocesser viste et todelt ekspressionsmønster. Her blev proteiner involveret i nukleotidudskæring eller fejlparringsreparation undertrykt, men de, der medierede "Baseudskæringsreparation", blev induceret. Ydermere var overflodsniveauet af cellecyklushæmmeren p27Kip1 fordoblet (fig. 3C), og niveauet for proliferationsmarkøren Ki67 var 3.4-fold reduceret (fig. 3D), hvilket tilsammen indikerer en opbremsning af cellen. divisionsproces. Især var mRNA-ekspressionsniveauet for Mki67, genet, der koder for Ki67, signifikant undertrykt i primære proksimale tubulære museceller dyrket under hypoxiske betingelser (fig. 3E). Denne undertrykkelse blev medieret gennem hypermethylering af Mki67-promotorregionen i hypoxiske føtale nyrer (fig. 3F). I føtale hypoksiske nyrer synes DNA-syntese, mRNA-translation og de fleste DNA-reparationsprocesser således at være skruet ned, hvilket reducerer cellernes evne til at vokse og proliferere. Samlet her giver proteomprofileringsdata for første gang molekylært bevis, der potentielt forklarer den formindskede dannelse af nefroner.

Det medfødte immunsystem og oxidativ stress aktiveres ved kroniske hypoxiske tilstande

Et af de mest berigede udtryk, der optrådte i den funktionelle annotationsanalyse af alle 436 proteiner og det øverste for inducerede proteiner var "Neutrofil degranulation" (fig. 2, B og C), hvilket indikerer en igangværende aktivering af det medfødte immunsystem ihypoxiske føtale nyrer. Af de 34 associerede proteiner blev 29 induceret og fem undertrykt (pink i fig. 4A). Blandt de inducerede proteiner var mange glykolytiske og lysosom-relaterede enzymer, adskillige medlemmer af S100A-proteinfamilien, den inflammatoriske cytokinmakrofag-migreringshæmmende faktor (MIF) samt de primære og sekundære granulatproteiner neutrofilt granulatprotein (NGP), myeloperoxidase (MPO) , Cathelicidin (CAMP), peptidoglycan-genkendelsesprotein 1 (PGLYRP1) og lactoferrin (LTF). For at verificere den forventede invasion af neutrofiler i hypoxiske føtale nyrer og for at afdække deres placering i vævet, blev nyresektioner farvet for MPO. MPO-positive celler dannede klynger i den nefrogene zone af nyrebarken, i nærheden af ​​blodkar, ved siden af ​​den proksimale tubuli, og kunne lejlighedsvis findes i marvregioner af hypoxiske prøver (fig. 4D og supplerende fig. S3, A) –C). I modsætning hertil viste normoksiske føtale nyrer ikke infiltration eller akkumulering af neutrofiler (fig. 4C). Caveolin-1 (CAV1) blev vist at øge den transcellulære migration af immunceller (33). Følgelig blev CAV1 induceret i hypoxiske føtale nyrer (supplerende Fig. S3D), hvilket viser forbedret farvning af renale blodkar, herunder dem, der krydser den kortikale region af den føtale nyre (Fig. 4, E og F). Degranulering af neutrofiler producerer et lokalt udbrud af reaktive oxygenarter, der fører til øget oxidativ stress og vævsskade, inklusive DNA-oxidation. En vigtig markør for DNA-oxidation er 8-hydroxy-2′-deoxyguanosin (8-OHdG), som blev forstærket i proksimale tubuli og i den nefrogene zone af hypoxiske føtale nyrer (fig. 4, G og H), i nærheden af ​​neutrofilklynger. Denne stigning i 8-OHdG-beskadiget DNA opstod på trods af en samtidig induktion af MGMT og OGG1 (fig. 4, I og J), to enzymer, der er ansvarlige for fjernelse af 8-OHdG. Disse resultater viser en løbende aktivering af det medfødte immunsystem i den udviklende nyre, hvilket forårsager endnu mere vævsskade ud over det hypoxiske stress. Sammen med den ineffektive reparation af disse vævslæsioner kan der opstå en ond cirkel, som yderligere forringer nefrogenesen.

