Diagnose af kronisk træthedssyndrom (ME/CFS)

Nøgleord:ME/CFS kronisk træthedssyndrom; immunitet; dysbiose;COVID-19; hormon; depression; genetik; miRNA;terapi; diagnose

1. Introduktion

Myalgisk encephalomyelitis/kronisk træthedssyndrom (ME/CFS) er en kompleks kronisksygdom af ukendt oprindelse, der rammer næsten 0,9 procent af befolkningen på verdensplan [1,2]. Sygdomssymptomer er ofte brede, og de overlapper med mange andre tilstande, hvilket gørME/CFS svært at diagnosticere. Overdreven træthed, utilpashed, muskelsmerter, uforfriskende søvn,dysbiose, kognitiv dysfunktion og neuroendokrine og immunforandringer er alle rapporterethos ME/CFS-patienter [3]. Mens ME/CFS ofte er en kronisk tilstand, kan nogle patienter detoplever perioder med delvis genopretning mellem tilbagefald, og sygdomsprogression er forskelligstort set mellem patienter [4]. Selvom virusinfektioner er blevet betragtet som den vigtigste udløseraf sygdomsdebut i lang tid, er en klar mekanisme for patogenese stadigudefineret [5]. Det er nu ved at blive klart, at ME/CFS-oprindelse i stedet kan forklares med et kompleksforholdet mellem genetisk disposition og miljøfaktorer, med hver komponentbidrager til sygdomsmanifestation [6]. I denne henseende, køn, socioøkonomisk status,og alder er blevet rapporteret at korrelere med sygdomspræsentation, hvor kvinder erovervejende diagnosticeret, men ikke nødvendigvis påvirket oftere [7]. Selvom der er etableret flere konsensuskriterier i litteraturen (dvs. Canadian Consensus Criteria, Fukuda, Oxford, International Criteria osv.) ingen blodprøve ellerdiagnoseværktøj er kommercielt tilgængeligt [3]. Men manglen på et enkelt sæt af defineretkonsensuskriterier kan føre til fejldiagnosticering. Tilsvarende er en klar terapeutisk tilgang stadigmangler. Selvom forskellige metaanalyser og kliniske forsøg har vist robust evidenstil fordel for kognitiv adfærdsterapi (CBT) og gradueret træningsterapi (GET) [8–17], mere forskning bør udføres for at finde avancerede terapeutiske tilgange [6,18]. I betragtning af disse begrænsninger identificere de komponenter, der bidrager til sygdompatogenese og forståelse af, hvordan de forårsager sygdomssymptomer, kan føre til nyediagnostiske og terapeutiske tilgange [6]. Der findes flere anmeldelser i litteraturenbehandler generelle og specifikke emner relateret til ME/CFS, men alligevel et komplet overblik overde forskellige aspekter, der fører til sygdomspatogenese og progression, mangler stadig. Idenne anmeldelse behandler vi udførligt, hvordan immundysfunktion, hormonel ubalance,genetik/epigenetik og kognitive ændringer påvirker ME/CFS-patienter, hvilket giver indsigtind i den nye rolle af ikke-kodende RNA'er og tarmmikrobiomændringer i sygdompatogenese. Til sidst inkluderer vi også en kort opsummering af det potentielle forhold mellemden nyopfundne "lang-COVID" og kronisk træthed.

Klik her for at få flere detaljer om anti-træthedscistanche

2. Metoder

At gennemgå rollen af ​​inflammation, immunitet, genetik, epigenetik, kognitive symptomer, dysbiose, ikke-kodende RNA'er og hormoner i ME/CFS, gennemførte vi en udtømmendesøg i PubMed (US National Library of Medicine) publikationsdatabase. Det følgendesøgeord blev brugt alene eller i kombination: "kronisk træthedssyndrom", "myalgisk encephalomyelitis", "ME/CFS", "betændelse", "kognitive symptomer", "dysbiose", "mikrobiom", "miRNA", "ikke-kodende RNA", "COVID-19", "lang-COVID", "træthed", "terapi","diagnose", "cytokin", "genetisk", "polymorfi", "epigenetisk", "HPA-akse", "depression", "tarmpermeabilitet" og "infektion". Nyere publikationer blev foretrukket, men nejbegrænsningsfrist blev pålagt i vores screening. Desuden bøger, generelle aviser,og institutionelle hjemmesider blev gennemgået for mulig integration.

