Krydstale mellem tarmmikrobiota og værtsimmunitet: Indvirkning på inflammation og immunterapi(1)

Abstrakt: Tarmmikrober og deres metabolitter er aktivt involveret i udvikling og regulering af værtsimmunitet, hvilket kan påvirke sygdomsmodtagelighed. Heri gennemgår vi de seneste forskningsfremskridt i tarmmikrobiota-immunaksen. Vi diskuterer i detaljer, hvordan tarmmikrobiotaen er et vendepunkt for neonatal immunudvikling som indikeret af de nyligt afdækkede fænomener, såsom maternal prægning, in-utero intestinalt metabolom og fravænningsreaktion. Vi beskriver hvordan tarmmikrobiotaen former både medfødt og adaptiv immunitet med vægt på metabolittens kortkædede fedtsyrer og sekundære galdesyrer. Vi afgrænser også udførligt, hvordan forstyrrelser i mikrobiota-immunaksen resulterer i immunmedierede sygdomme, såsom gastrointestinale infektioner, inflammatoriske tarmsygdomme, kardiometaboliske lidelser (f.eks. hjerte-kar-sygdomme, diabetes og hypertension), autoimmunitet (f.eks. reumatoid arthritis), overfølsomhed (f.eks. astma og allergier), psykiske lidelser (f.eks. angst) og kræft (f.eks. kolorektal og hepatisk). Vi omfatter yderligere rollen af ​​fækal mikrobiotatransplantation, probiotika, præbiotika og diætpolyphenoler i omformningen af ​​tarmmikrobiotaen og deres terapeutiske potentiale. Vi fortsætter med at undersøge, hvordan tarmmikrobiotaen modulerer immunterapier, herunder immuncheckpoint-hæmmere, JAK-hæmmere og anti-TNF-terapier. Til sidst nævner vi de nuværende udfordringer inden for metagenomik, bakteriefri modeller og mikrobiota-rekapitulation for at opnå en grundlæggende forståelse af, hvordan tarmmikrobiota regulerer immunitet. Alt i alt foreslår denne gennemgang at forbedre immunterapiens effektivitet fra perspektivet af mikrobiom-målrettede interventioner.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Nøgleord: tarmmikrobiota dysbiose; medfødt immunsystem; adaptivt immunsystem; infektion; Kræft; inflammatoriske tarmsygdomme; fækal mikrobiotatransplantation

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

Klik her for at se produkter fra Cistanche Enhance Immunity

【Spørg om mere】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Introduktion

Intet menneske er en ø, sagde John Donne, for at beskrive forholdet mellem et menneske og samfundet [1]. Dette gælder dog også, når man beskriver menneskets stofskifte. Fra fødslen er mennesker, ligesom alle andre dyr, koloniseret af mikrober, især på huden og slimhindernes overflader, såsom mave-tarmkanalen (GIT). GIT rummer en betydelig samling af mikroorganismer kendt som tarmmikrobiotaen. Det er en afbalanceret sammensætning af over 5000 arter omfattet af bakterier (f.eks. består 99% af tarmmikrobiotaen af ​​Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria og Actinobacteria), svampe (f.eks. Candida), vira (f.eks. bakteriofager) og parasitter. (f.eks. flagellater) [2-8]. Tarmmikrobiotaen fungerer som en 'superorganisme' inde i den menneskelige vært og hjælper med assimileringen af ​​mad, producerer metabolitter, der nærer værten, beskytter værten mod infektion, vedligeholder funktion og morfologi af tarmepitelceller og regulerer værtens immunitet [4, 8-12]. Under sunde forhold er tarmmikrobiotaen i en afbalanceret tilstand af 'eubiose'. Men under sygdomstilstande går tarmmikrobiotaen ind i en ubalanceret tilstand af dysbiose, hvor der enten er en opblomstring af opportunistiske patogener, en reduktion i gavnlige kommensaler, eller begge dele. Skønheden ved vært-mikrobiota-forholdet ligger i det faktum, at mikrober former alle aspekter af menneskets stofskifte. Som sådan har tarmmikrobiotaen ud over fordøjelses- og hudlidelser potentialet til at påvirke patogenesen af ​​sygdomme, såsom fedme og astma, og psykologiske lidelser, såsom Parkinsons sygdom [13,14]. Krydstale af tarmmikrobiota med værtsimmunitet er et af hovedtræk ved fysiologisk stabilitet og en mekanisme for sygdomsætiologi. Der er to grene af immunsystemet, dvs. medfødt og adaptiv, som arbejder sammen for at beskytte kroppen mod ydre og indre trusler. Det medfødte immunsystem er den 'første forsvarslinje' og giver hurtige uspecifikke responser på en immunologisk stimulus. Medfødt immunitet involverer granulocytter, naturlige dræberceller, dendritiske celler og makrofager, der opsluger patogenet og udskiller cytokiner og kemokiner. Ud over rekrutteringen af ​​flere medfødte immunceller tiltrækker cytokiner lymfocytter, dvs. B-celler, som producerer antistoffer, der er unikke for den specifikke patogene fornærmelse, og T-celler (generelt kategoriseret i hjælper-T-celler, cytotoksiske T-celler og regulatoriske T-celler ( Treg-celler)), som begge danner grundlaget for adaptiv immunitet [15,16]. Begge arme af immunsystemet er stramt reguleret for at undgå ekstremer af overaktivering eller udmattelse, for hvilke tarmmikrobiotaen er en væsentlig faktor (opsummeret i Graphical Abstract). I denne gennemgang giver vi en dybdegående oversigt og diskussion om, hvordan tarmmikrobiotaen som helhed, ud over specifikke bakteriearter og mikrobielt afledte metabolitter, regulerer immunresponser. Vi diskuterer yderligere, hvordan tarmmikrobiota-immunaksen er afvigende i udbredte kroniske inflammatoriske sygdomme, og hvordan modulering af tarmmikrobiotaen kunne være en terapi eller mulig adjuvans til andre nuværende behandlinger.