FIG. 2. Proteomisk profilering afslører flere ændringer forbundet med hypoxi. En hovedkomponentanalyse af de proteomiske data viste en klar adskillelse mellem normoksiske og hypoxiske føtale nyrer. B–D, funktionel annotationsklyngning af alle signifikant deregulerede proteiner (B), inducerede proteiner (C) og reducerede proteiner (D) Den signifikant ændrede fraktion af en vej (x-aksen) er plottet mod dens betydning af berigelse (y- akse). Størrelsen af ​​hvert punkt koder for det samlede antal medlemmer i denne vej. Inducerede proteiner viste berigelse af metaboliske processer (glykolyse), mitokondrielle eller lysosomale proteiner og proteiner involveret i immunsystemets respons (neutrofil degranulering), hvorimod reducerede proteiner er beriget til DNA- og RNA-bindingsveje (en strukturel bestanddel af ribosomet).

(PGLYRP1) og lactoferrin (LTF). For at verificere den forventede invasion af neutrofiler i hypoxiske føtale nyrer og for at afdække deres placering i vævet, blev nyresektioner farvet for MPO. MPO-positive celler dannede klynger i den nefrogene zone af nyrebarken, i nærheden af ​​blodkar, ved siden af ​​den proksimale tubuli, og kunne lejlighedsvis findes i marvregioner af hypoxiske prøver (fig. 4D og supplerende fig. S3, A) –C). I modsætning hertil viste normoksiske føtale nyrer ikke infiltration eller akkumulering af neutrofiler (fig. 4C). Caveolin-1 (CAV1) blev vist at øge den transcellulære migration af immunceller (33). Følgelig blev CAV1 induceret i hypoxiske føtale nyrer (supplerende Fig. S3D), hvilket viser forbedret farvning af renale blodkar, herunder dem, der krydser den kortikale region af den føtale nyre (Fig. 4, E og F). Degranulering af neutrofiler producerer et lokalt udbrud af reaktive oxygenarter, der fører til øget oxidativ stress og vævsskade, inklusive DNA-oxidation. En vigtig markør for DNA-oxidation er 8-hydroxy-2′-deoxyguanosin (8-OHdG), som blev forstærket i proksimale tubuli og i den nefrogene zone af hypoxiske føtale nyrer (fig. 4, G og H), i nærheden af ​​neutrofilklynger. Denne stigning i 8-OHdG-beskadiget DNA opstod på trods af en samtidig induktion af MGMT og OGG1 (fig. 4, I og J), to enzymer, der er ansvarlige for fjernelse af 8-OHdG. Disse resultater viser en løbende aktivering af det medfødte immunsystem i den udviklende nyre, hvilket forårsager endnu mere vævsskade ud over det hypoxiske stress. Sammen med den ineffektive reparation af disse vævslæsioner kan der opstå en ond cirkel, som yderligere forringer nefrogenesen.

Metaboliske tilpasninger til hypoxi resulterer i udtalt glykolyse i fostrets nyre