3. Resultater

3.1. Rollen af ​​inflammation og immunitet i ME/CFS

Ligesom anden intercellulær kommunikation er homeostase af immunsystemet dysregulereti CFS [19]. Det betyder, at ME/CFS-patienter vil opleve symptomer relaterettil immunologiske ændringer såsom høj modtagelighed for infektioner, især i den øvre delluftveje, lange restitutionstider, kronisk hævede og ømme lymfeknuder,og har ofte feber [3]. Det er endnu ikke klart, om CFS er en iboende lav-gradeinflammatorisk sygdom eller om den kun er ledsaget af systemisk inflammation [5]. Detunderliggende årsager til hvert af symptomerne er endnu ikke fuldt ud klarlagt, men denfølgende afsnit har til formål at opsummere den aktuelle vidensstatus på området.Der kan observeres flere ændringer vedrørende betændelsestilstanden i kroppen afCFS-patienter sammenlignet med raske mennesker. Et inflammatorisk, det cellemedierede immunforsvarrespons er aktiv, selv når patogener er fraværende. Dette kan være en unormal reaktiontil almindelige antigener, som er harmløse [20]. Dette cellemedierede immunrespons ergenerelt karakteriseret ved en nedsat funktion af naturlige dræberceller (NK), reduceret responsaf T-celler til antigener [21,22], og persistens af autoreaktive celler [23–25]. Detaktiveret tilstand af immunsystemet er også angivet ved en stigning i biomarkørenneopterin, som frigives af monocytter og makrofager, og en høj koncentration afakut-fase reaktanter [5,26]. Ved nedsat NK-cellefunktion kan organismens evne tilbekæmpe infektioner falder. Jo mere alvorligt disse cellers funktion er svækket, joværre ME/CFS-symptomer patienten lider af typisk er, og patienter er fleresandsynligvis pådrage sig tilbagevendende infektioner på grund af immunsuppression [3,27]. Man kan også observere en udvidelse af effektorhukommelsesceller, der udviser type 2-respons, hvilketbetyder, at der er lavgradig, kronisk inflammation. Et fænotypisk skift i T-hjælperceller fraTh1- til Th2-celler blev allerede opdaget i begyndelsen af ​​1990'erne [3,28–30]. T-celler viser ogsåøget CD26 overfladeekspression, defekte regulatoriske cellefunktioner, hurtig udmattelse ogdysreguleret cellemetabolisme [5,19,28,31]. Der er publiceret modstridende undersøgelser vedrom CFS-patienter viser en stigning eller et fald i T-regulatoriske celler [32,33]. desuden, CFS-patienter viser persistensen af ​​autoreaktive celler, der kan generere autoantistofferunder almindelige infektioner, f.eks. mod ß2-adrenerge receptorer og M3 acetylcholinreceptorer [23,24]. Neutrofiler og lymfocytter er mere tilbøjelige til apoptose endhos raske personer [34]. Fundet af lavgradig inflammation understøttes også af et ændret cytokinprofil, rapporteres pro- såvel som antiinflammatoriske cytokinniveauer at være forhøjede iundergrupper af patienter [5,21]. Der er dog publiceret modstridende undersøgelser om detteemne afhængigt af de metoder, der blev brugt [21,35]. Cytokin niveauer, der er ofterapporteret som øget er IL-1 , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 [5], og IL-2 [26,36,37], de dersom synes reduceret er IL-8, IL-13, IL-15 og IL-23 [5,38,39]. Desuden TNF- og IFN- niveauer er forhøjede såvel som af NF-κB, en transskriptionsfaktor reguleretaf cytokiner såsom TNF- og IL-1 [5,27,37,40–42]. Som før nævnt er det overordnederesultaterne af disse undersøgelser er ikke afgørende, f.eks. for IL-8 og IL-13, øgede niveauerer også blevet rapporteret [38]. En af grundene til, at disse resultater kan variere så megetmellem studier kan være indflydelsen af ​​andre faktorer såsom søvn, fedme, ernæring,og erkendelse af betændelsestilstanden i kroppen. Tidspunktet for målingenunder sygdomsprogression kan også spille en rolle. Hvis ændringer observeres, er de flestudtalt i de første tre år af sygdommen. Dette er af klinisk betydning, da det gør det muligtskelne mellem de tidlige og sene stadier af ME/CFS [43]. Udover total cytokinniveauer, synes netværket af cytokininteraktioner også at afvige fra normen [39]. A kronisk højt niveau af cytokiner kan forstyrre stressreaktionen på kropsproblemer ogkunne til dels forklare kronisk træthed og influenza-lignende symptomer i mange patienters oplevelser.Det er ikke klart, hvad der præcist forårsager opståen af ​​symptomer ved ME/CFS, men viraltinfektioner og stress er blevet diskuteret som en mulig årsag til sygdommen, mens enyderligere genetisk komponent er også sandsynligt [3,44–46]. Infektiøse patogener såsom virakunne være den oprindelige årsag til den inflammatoriske tilstand ved at aktivere antiviralt immunforsvarreaktioner, som derefter udløser systemisk inflammation [5,26,34,45]. Virusinfektionen mestbredt rapporteret i forhold til CFS er Epstein-Barr-virus (EBV) siden et betydeligt antalaf patienter rapporterer symptomdebut efter pådragelse af EBV [47–49]. Det burde det dog værenoted that an estimate of >90 procent af den voksne befolkning tester generelt positivt for tidligereEBV-infektion, og de fleste udvikler ikke ME/CFS. Human herpesvirus 6 (HHV-6) oghumant parvovirus B19 er også blevet rapporteret som mulige årsager til CFS [50–54]. Detsandsynligheden for, at patienter udvikler CFS efter alvorlige virusinfektioner eller andre sygdomme som f.eksda Lyme sygdom konsekvent er blevet rapporteret som 5 procent til 10 procent [55]. Uanset hvilkenvirusinfektion kan udløse ME/CFS, specifikke immunologiske ændringer, som CFS og viraleFælles for infektioner omfatter ændrede antivirale responselementer, f.eks. 2-5A syntetase/ribonuklease L (RNase L) antiviral forsvarsvej i monocytter, som ermedieret af interleukiner [3,31,56], og forhøjede cytokinniveauer. RNase L ødelægger derefter cellemembraner hos CFS-patienter, herunder mitokondrielle membraner, som forårsager yderligereoxidativt stress [57]. 