2. Rolle af tarmmikrobiota og deres metabolitter i neonatal immunsystemudvikling

Den første mikrobielle kolonisering hos en nyfødt afhænger af leveringsmåden (kejsersnit vs. vaginal levering) og fodring (formel versus modermælk) [17-19]. For eksempel viste det sig, at modermælkserstatning reducerede mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiotaen og udvidede patogene bakterier, såsom Enterobacteriaceae og Enterococcaceae; denne tarmmikrobiota dysbiose bidrog til større slimhindeinflammatorisk aktivitet og forværret patologi i en nekrotiserende enterocolitis-model [20]. Desuden blev en mulighed for kejsersnit til at forstyrre mor-til-neonat-transmission af specifikke mikrobielle stammer (f.eks. LPS-udtrykkende bakterier) rapporteret [21]. Imidlertid kan det neonatale immunsystem blive primet under intrauterin udvikling, da mikrober generelt til stede i moderens tarm og mund, såsom Firmicutes, Actinobacteria og Proteobacteria, findes i placenta, navlestreng og fostervand [22,23 ]. Mens et in-utero-mikrobiom stadig er under undersøgelse, er en artikel fra 2020 af Rackaityte et al. foreslår, at bakteriel kolonisering ville være begrænset i den menneskelige tarm in utero [24]. Desuden blev nyere beviser for et in-utero intestinalt metabolom afgrænset og fundet at være beriget med aminosyrer (f.eks. tryptofan), vitaminer (f.eks. riboflavin) og mere interessant, tarm-mikrobiota-afledte galdesyrer [25]. Hygiejnehypotesen foreslår, at eksponering for et væld af mikrober tidligt i livet er afgørende for at udvikle et robust immunsystem [26]. Under intrauterin udvikling undertrykkes det føtale medfødte immunsystem af Foxp3+ CD4+ Treg-celler for at forhindre immunudvikling mod maternelle antigener [12]. Ved og efter fødslen genkendes antigener fra kommensaler af adskillige mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er), såsom Toll-like receptors (TLR'er), på intestinale epitel, hvilket resulterer i mindre produktion af antimikrobielle peptider og etablering af immuntolerance [27]. Sideløbende med disse producerer Paneth-celler antimikrobielle peptider, såsom phospholipase-2, lysozym og defensiner, men disse molekyler virker ikke mod kommensaler og beskytter snarere den neonatale tarm mod opportunistiske patogener [22,28]. Bifidobacteria spp. er en af ​​de vigtigste commensals, der påvirker infantil immunitet, såsom T-cellemodning [29]. Fraværet af bifidobakterier resulterede i udtømning af human mælkeoligosaccharidproduktion og var forbundet med større Th2/Th17 immunaktivering [30]. Det er bemærkelsesværdigt, at modermælkserstatning er forbundet med mindre overflod af Bifidobakterier, men effekten er forbigående [31]. Efter laktation gennemgår ungerne en nydefineret proces kaldet 'fravænningsreaktion', som er et skift i tarmmikrobiotaen, der opstår, når afkommet går fra modermælk til fast føde [32]. Fravænningsreaktion viste sig at øge bakterielle og diætmetabolitter, såsom kortkædede fedtsyrer (SCFA) og retinsyre [32]. Hæmning af fravænning forårsager patologisk prægning for en øget risiko for allergisk inflammation og colitis [32]. Dette matcher andre rapporter om, at fravær af tidlig eksponering for mikrobiota kan inducere immunglobin E (IgE) overproduktion og overfølsomhed over for en bred vifte af antigener, hvilket fører til tilstande som astma og inflammatoriske tarmsygdomme [33-35]. Generelt reguleres tidlig immunsystemudvikling af tarmmikrobiotaen og kan have en langvarig indvirkning på sygdomsmodtageligheden.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