Kronisk hypoxi er en alvorlig tilstand, som celler er nødt til at tilpasse sig til via metaboliske ændringer for at overleve. Frem for alt er opretholdelsen af ​​cellulær ATP-produktion, der i mangel af tilstrækkelig iltning kræver et skift fra oxidativ phosphorylering til glykolyse. Af alle udtryk, der stammer fra den funktionelle annotation, var "glykolytisk proces" den mest betydningsfulde (fig. 2B). Alle ti enzymer (rød ①–⑩ i fig. 5A), der kræves til omdannelsen af ​​glucose til pyruvat, blev induceret iføtale hypoxiske nyrersammenlignet med normoksiske kontroller (et varmekort er vist i fig. 5C). Ydermere blev ekspressionerne af glukosetransporter 1 (SLC2A1, orange i fig. 4A) og lactatdehydrogenase A (LDHA, mørkerød i fig. 5A) også forbedret, hvilket skulle lette øget optagelse af glukose i cellen og den øgede reduktion af henholdsvis pyruvat til laktat. Den alternative udnyttelse af pyruvat i citronsyrecyklussen syntes at være hæmmet (1) af øget ekspression af pyruvatdehydrogenasekinase 1 (PDK1, mørkerød i fig. 5A), som inaktiverer pyruvatdehydrogenasekomplekset i mitokondrier og dermed oxidationen af ​​pyruvat til acetyl-CoA; og (2) ved reducerede niveauer af pyruvatcarboxylase (PC), som katalyserer omdannelsen af ​​pyruvat til oxaloacetat. På den anden side blev fructose-1,6-bisphosphatase 1 (FBP1, blå i fig. 5A) reduceret, hvilket yderligere øgede den potentielle flux af glucose mod pyruvat. Alle disse enzymatiske ændringer favoriserer produktionen af ​​lactat, og faktisk blev lactatkoncentrationen øget i hypoxiske føtale nyrer (fig. 5B). Øget laktatproduktion kan føre til ugunstig forsuring. Alligevel fandt vi blandt de berigede proteiner monocarboxylattransportørerne SLC16A3 og SLC5A8 (orange i fig. 5A), som er kendt for at udskille laktat i det ekstracellulære rum for at undgå toksiske virkninger af cytoplasmatisk forsuring. Således demonstrerer vores model fostrets nyrer bemærkelsesværdige evne til at tilpasse sig kronisk hypoxi ved at øge den glykolytiske aktivitet,

FIG. 3. Dannelsen af ​​nye nefroner ved hypoxi er forbundet med undertrykt DNA-replikation og proteinsyntese. Et proteininteraktionsnetværk af signifikant ændrede DNA- og RNA-bindende proteiner afledt fra STRING-databasen viser adskillige proteinklynger: ribosomale proteiner (blå), proteiner involveret i DNA-replikation (grøn), DNA-reparation (lilla) og mRNA-splejsning ( rød). Proliferationsmarkøren Ki67 (Mki67) er markeret med sort, hvilket fremhæver dens tætte relation til DNA-reparation og DNA-replikation. B, et udvalg af veje for signifikant ændrede DNA- og RNA-bindende proteiner fra KEGG og Reactome databaser, der udviste de mest fremtrædende ændringer ihypoxiske nyrer, afbildet i faldende betydningsrækkefølge. RNA-splejsning og RNA-nedbrydningsprocesser blev beriget (rød), mens RNA-translation, DNA-replikation og reparationsveje blev undertrykt (blå). Behandler kun med en FDR<0.05 are shown. C and D, the cell cycle inhibitor p27Kip1 was enhanced (unpaired two-tailed t test, Welch's correction, p = 0.0095), whereas the expression of the proliferation marker Ki67 was reduced (unpaired two-tailed t test, Welch's correction, p = 0.0078) in hypoxic fetal kidneys. E, hypoxia reduced the mRNA expression level of Mki67 in mouse primary proximal tubular cells (unpaired two-tailed t test, p < 0.0001). F, this reduction was mediated by hypermethylation of the Mki67 promoter in hypoxic fetal kidneys. Open circle unmethylated, black circle methylated (Fisher's exact test, p = 0.0016; Mann–Whitney U-test, p = 0.0431)