Når man lider akut af ondt i halsen, er patienter meget ofte til stedemed en viral reaktivering, som også kan være ledsaget af øm, hævet lymfenoder [3]. Udover virale infektioner, en anden mulig forklaring på dysregulering afinflammatorisk kaskade er svækkelse af hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen,da systemisk hypocortisolisme er blevet rapporteret i denne henseende er kendt forpåvirke immunologisk homeostase og drive Th2-celleidentitet [28,58] (se også HPA-aksenafsnit). Patienter, der modtog kognitiv adfærdsterapi (CBT), viste laverekortisolniveauer efter behandling sammenlignet med ubehandlede patienter [58]. Flere undersøgelser har rapporteret forhøjede niveauer af oxidativt stress i CFSpatienter [5,34,59]. Antioxidantkapaciteten synes at være nedsat i undergrupper af patienter, men selv hos patienter med normal antioxidantkapacitet, en stigning i oxidativt stresser observeret. Aktiviteten af ​​oxidative og nitrosative veje øges mens niveauerneaf antioxidanter som zink og enzymer som coenzym Q10 er nedsat [5,21,60,61]. Dette kan føre til overdreven dannelse af frie radikaler, som ikke kan elimineres og vilbeskadige cellerne ved at målrette mod fedtsyrer og proteiner [5,21]. Disse anerkendes så somunormal af immunsystemet og kan til dels føre til en kronisk inflammatorisk tilstand. AnIgM-medieret immunrespons rettet mod O&NS-modificerede epitoper i ME/CFSer blevet observeret [5,61]. I denne sammenhæng mitokondriel dysfunktion, som har væretogså observeret [5], kan også spille en rolle, da denne organel er afgørende for reaktiv oxygenartsregulering (ROS). ROS-induceret skade på mitokondrierne og forhøjet pro-inflammatoriskcytokiner, som begge også er konsekvenser af virusinfektion, kan aktiveresNF-kB transkription.Da de inflammatoriske signalveje generelt synes at være forstyrrede, kan manmulig forklaring på symptomerne på sygdommen kunne være en forstyrret tarmbarriere [45]. Hypotesen om utæt tarm understøttes af den opdagelse, at IgA-niveauer hos CFS-patienter modlipopolysaccharider (LPS) af gram-negative bakterier øges, hvilket er ledsagetved øget translokation af disse bakterier [5] og det faktum, at CFS og irritabel tarmsyndrom (IBS) forekommer ofte sammen [62]. En anden mulig forklaring på det udtalteimmunrespons kan være autoimmunitet. Et par faktorer understøtter denne idé, såsom enhøj prævalens hos kvinder, som er almindelig ved autoimmune sygdomme, stigningen ibaseline inflammation, og at den ofte opstår som en følgesygdom til andre autoimmunesygdomme [3,47,55,63,64]. Som nævnt ovenfor kan CFS forekomme efter infektion med EBV,som også er en kendt risikofaktor for udvikling af autoimmune sygdomme [65,66]. Hvis patienterbehandles mod autoantistoffer, forbedres tilstanden [25,64]. Hvad taler stærktimod tanken om, at CFS er en autoimmun sygdom, er manglen på vævsskade.Udover disse forskelle i basistilstanden af ​​immunsystemet hos CFS-patienter sammenlignetfor raske mennesker oplever patienter også utilpashed efter anstrengelse(PEM) [55,67,68]. En mulig forklaring på dette kan være et mere udtalt immunrespons iME/CFS-patienter efter træning end hos raske mennesker [69]. Ved træning, fysiskmen også mentalt, symptomer forværres normalt inden for 24 timer, dog er der modstridendebevis mod et immunrespons, der afviger fra normen, muligvis på grund af forskellei studiedesign [68]. Der er blevet rapporteret om en stigning i TLR-4- og IL-10-genetudtryk efter træning [69]. Mens genekspressionen blev øget, cirkuleredecytokinniveauer som reaktion på træning ser ud til at være ens i CFS og kontrolgrupperi nogle undersøgelser, men afviger stærkt i andre [69,70]. Når man studerer komplementetrespons på træning hos CFS-patienter, blev der fundet noget bevis for en stærkere responsend i kontroller. Dette er af interesse, fordi et ændret komplementrespons kan forårsagePEM [69]. Desuden synes patienter at lide af øget oxidativ stress hurtigere oglængere efter træning end sunde kontroller, og deres antioxidantrespons er forsinket ogreduceret [46,59]. Dette passer endda med det højere niveau af oxidativ stress hos disse patienteruden træning og understøtter hypotesen om, at nogle af symptomerne skyldesfunktionsfejl i ROS-regulering. De yderligere resultater peger mod nedsatte ATP-niveauer,øget laktat, hyperaktiv RNase L aktiveret af IFN og hyperaktiv NF-κB i forhold tilsunde kontroller. Samlet set tyder beviserne på, at CFS-patienters immunresponsat træne er mere udtalt end hos raske mennesker [70].

3.2. Genetiske og epigenetiske ændringer

Selvom CFS-patogenesen stadig stort set er ukendt, tyder flere undersøgelser påmulighed for en genetisk disposition. De første antydninger kom fra den observation, at mødreog børn diagnosticeret med CFS deler meget lignende symptomer, i modsætning til fædre ogderes børn [71]. Desuden analyse af data opnået fra Utah sundhedsplejesystemet fremhævede et stærkt bidrag til fordel for arvelig CFS [72]. Mange vejeer så blevet forbundet med sygdomssymptomer og sværhedsgrad, såsom regulatoriske veje afimmunitet og neurotransmission, inflammation og oxidativt stress, katekolaminenpathway og det serotonerge system [73] (Bord1). TNF- , IL-1 , IL-4, IL-6, HLA,IFN- , GRIK2, SCL6A4, COMT og NR3C1 gener har alle vist sig at være korreleredemed sygdommen [73]. For en oversigt over de mest betydningsfulde resultater vedrørende CFS oggenetisk disposition henvises til tabel1. På trods af de fleste undersøgelser rapporterer sammenhængen mellem CFS og en eller nogle få polymorfier, skal det bemærkes, at som en multifaktoriel sygdom, et varieret genetisk bidrager mere tilbøjelige til at forklare disposition og arvelighed end en enkelt variation. I denne henseende,mange variationer bidrager næppe af sig selv, men når de sættes sammen øger derisiko. Derfor vil det være nyttigt at søge efter haplotyper eller kombinerede genetiske polymorfierved at etablere en genetisk screeningstest, der er i stand til at diagnosticere og/eller stratificere CFS-patienter [74]. Dette kunne muligvis også være nyttigt til administration af personlig og skræddersyetterapi [75]. Genetisk disposition er også blevet antaget at være involveret i autoimmunitet.Blomberg et al. præsentere en model, hvori efter infektion visse genetiske baggrundeog dysbiose kan begunstige dannelsen af ​​B-celle kloner, der er tilbøjelige til at reagere mod selvantigener,dermed forklare, hvorfor nogle patienter viser tegn på autoimmunitet [46]. Udover klassisk genetik tyder en voksende mængde af beviser på, at epigenetiker også forbundet med CFS og kan potentielt forklare de vigtigste veje involveret isygdom. I en undersøgelse er methyleringsmønstre hos 10 CFS-patienter blevet sammenlignet med10 kontroller, og immun-, metaboliske og neurologiske veje er blevet forbundet medsygdommen [4]. Desuden differentiel methylering i PRF1-genet og i flere CpG-lociT-lymfocytter blev også påvist hos CFS-patienter i modsætning til raske forsøgspersoner [76,77]. Måske ikke overraskende, findes de genetiske og epigenetiske ændringer, der findes i CFS, oftei de samme gener og påvirker de samme funktioner, hvilket bekræfter vigtigheden aftidligere nævnte veje i sygdomspatofysiologien.Selvom de nye opdagelser inden for CFS og genetik stiger i forventning mhtnye diagnostiske og terapeutiske værktøjer, bør det overvejes, at undersøgelser med en højereantal deltagere er nødvendige for at opnå ægte betydning. Faktisk uafhængigforskning udføres normalt på et meget begrænset antal CFS-tilfælde og analyser vedrforskellige patientkohorter formår ofte ikke at gengive matchende resultater [74]. Derfor mensde seneste data kan helt sikkert øge vores viden om sygdomsmekanismer og hartranslationel potentiale, er der behov for mere bekræftende beviser, før man anvender denne videni klinisk praksis.