FIG. 4. Proteiner involveret i inflammatorisk respons og oxidativt stress er beriget i nydannende nefroner under hypoxi. En afbildning af alle 34 signifikant ændrede proteiner for annotationen kaldet neutrofil degranulation (lyserøde cirkler) blandt alle signifikante (større grå cirkler) og ikke signifikante (mindre grå cirkler) proteiner i vores datasæt. 29 havde et højere overflodsniveau, hvorimod fem var reduceret. B, et varmekort, der viser alle lyserøde proteiner i (A) og deres induktion eller undertrykkelse i hypoxi, afbildet i faldende rækkefølge af proteinoverflod. C-H, repræsentative immunhistokemiske billeder af E18.5 normoxisk ellerhypoxiske nyrerviser infiltration af neutrofiler og oxidativt stress. C og D, immunhistokemi for den neutrofile markør myeloperoxidase (MPO) afslørede klyngedannelse af disse celler i nærheden af ​​nydannende nefroner (stjerne) og støder op til renale blodkar (pilespids) af hypoxiske føtale nyrer (D). I normoxiske kontroller (C) var MPO-positive celler sjældent til stede. (Skala søjler 100 μm). E og F, immunhistokemi, der afbilder øget ekspression af caveolin-1 (CAV1) i renale blodkar fra hypoxiske føtale nyrer (F) sammenlignet med kontroller (E) (Skala søjler 200 μm). G og H, 8-hydroxy-2′-deoxyguanosin (8-OHdG), en markør for oxidativ DNA-skade, blev markant forstærket i nydannende nefroner (stjerne) i nyrebarken og i celler i de proksimale tubuli (pil) af hypoxiske nyrer (H), hvorimod kun få celler blev farvet i normoksisk væv (G) (Skala søjler 200 μm). I og J opstod denne stigning i DNA-skade på trods af en samtidig stigning i O-6-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT; uparret to-halet t-test, p=0.0002) (I) og {{ 15}}oxo guaninglycosylase (OGG1; uparret to-halet t-test, p=0.0063) (J), to enzymer involveret i reparationen af ​​oxideret DNA.

som sikrer tilstrækkelig ATP-produktion og overlevelse under denne ugunstige tilstand.

Føtal hypoxi fremmer kompenserende mitokondriel proteinimport og respiratorisk kædesamling

Udover forbedret glykolyse fandt vi flere ændringer i mitokondrielle proteinoverflodsniveauer (et varmekort er vist i supplerende Fig. S4). Generering af proteinnetværk ved hjælp af STRING afslørede adskillige klynger omfattende proteiner involveret i translokationen af ​​proteiner til mitochon.dria, oxidativ phosphorylering og mitokondrielle ribosomale proteiner (fig. 5, D og E). Det skal bemærkes, at flere proteiner knyttet til den indre mitokondriemembran blev induceret, stedet hvor oxidativ phosphorylering (OXPHOS) finder sted. OXPHOS omfatter fem multiproteinkomplekser arrangeret langs den indre mitokondrielle membran. Blandt de inducerede proteiner var komponenter af OXPHOS-komplekser (NDUSF6), III(UQCR10), IV (COX6B1, COXC og COX7A2) og V (ATP5J, MTATP8), men også UQCC3 og SCO2, som er nødvendige for den korrekte samling og funktion af henholdsvis kompleks og IV (fig. 5D og supplerende fig. S4). SDHC og SDHD, underenheder af kompleks ll, blev også opreguleret (henholdsvis 1.6- og 2.5-fold), men nåede ikke statistisk signifikans. Desuden var ikke kun komponenter i åndedrætskæden beriget med fosterhypoxiske nyrer, men også et væld af proteiner, der medierer deres import til mitokondrier. Dette omfattede medlemmer af den ydre membrantranslokase (TOM - TOMM22) og det indre membrantranslokasekompleks TIM22 (TIMM22, TIMM9 og TIMM10 og det tilhørende TIMM8-TIMM13-kompleks (fig. 5D og supplerende fig. Blandt de 21 mitokondrielle proteiner med reduceret overflod var fire mitokondrielle ribosomale proteiner, såvel som proteiner involveret i aminosyrekatabolisme, vitaminbiosyntese eller fedtsyre beta-oxidation (fig. 5, D og E, og supplerende fig. S4. Disse resultater peger mod potentiel mitokondriel dysfunktion og tilsyneladende bestræbelser på at regenerere beskadigede proteiner (34), på trods af forbedret glykolyse og generelt reduceret proteinsyntese.

Lysosomal biogenese og autofagi er forbedret iHypoxiske føtale nyrerLysosomet var den anden organel, der synes at være beriget under hypoxiske forhold. I sammenligning med mitokondrier, hvor 36 % af proteinerne var reduceret, var næsten alle lysosom-relaterede proteiner opreguleret (fig. 6, A og B). Blandt dem var ni lysosomale syrehydrolaser, der repræsenterer næsten 20 % af de lysosomale syrehydrolaser, der er annoteret i KEGG-vejen for lysosomer: fire pro-tease (CTSA, CTSF, CTSZ, TPP1), tre glycosidaser (GAA, NAGA, NEU1), den lysosomale sur phosphatase 2 (ACP2) og den lysosomale syrelipase A (LIPA). Desuden fandt vi beviser for øget biogenese af lysosomer og relaterede organeller. Tre af de otte BLOC1 (biogenese af lysosom-relaterede organeller kompleks 1) komponenter blev signifikant induceret (fig. 6, C-E), såvel som H/Cl udvekslingstransportøren 5 (CLCN5), som er en afgørende aktør i forsuring af endosomer (fig. 6F). Bemærk, at Snapin (BLOC1 underenhed 7) også spiller en rolle i lysosomal forsuring og i autophagosom modning og funktion. Andre inducerede proteiner, der vides at spille en rolle i autofagi, var Atg7 og Bnip3 (fig. 6, G og H). Et andet krav til autofagisk flux er den perinukleære klyngning af lysosomer, medieret af det lysosomale Ragulator-kompleks (35, 36) og to modstående motorproteinfamilier. Påfaldende nok blev fire af de fem medlemmer af Regulator stilladsunderenhederne (LAMTOR1, 2, 3 og 5) signifikant induceret (fig. 6, A og B); LAMTOR4 var også 1.81-fold induceret, men nåede ikke statistisk signifikans. Ydermere viste kinesiner, som medierer den udadgående bevægelse af organeller, en tendens til at blive undertrykt, hvorimod dynein-familiemedlemmer, der letter den indadgående bevægelse, blev induceret, selvom det ikke var statistisk signifikant (supplerende Fig. S5). Tilsammen giver disse resultater stærke beviser for, at lysosomers husholdningsfunktion er forbedret iføtale hypoxiske nyrer, fuldt kompatibel med det forventede behov for at forny beskadigede mitokondrier.