3.3. Kognitive symptomer og depression

Det er velkendt, at kognitive symptomer som søvnforstyrrelser, depression, angst,og humørsvingninger findes ofte i og karakteriserer CFS. Faktisk en nylig systematiskgennemgang og meta-analyse rapporterede, at omkring halvdelen af ​​ME/CFS-patienterne harangst og/eller depression [89]. Diagnose af CFS opnås ved at bruge veletablerede diagnostiske kriterier (canadiskKonsensuskriterier, Fukuda, Oxford, internationale kriterier osv.). I denne henseende omhyggeligtdefinere former for associeret kronisk træthed (dvs. ved kræft, multipel sklerose,inflammatorisk tarmsygdom og psykiatriske tilstande) er afgørende for at nå frem til en konklusiondiagnose. Typisk en detaljeret sygehistorie for patienten, herunder symptomer, dentilhørende handicap, valg af mestringsstrategier og patientens egen forståelsederes sygdom tages i betragtning. Da CFS og svær depression (MD) deler meget enskarakteristika, diagnosticeres mange CFS-patienter initialt som deprimerede [80]. Selvomdiagnose af MD bør være et udelukkelseskriterium for ME/CFS, idet der skelnes mellem MDog reaktiv depression, som kan være en komorbiditet til CFS, er ikke altid let. Imidlertid,mens de to tilstande viser nogle lignende symptomer, kan de stadig skelnes. TilFor eksempel er træthed hos deprimerede mennesker forbundet med apati, hvorimod hos CFS-patienterdet er forbundet med intens frustration over deres tilstand [90]. Derudover er hver CFSevaluering bør omfatte en mental statusundersøgelse for at identificere abnormiteter i humør,intellektuel funktion, hukommelse og personlighedsændringer. Særlig opmærksomhed bør værerettet mod akutte depressive, ængstelige eller selvdestruktive tanker og observerbaretegn som psykomotoriske problemer. Desuden kan en fysisk undersøgelse vise enhyppigt ondt i halsen og ømme cervikale eller aksillære lymfeknuder ved CFS, som ikke erfundet i depression [90]. Som kort nævnt er der ikke kun et tydeligt symptomoverlap, men flere artiklerviser også, at ME/CFS og MD kan defineres som comorbid [90]. Flere årsager tildenne sammenkomst kan diskuteres. For eksempel et af hovedsymptomerne på CFS/MEer kroniske smerter af forskellig kvalitet og træthed, og depression er en følgesygdom af smertesig selv [91]. En anden mulig årsag til denne komorbiditet kan være dysregulering af immunsystemet, som diskuteret ovenfor. Patienter med ME/CFS har dårligt fungerende NK-celler,som er forbundet med sværhedsgraden af ​​sygdommen og forstyrret kognitiv funktion, mens lavNK cytotoksicitet er også blevet fundet i andre sygdomme, herunder MD lidelse [3]. Nyligværker har også fundet ud af, at under kronisk inflammation aktiveres mikroglia ogdeltage i at skabe et neuroinflammatorisk miljø, der på samme måde findes hos patientermed depression [92]. Utæt tarm og metabolisk endotoksæmi kan også forklare MD ogCFS-symptom overlapper hinanden. Nylige undersøgelser har vist, at begge sygdomme viser sig aktiveretimmun-inflammatoriske veje, herunder øget translokation af gramnegative bakterierog højere niveauer af pro-inflammatoriske cytokiner, såsom IL-1 [93]. Interessant nok ikronisk depression øgede niveauer af IL-1 er forbundet med højere niveauer af træthedog psykosomatiske symptomer, herunder hyperalgesi, søvnløshed og neurokognitivunderskud [94]. Desuden skyldes depression nogle gange også CFS. Dårlig koncentration, famlen efter ord, korttidshukommelsestab og læsesvækkelse rapportereshos CFS-patienter, med alvorligt ramte patienter, der oplever stærkt invaliderende kognitivesymptomer [3,95]. Denne komplekse psykologiske tilstand forhindrer ofte patienter i at fortsættederes normale liv, hvilket fører til alvorlig depression, der igen kan forværre den alleredealvorlige kognitive symptomer.Det er dog ikke alle CFS-patienter, der har depression. Kliniske rapporter om CFS-patienteruden en historie med depression viser, at antidepressive behandlinger endda kan være skadeligei disse tilfælde [3,90]. Selvom klinisk diagnose baseret på symptommanifestation erhelt sikkert grundlæggende, viser resultaterne af nogle undersøgelser, at diagnostiske værktøjer baseret påmolekylær og biologisk analyse kunne forbedre diagnosen. Mens yderligere undersøgelserer nødvendig, Tabel2 opsummerer de foreslåede biomarkører baseret på hvilke diagnostiske værktøjerkunne oprettes for at skelne mellem CFS og MD (tabel2). Det skal bemærkes, at de neuropsykologiske tilstande beskrevet i ME/CFS harblevet antaget at stamme i det mindste delvist fra neuroinflammation. Højere niveauer afproinflammatoriske cytokiner er blevet fundet i cerebral spinalvæske hos CFS-patienter endi raske kontroller, og aktivering af mikroglia og astrocytter er blevet verificeret af positronemissionstomografi (PET) scanning. Overaktivitet af mikroglia og astrocytter viste ensammenhæng med symptomernes sværhedsgrad hos patienter. MD kan dog ikke tilskrivesneuroinflammation [96–98].

Til dato er der ingen standardterapi tilgængelig, som effektivt kan lindre symptomeraf sygdommen. Der er dog forskellige tilgange, der er blevet afprøvetfortiden, som virker lovende. Klassiske tilgange er træningsbehandling til langsomtopbygge øget modstand mod træthed og kognitiv adfærdsterapi (CBT) for at lindreden psykologiske belastning af sygdommen [3,55,58]. En stor bekymring ved CFS er kronisksmertebehandling.I denne henseende, meditations- og afspændingsrespons, varme bade, massage, udstrækning,akupunktur, hydroterapi, kiropraktik, yoga, Tai Chi, TENS (transkutan elektrisknervestimulering), fysioterapi og nerveblokeringer er alle blevet foreslået, men dereseffektivitet er stadig uklar [3]. Selvom milde smertestillende og ikke-steroide antiinflammatoriskelægemidler (NSAID), såsom ibuprofen og naproxen, kan bruges i klinisk praksis tilmidlertidigt lindre hovedpine, muskelsmerter og feber, de ofte undlader at behandle kroniske smerter,giver således ikke lindring på lang sigt [107–109]. Desuden beviser for deres effektivitetda adjuverende medicin i ME/CFS-behandling stadig mangler [110], og ingen storstilet kliniskforsøg understøtter deres recept. En mulig forklaring på den manglende effekt ved ME/CFSbør søges i årsagen til smerte hos disse patienter [111]. I denne henseende centralsensibilisering, som er smerteoverfølsomhed på grund af forstærkning af neuronal signalering,kan spille en stor rolle. Nervesystemet er indstillet til høj smertereaktivitet, hvilket resulterer ihyperalgesi. Neurologiske ændringer kan observeres hos disse patienter, såsom ektopiskaffyring af dorsale rodgangliaceller eller anatomiske ændringer af neuroner og dorsale horn.Neuroinflammation kan muligvis bidrage til central sensibilisering. NSAID'er kan stadigbruges til at modulere aktiviteten af ​​nociceptorer, men antidepressiva har vist sig højereeffektivitet til at håndtere denne type smerte, mens fysioterapi og psykoterapi også er dethjælpsom [112,113]. Ofte råder læger CFS-patienter til at hvile sig fysisk. Det er dog vigtigt atpåpege, at patienter, især dem med en depressiv lidelse og ingen kontraindikationerfor fysisk stress, bør anbefales at gennemgå struktureret og overvåget fysisktræning, da træningsterapi har vist sig at forbedre symptomer hos nogle patienter [114]. Data fra otte randomiserede kliniske forsøg konkluderede, at fysioterapi forbedresudmattelse, søvnkvalitet og sundhedstilstand hos patienterne på lang sigt, hvilket viser siggavnligt potentiale [12]. Denne konstatering modsiger den udbredte opfattelse, at patienteraltid føle sig utilpas efter fysisk anstrengelse, et fænomen kendt som PEM [115] Et af formålene med CFS-behandling er forebyggelse af depression og selvmordstendenserved at håndtere de fysiske og følelsesmæssige problemer som følge af ME/CFS [3]. Kort sigtundersøgelser af CBT i CFS har vist forbedring i funktion og symptomhåndtering,især i forbindelse med andre behandlingsmodaliteter og sammenlignet med afspændingkontroller [116]. Symptomer på træthed nedsatte humør, og fysisk kondition er blevet vistat blive væsentligt forbedret hos patienter efter CBT [9,11,14,15], selv hos børnog unge [10,117,118]. Desuden har CBT's evne til at lindre smerter ved ME/CFSogså blevet rapporteret [119]. Men resultatet af CBT for CFS som psykoterapeutisk middelintervention og CBT-effektivitet til at forbedre kognitiv funktion og livskvalitet stadigskal løses fuldt ud, da nogle huller stadig er i det nuværende evidensgrundlag [120–124]. I betragtning af overlapningen med depression, som allerede er blevet diskuteret, er det ikkeoverraskende, at antidepressiva også kan være nyttige til behandling af mentale aspekter af CFS [124]. En stor metaanalyse med 94 undersøgelser viste, at antidepressiva var ca3,5 gange mere effektiv end placebo til behandling af kroniske smerter hos CFS-patienter [125]. Fluoxetin har for eksempel vist evnen til at forbedre symptomer og immunforsvar [126] mens Bupropion blev fundet effektivt til behandling af træthed og depressionhos ni fluoxetin-resistente CFS-patienter [127]. Nogle forfattere understreger dog manglen påundersøgelser af antidepressivas effekt til behandling af ME/CFS, og flere undersøgelser om forskelligeantidepressive molekyler bør udføres før etablering af en terapi [128]. 

3.4. HPA-akse og hormonel ubalance

Ved ME/CFS kan patienter opleve dysregulering i niveauerne afhormoner produceret af HPA-aksen [129]. Faktisk på trods af symptomernes heterogenitetpåvirker CFS-patienter, og beviser for multifaktoriel patogenese, en hormonel ubalancehar vist sig at have en direkte forbindelse med nogle af de symptomer, der er til stede iCFS, såsom invaliderende træthed, koncentrationsbesvær og forstyrret søvn [130]. I denne henseende understøtter meta-analyse beviser tilstedeværelsen af ​​hypocortisolisme i CFSpatienter. Kortisolniveauer er grundlæggende for at opretholde hormonhomeostase, og hvornårændret kan de forårsage metaboliske, inflammatoriske og hukommelsesændringer, selvom det er detikke sikker på, om betændelse er en årsag eller konsekvens af en hormonel ubalance. Desuden entab af morgentop ACTH (adrenokortikotropt hormon) og nedsat reaktionsevnetil farmakologiske udfordringer er også rapporteret i CFS tilfælde sammenlignet med kontroller [130]. Flere symptomer på CFS minder om hypothyroidisme forårsaget af lavere thyreoideahormonaktivitet, der kan skyldes underliggende kronisk inflammation. En case-kontrol undersøgelseviste, at patienter med kronisk træthedssyndrom udviste lavere FreeT3 (triiodothyronin), TT3 (total triiodothyronin) og nedsat perifer omdannelse af T4 (thyroxin) tilT3, normalt/højt normalt TT4 (total thyroxin) niveau og lavere proteinbinding af skjoldbruskkirtlenhormoner [131]. Det er velkendt, at prævalensen af ​​CFS er væsentligt højere hos kvinder sammenlignettil mænd. Desuden har kvinder med CFS en signifikant større sandsynlighed for at rapportereen tidligere begyndelse af overgangsalderen på grund af gynækologiske operationer (hysterektomi ogoophorektomi) samt bækkensmerter og tilhørende endometriose sammenlignet med kontroller.Konsekvenserne af en hysterektomi og tidlig overgangsalder vil medføre et faldi kønshormonniveauer. Lave niveauer af østrogen kan påvirke immunsystemet, forårsagerkronisk træthed og søvnforstyrrelser. Faktisk som den sarte balance mellem østrogen ogprogesteron er tabt, kan der opstå et forkert inflammationsrespons [132]. Det er nu klart, at den korrekte funktion af HPA-aksen er vigtig for homeostase. Sompatienter præsenterer med ændringer i HPA-aksen, er det rimeligt at undre sig over evtneuroendokrine implikationer i CFS etiopatogenese. Hovedspørgsmålet er dogom HPA-ændringer er impliceret i sygdommens tilblivelse, eller om de er sekundæretil udviklingen af ​​CFS. I denne henseende ville det være værd at undersøge, hvilken rolle det erspilles af hormonel ubalance i sygdomspatogenese [133]. En populær hypotese erden såkaldte "allostatiske belastningstilstand", hvor det neuroendokrine system reagerer på enstressor (allostatisk tilstand) for at nulstille det fysiologiske setpunkt (homeostase). Hvis dette mekanismen svigter, en allostatisk overbelastning finder sted, og den måde kroppen håndtererstressor fastholder stress og tilstandens kroniske karakter [134]. Muligvis denne situationkan fortsætte dysfunktion af HPA-aksen. Men klare beviser til støtte for detteforslag mangler stadig, og flere undersøgelser skal udføres for at forstå rollenaf neuroendokrinologi i CFS patogenese [135]. 