For tidlig

Aldring eksemplificerer de Janus-ansigtede aspekter af hypoxisk tilpasning I modsætning til de kompenserende reparations- og foryngelsesmekanismer fandt vi 15 af de deregulerede proteiner, der tilhører GO-udtrykket "aldring" (fig. 7A), der repræsenterer den tredje kategori af hypoxiske tilpasninger: accelereret aldring . Mens de fleste af disse proteiner spiller en rolle i en af ​​processerne beskrevet ovenfor neutrofil degranulering og lysosomer (MIF, MPO, PSEN1), mitokondrier (NDUFS6, FADS1, MTCO1, CYP27B1), glykolyse (ALDOC) og DNA reparation (OGG1) ; nogle er blevet beskrevet til direkte at påvirke levetiden for mus. Især var proteinoverfloden af ​​både klotho og sirtuin 6 faldet i E18.5 hypoxiskfostrets nyrer(Fig. 7, B og C). Sirtuin 6 er et allestedsnærværende udtrykt enzym med proteindeacetylase og mono-ADP ribosyltransferaseaktivitet involveret i reguleringen af ​​flere cellulære funktioner, herunder inflammation, glykolyse og DNA-reparation. Dens knockout fører til alvorlig progeria hos mus med en reduceret levetid på 1 til 3 måneder (37, 38). Nyren er det primære sted for klotho-syntese (dvs. distalt indviklet tubuli – DCT bidrager med størstedelen af ​​proteinet med yderligere syntese i de proksimale sammenviklede tubuli), hvor det virker lokalt som en membranbundet beta-glucuronidase. Den reducerede overflod af klotho synes at være en specifik proces, da andre proteiner i DCT, herunder CALB1, ikke blev ændret. Klotho udskilles også i kredsløbet enten ved spaltning af den ekstracellulære del af den membranbundne form eller ved translation af en alternativ splejsningsvariant. Niveauet af cirkulerende klotho (sKL) falder med alderen (39, 40), hvilket fik os til at vurdere dets koncentration og koncentrationen af ​​sirtuin 6 i stammeblod fra hypoxiske eller normoksiske E18.5-fostre. Faktisk blev koncentrationerne af sKL og sirtuin 6 signifikant reduceret i hypoxiske E18.5-fostre (fig. 7, D og E). Ydermere og vigtigere var serumniveauer af klotho og sirtuin 6 også stadig signifikant reduceret i gamle mus (fig. 7, F og G), hvilket indikerer en permanent reduktion af disse to proteiner gennem hele livet. For Klotho synes dette at skyldes signifikant reducerede mRNA-ekspressionsniveauer i nyrerne hos 15-måned gammelt hypoxisk afkom (fig. 7H). Imidlertid var nyre-mRNA-ekspressionsniveauer af sirtuin 6 uændrede mellem gamle normoxiske og hypoxiske mus (fig. 7I). Endvidere har ændringer i DNA-methylering vist sig at være en af ​​de vigtigste mekanismer, ikke kun for fornyelse og differentiering af nefronstamceller (41), men også for klotho-ekspression (42, 43). Men i modsætning til hypermethyleringen af ​​Mki67 (Fig. 3F) blev klotho-promotoren hypomethyleret under kronisk hypoxi (supplerende Fig. S6). Methyleringsmønsteret af Sirt6 kunne ikke bestemmes. Så vidt vi ved, er vores IUGR-model den første, der afgrænser en mekanisme, der fører til en for tidlig ældningsfænotype gennem synergi af inflammatorisk skade, ineffektiv reparation, ændret metabolisme og reduceret overflod af antialdringsproteiner, der allerede finder sted ved fødslen.

Reduktionen af ​​antialdringsproteiner som reaktion på kronisk hypoxi bevares mellem mus og mænd I et sidste sæt eksperimenter spurgte vi, om samspillet mellem kronisk hypoxi og reducerede serumniveauer af antialdringsproteiner er et evolutionært bevaret fænomen. Til dette formål blev serumprøver fra en kontrolleret undersøgelse (10) af ni raske frivillige (otte mænd, en kvinde) indsamlet 2 uger før (havoverfladen, SL), på tre tidspunkter i løbet af en uafbrudt 28-dag ophold i 3454 m (høj højde, HA3, HA9, HA28), og 1, 7 og 14 dage efter deres tilbagevenden til SL (RSL1, RSL7, RSL14) blev analyseret for sKL og SIRT6 (fig. 8). Prøverne opnået ved SL tjente som kontroller for hver deltager. sKL og SIRT6 serumniveauer faldt i store højder og nåede begge statistisk relevans ved H28. Ved tilbagevenden til havoverfladen steg sKL til niveauer højere end før opholdet i stor højde ved RSL7 og vendte tilbage til det normale ved RSL14 (Fig. 8A). På den anden side fortsatte SIRT6 med at falde ved tilbagevenden til havoverfladen og begyndte først at hælde igen ved RSL14 (fig. 8B), hvilket tyder på differentiel regulering af disse to anti-aldringsproteiner. Sammenfattende tyder disse resultater på, at reducerede serumklotho- og sirtuin 6-niveauer generelt kan kræve udsættelse for kroniske hypoxiske tilstande og kan således repræsentere en evolutionært meget konserveret proces.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportør i Kina:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Shop for flere specifikationer detaljer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIK HER FOR AT FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25% ECHINACOSID OG 9% ACTEOSIDE TIL NYREINFEKTION