3.5. Dysbiose og intestinal permeabilitet

Flere artikler har påpeget en ændring i tarmmikrobiomets sammensætning iCFS-patienter, og involvering af dysbiose i sygdomspatogenese har værethypotese [136–138]. Især et fald i mikrobiel diversitet og et fald iFirmicutes-tal blev fundet hos CFS-patienter sammenlignet med kontroller [137]. I øvrigt,andre undersøgelser bekræftede en reduktion i Bacteroidetes/Firmicutes ratio og en stigning iEnterobacteriaceae, hvilket giver bevis for en fuldstændig reorganisering i tarmenmikrobiom sammensætning og funktion [139,140]. Brugen af ​​mikrobiotaændring som endiagnostisk biomarkør er også blevet foreslået, men sygdom overlapper med andre tarmlidelserkan repræsentere en forstyrrende faktor under diagnose og patientstratificering [138]. Selvom tarmmikrobiomet er afgørende ved forskellige lidelser, er dysbiosens rolle iCFS-patogenesen mangler at blive behandlet fuldt ud, og dens rolle i denne sygdom er stadig opat debattere [141]. Efter 18S RNA-sekventering i afføringen af ​​49 ME/CFS-patienter og39 raske individer, Mandrano et al. rapporterede en ikke-signifikant forskel i eukaryotmangfoldighed [142]. Derfor er der behov for flere undersøgelser for fuldt ud at forstå tarmmikrobiominvolvering i sygdommens patogenese og progression.Dysbiose er en velkendt årsag til øget tarmgennemtrængelighed. Dette fænomen,også kendt som utæt tarm, tillader bakteriel translokation til blodbanen og øger dermedsystemisk inflammation via et immunrespons medieret af højere niveauer af LPSstammer fra Enterobacteriaceae [26,143–145]. Mere kommensal bakteriel translokationog øget tarmbetændelse er blevet rapporteret i ME/CFS tilfælde sammenlignet medsunde kontroller, svarende til hvad der allerede er blevet fundet i fedme, diabetes, metabolisksyndrom, ikke-alkoholisk fedtleversygdom og septisk shock. [143,145–148]. Terapeutiskindgreb med det formål at genetablere aerobiose og reducere tarmens permeabilitetkan være nyttig i denne henseende. Det er blevet påvist, at en utæt tarm kost sammenmed antiinflammatoriske og antioxidative stoffer, er i stand til at forbedre sig markantCFSbetingelser [149]. Desuden bør brugen af ​​probiotika og/eller præbiotika også være detovervejet, og foreløbige undersøgelser i mus og rotter viser lovende resultater [150–153]. Endelig blev positive resultater rapporteret ved brug af fækal mikrobiotatransplantation (FMT) iCFS patienter [154], men yderligere beviser er nødvendige. Derudover flere betænkeligheder vedrFMT, for eksempel, en manglende konsekvens, donorproblemer, langsigtet sikkerhed osv., rejser stadigtvivl om sikkerhed og gennemførlighed, hvilket begrænser dets anvendelse i den kliniske praksis [155–159]. Alt i alt peger disse data på, at intestinal mikrobiom involvering i sygdompatogenese og progression bør analyseres yderligere, og det lovende nye terapeutiske middelværktøjer rettet mod utæt tarm og dysbiose kan potentielt opstå for CFS-patienter.

3.6. Ikke-kodende RNA'er

Ikke-kodende RNA'er (ncRNA) kontrollerer forskellige niveauer af genekspression, kromatinarkitektur, epigenetisk hukommelse, transkription, RNA-splejsning, redigering og oversættelse [160]. En specifik type ncRNA, mikroRNA'erne (miRNA), ændrer og modulerer flere udviklingsmæssige, fysiologiske og patofysiologiske processer [161]. Denne modulering kan væreopnås på forskellige måder: ved at dæmpe gener, ved at starte spaltningen af ​​deres respektivemål-mRNA, eller ved at hæmme gentranslation efter fuldstændig eller delvis binding til deresmålsekvens [162]. Ændret proteinekspression karakteriserer kronisk smerte og bidrager til udviklingenaf langvarig hyperexcitabilitet af nociceptive neuroner i periferien. I øvrigt,centralnervesystemet er karakteriseret ved ekspressionsændringer af signalmolekyler,transmittere, ionkanaler eller strukturelle proteiner [163]. Da miRNA'er er en del af mekanismeraf genekspression, vil de sandsynligvis bidrage til disse ændringer.Der er behov for objektive, specifikke diagnostiske biomarkører for at ME/CFS kan fremskyndepatientdiagnose og behandling, som nogle tidligere foreslåede biomarkører såsom activin Ber kontroversielt diskuteret [164,165]. miRNA-profiler repræsenterer en lovende strategi tilopdage biomarkører og for nylig at diagnosticere patienter. En begrænsning for biomarkørenopdagelsesstudier i ME/CFS er det lave antal deltagere, der er blevet rekrutteret.Patienter med ME/CFS viser differentiel ekspression af miRNA-kodende gener, der regulerercytotoksicitet, cytokinsekretion og apoptose [166]. Derfor har miRNA'er potentialetskal bruges som biomarkører til sygdomsdiagnostik og prognose, men det er bydende nødvendigt at findeen måde at gøre markører så nøjagtige som muligt for patienten i betragtning af deres køn, alder,og livsstil. Faktisk er det tidligere blevet vist, at differentiel ekspression af miRNA'eri ME/CFS afhænger også af køn, træning og sygdomstilstand. Det er ekstremt vigtigtat afstemme vurdering og rapportering med Common Data Elements (CDE) hos menneskerforskning for at forbedre datakvaliteten, der giver mulighed for sammenligninger på tværs af flere undersøgelser [167]. 

De veje, hvor hvert miRNA udøver sin aktivitet, er endnu ikke klart, men flere miRNA'erer blevet identificeret som ændret hos ME/CFS-patienter.De fleste af de miRNA'er, der udtrykkes differentielt i patienter med CFS, er involveret i immunsystemetsvarregulering. For eksempel ses opregulering af miR-150-5p i begge T-cellerog B-cellemodning og differentiering og påvirker frigivelsen af ​​pro-inflammatorisk cytokines. MiR-199-3p er en negativ regulator af NF-κB og IL-8. Lavt miR-199-3p udtryk,set hos ME/CFS-personer, er forbundet med dårlige overlevelsesresultater i karcinomer, hvilket muligvis påvirkerden sygdomsrelaterede fysiologiske belastning. En anden dysreguleret miR-223 modulererTLR4/TLR2/NF-κB/STAT3-signalvejen påvirker derfor inflammatoriskcytokinekspression [161]. Cytokinerne frigivet som reaktion på det inflammatoriske angreb,især TNF- , undertrykkes direkte af miR-130a-3p, hvilket reducerer inflammation ogforbundet oxidativ stress. MiR-146a regulerer udtrykket af STAT1 og reducerer IFN- sekretion, hvilket resulterer i tab af den repressive effekt af regulatoriske T-lymfocytter, mensmiR-374a-5p regulerer ekspressionen af ​​ubiquitin-ligase, mTOR-signalvejen ogmonocyt kemoattraktant protein (MCP)-1, afgørende for inflammatorisk og immunrespons.Det overudtrykte miR-4443 øger pro-inflammatoriske cytokiner ved at aktivere NF-κB vej via målretning TRAF4. Udtrykket af miR-558, miR-146a, miR-150, miR-124,og miR-143 er direkte forbundet med højere ekspression af immun-inflammatorisk-relateretgener, der koder for TNF- , IL-6 og COX-2 hos unge med CFS [161]. Derudover har NKceller har vist de største ændringer i miRNA-ekspression med opreguleringaf hsa-miR-99b og hsa-miR- 330-3s. Dette stemmer overens med ME/CFS-fænotypenkarakteriseret ved ændringer i NK-celleaktivitet [168]. En anden vigtig faktor ved ME/CFS er endotelfunktionen. Tavs informationregulator 1 (Sirt1) reducerer inflammation og oxidativt stress og øger produktionenaf nitrogenoxid ved at aktivere den endoteliale nitrogenoxidsyntase. MiR-21, miR-34a, miR-92a, miR-126 og miR-200c regulerer endotelfunktionen via Sirt1/eNOS-aksen, men det ernødvendigt for yderligere at undersøge, hvordan denne regulering opstår og dens effektorer [169]. I 2020, en ny teknik bestående af en post-anstrengelses stress udfordring, der provokererPEM hos ME/CFS-patienter blev udviklet, hvilket gør det muligt at opnå målinger af differentialetekspression af cirkulerende miRNA'er hos alvorligt ramte patienter. Denne undersøgelse førte tilopdagelse og validering af elleve miRNA'er forbundet med ME/CFS og skabelsen afen maskinlæringsalgoritme, der gør det muligt at klassificere ME/CFS-patienter i fireklynger forbundet med symptomernes sværhedsgrad, hvilket giver et grundlag for udviklingenaf en ny ikke-invasiv test til diagnosticering af ME/CFS. Disse miRNA signaturer og klyngerpotentielt kan bruges til at forudsige respons på farmakologiske behandlinger for ME/CFSog kan endda tillade klinikere at identificere personer, for hvem sådanne behandlinger kunne være tilgavnlig [170]. MiRNA'er er ikke den eneste type ncRNA med en lovende rolle i CFS-diagnose ogprognose. Nye roller af lange ikke-kodende RNA'er (lncRNA'er) i immunregulering og sygdomsprocesser bliver opdaget. Niveauerne i perifert blod mononukleærtceller (PMBC'er) af NTT og EMX2OS (to lncRNA forbundet med immunrespons)har været forbundet med mere alvorlig ME/CFS, hvilket tyder på en potentiel diagnostisk værdiaf disse lncRNA'er. For NTT er det blevet foreslået at udøve sin funktion på nærliggende generinvolveret i celleproliferation, apoptose eller inflammation på grund af dens store størrelse (17 kb). ENmarkant positiv korrelation mellem NTT og IFNGR1, et andet lncRNA, blev observeret iME/CFS, hvilket tyder på, at NTT/IFNGR1-aksen kan spille en rolle i sygdomspatogenese.Ekspressionsniveauet af EMX2OS viste sig at have forhøjede PBMC'er hos CFS-patienter.EMX2OS' rolle i PBMC er i øjeblikket uklar og kræver flere eksperimenterbelyst [171]. Tilsammen giver de tidligere nævnte undersøgelser grundlag for at udvikle et integraldiagnose- og prognoseprogram, som ikke kun omfatter metaboliske analytter, men ogsåmolekylære, såsom miRNA eller lncRNA, til diagnosticering og valg af den bedste behandlingtil ME/CFS-patienter.

3.7. ME/CFS og COVID-19

Fra august 2021 udbruddet af Coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) forårsaget afSvært akut respiratorisk syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) har ført til næsten 216 mio.kumulative tilfælde med 4,5 millioner dødsfald på verdensplan (WHO, 2021, tilgået den 31. august 2021).Den kliniske interesse skiftede for nylig fra den akutte til den kroniske COVID-19 fasehvilket forårsager yderligere sygdomshåndteringsproblemer. Faktisk en del af COVID-19overlevende undlader at vende tilbage til deres allerede eksisterende tilstand og rapporterer vedvarende invaliderende symptomersammenlignes med CFS flere måneder efter COVID-19 akut infektionløsning [172–174]. Dette kroniske post-virale syndrom er blevet betegnet som "lang-COVID" eller "post-akut COVID-19 syndrom" og er blevet rapporteret at påvirke patienter uanset sværhedsgraden afakut infektion [175]. Det skal dog bemærkes, at udtrykket "lang-COVID", selvomudbredt nu, er stadig dårligt defineret, som flere enheder ud over kronisk træthed erinkluderet, hvilket rejser spørgsmål om konklusionen af ​​undersøgelser om langtids-COVID. Ii denne henseende kan grundforskning om de underliggende molekylære og cellulære mekanismer være afstor hjælp til at definere mere om forholdet mellem post-COVID-19 og ME/CFS-symptomer.Estimater af langvarig COVID-19 varierer meget baseret på tidspunktet for opfølgning. En undersøgelse rapportererat næsten 90 procent af 143 patienter oplevede mindst ét ​​symptom, især træthedog dyspnø, to måneder efter akut genopretning af infektionen [176]. Procentdelen af ​​patientermed vedvarende symptomer efter ni måneders opfølgning blev rapporteret at være faldet til 30 procent,ifølge et longitudinelt prospektivt kohortestudie også inkluderende ambulante patienter med mildakut sygdomsforløb, med træthed, tab af lugt og smag, og "hjernetåge" er blandt demest almindelige henviste klager [177]. Med en bred vifte af symptomer centreret omkring træthed, hjernetåge, diffus myalgi,ikke-genoprettende søvn og depressive symptomer, long-COVID minder om ME/CFS, hvilket erofte forbundet med virale infektioner [178,179]. Interessant nok klynger af ME/CFS-lignendesymptomer er blevet observeret efter andre coronavirus-udbrud, herunder SARS i2001 og MERS i 2012 [180]. Nedsat livskvalitet og vedvarende smerter og træthed varrapporteret 6 måneder efter hospitalsudskrivning hos 30 procent af SARS- og MERS-overlevere [181]. Udover dette rapporterede en undersøgelse, at 27 procent af SARS-overlevere opfyldte kriterierne for ME/CFS41 måneder efter infektion [182]. Desuden i en nylig meta-analyse af post-infektiøsesymptomer efter SARS og MERS, var træthed det mest invaliderende symptom hos 19,3 procentaf patienter op til 39 måneder efter infektionsresolution [183]. Forekomsten og varigheden af ​​langvarige COVID-symptomer, der ligner ME/CFS, er stadigunder undersøgelse, og der er nogle usikkerheder på grund af heterogen patientpopulationer, opfølgningsvarighed og inklusionskriterier [184]. Kun få undersøgelser indtil viderehar anvendt ME/CFS diagnostiske kriterier. En retrospektiv analyse rapporterede, at 85,3 pctaf 231 COVID-19 overlevende indsamlet fra Genome Database of Latvian Population national biobank nåede tærsklen for ME/CFS-diagnose, med tre eller flere langsigtedeME/CFS-lignende symptomer vedvarer efter 6 måneders opfølgning [185]. Et enkelt-centerprospektiv longitudinel undersøgelse viste, at kun 13 procent af 130 patienter med moderat til sværCOVID-19 lungebetændelse opfyldte kriterierne for ME/CFS 6 måneder efter udskrivelsen [186]. I et lille pilotstudie med et enkelt center blev ME/CFS-lignende træk fundet hos 27 procent af 37 COVID-19 overlevende, seks måneder efter bedring, uden forskel i klinisk inflammation, lungefunktion, serum neurofilament let kæde (en biomarkør for axonal skade) og objektivkognitiv test ved sammenligning af patienter med versus uden ME/CFS-lignende træk [187]. En anden undersøgelse viste, at 14,2 procent af 120 COVID-19-overlevere mødte ME/CFS-diagnosenkriterier 6 måneder efter infektionsstart [188]. En case-serie beskrev ME/CFS-lignende mønstreefter COVID-19-infektionsløsning hos tre teenagere og unge voksne 6 måneder eftergenopretning [189]. På trods af lighederne mellem symptomerne på langtids-COVID-patienter og ME/CFS,der kræves yderligere beviser for at angive COVID-19 blandt de infektioner, der er forbundet med ME/CFS.Sidst yderligere undersøgelser med længere opfølgninger, mere ensartede kriterier for ME/CFSdiagnose, herunder både ind- og ambulant patienter med infektioner af forskellig sværhedsgrad og enkontrolgruppe af mennesker, der er ramt af andre infektioner, er forpligtet til bedre at karakterisere risikofaktorer, udbredelse og progression af lang-COVID ME/CFS-lignende funktioner, og til designspecifikke interventioner og behandlinger.

4. Diskussion

Samlet set viser de præsenterede indsigter, at ME/CFS er en kompleks systemisk sygdomsom påvirker mange organer. Ved at gennemgå de vigtigste veje og systemer forbundetmed sygdomspatogenese og symptomer, opfordrer vores gennemgang til at tage højde forME/CFS som en multifaktoriel sygdom, der ikke kan diagnosticeres eller behandles hensigtsmæssigt, hvis denbehandles ikke i sin helhed. Derfor enhver diagnostisk metode baseret på blodprøvereller biomarkører skal tage højde for sygdoms heterogenitet og kompleksitet. I øvrigt,interindividuel variabilitet i ME/CFS-manifestationer er slående og bør overvejesnår der udvikles nye terapeutiske værktøjer. Personlige og skræddersyede tilgange bør værehenvist til en one-size-fits-all terapi i denne henseende, men meget mangler at blive belyst.definere specifikke patientundergrupper.Selvom der er et presserende behov for flere undersøgelser, giver vores opsummering et generelt overbliksom kan være nyttige til at give en bedre forståelse af ME/CFS-patogenese og findenye diagnostiske/terapeutiske muligheder for en sygdom, der, selv om den er stærkt invaliderende,er stadig stort set uudforsket.

FIND DEN BEDSTE BOTANISKE HOLISTISKE PLEJE TIL AT LISTE TRÆTTIGHED

Vores omhyggeligt håndlavede Neuro Regen-formel indeholder de bedst undersøgte urter. Hver viser et fantastisk potentiale for anti-træthedshåndtering plus generel nerve- og neuronstøtte generelt.

Inkluderer:

Lindre fysisk træthed-

① Cistancheindeholder en række polyphenoler og glycosider, som kan øge aktiviteten af ​​antioxidantenzymer og har den funktion at eliminere frie radikaler;

③ Cistanchehar funktionen afnærer nyrerne og styrker yang,og kan forbedre hypothalamus-hypofyse-hypofysen forårsaget af tung træning. Gonadalaksens funktion fremmer udskillelsen af ​​testosteron, er gavnlig for kroppens anabolisme og har anti-træthedseffekter;

④ Cistancheindeholder en række effektive ingredienser, som kan fremme kroppens energiomsætning og spille enanti-træthedseffekt.