3. Interaktion mellem tarmmikrobiota og værtens medfødte immunsystem

Interaktionen mellem tarmmikrobiotaen og værtens slimhindeimmunsystem er afgørende for at opretholde værtens sundhed, fordi det er den første forsvarslinje mod indtrængende tarmmikrober (opsummeret i Graphical Abstract). Slimhindernes overflader er opdelt med immunresponser, herunder et tæt slimlag, tætte junction-proteiner og antimikrobielle proteiner. Intestinale medfødte immunceller udvikler tolerance over for kommensale bakterier ved at identificere invasive patogener og forhindre deres passage fra tarmens lumen til cirkulation [36]. Efter indtrængen gennem epitelbarrieren kan invasive bakterier og patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP'er, dvs. lipopolysaccharider/LPS) stimulere frigivelsen af ​​mucin fra bægerceller og inducere hurtig rekonstitution af det indre slimlag [37]. PAMP'er kan også inducere medfødte immunresponser via aktivering af TLR'er på neutrofiler og makrofager [38]. Kommensale bakterier kan også prime dendritiske celler (DC'er) via deres antigenpræsentation, som igen kan aktivere TLR'er til at træne det medfødte immunsystem til genkendelse af patogene vs. kommensale mikrober [39]. Desuden fagocyteres og udryddes invaderende mikrober af mucosale medfødte immunceller, såsom DC'er og makrofager under sunde forhold [40]. Det skal bemærkes, at specifikke DC-undergrupper kan opsluge selektive bakteriearter i lamina propria i en steady state [41]. Det blev også for nylig afsløret, at modningen af ​​prækursorer af type 1 konventionelle DC'er medieres af tarm-mikrobiota-induceret tumornekrosefaktor (TNF) sekretion af monocytter og makrofager [42]. Ud over makrofager, neutrofiler og DC'er er der yderligere specialiserede epitelceller, dvs. bægerceller og Paneth-celler, der frigiver forskellige antimikrobielle stoffer, såsom muciner, defensiner, lysozym, sekretorisk phospholipase A2 og cathelicidiner; de tjener som accessoriske immunceller til at opretholde tarmens medfødte immunitet [43,44]. Medfødte lymfoide celler (ILC'er) er en anden gren af ​​det medfødte immunsystem, som for det meste er ikke-cytotoksiske og udskiller adskillige effektorcytokiner [45]. Tilsammen opretholder mange medfødte immuncellepopulationer tarmmikrobiotahomeostase. Ved klinisk sygdom fremmer ændringer i det enteriske mikromiljø opportunistisk patogenvækst og reducerer mængden af ​​kommensale bakterier, dvs. tarmmikrobiota dysbiose [46], som forårsager ubalancerede immunresponser (opsummeret i Graphical Abstract). I et patologisk miljø er neutrofiler overdrevent engageret i stedet for inflammation eller infektion og kan inducere kollateral slimhindeskade via øget pro-inflammatorisk cytokinsekretion, matrixmetalloproteaseproduktion og patologisk immuncelleaktivering [43,47]. Neutrofiler holdes normalt i en hvilende tilstand for at forhindre forstyrrelse af tarmens mikrobielle økologi, som medieres af adapterproteinet nedstrøms for kinase 3 [48]. Interessant nok førte induktionen af ​​neutrofile ekstracellulære fælder (NET'er) til patogenclearance og sænkede inflammation [49]. Antibiotika-induceret tarmmikrobiota dysbiose viste sig også at inducere NET-dannelse, men dette var forbundet med forværret inflammation [50], hvilket understreger, at mere undersøgelse er nødvendig for at bestemme rollen af ​​intestinale NET. Samlet set er en passende tærskel eller balance mellem det medfødte immunsystem og tarmmikrobiota afgørende for at opretholde homeostase og forhindre patofysiologiske resultater.

4. Interaktion mellem tarmmikrobiota og adaptivt immunsystem

Det adaptive immunsystem i tarmslimhinden omfatter hovedsageligt intraepiteliale lymfocytter (IEL'er) og lamina propria-lymfocytter (LPL'er) [51]. Blandt IEL'erne er δ T-celler en særskilt undergruppe af T-celler, fordi de udtrykker Helios-transkriptionsfaktoren [52]. δ T-lymfocytter hæmmer mucosal spredning af bakterier ved at udskille pro-inflammatoriske cytokiner og antimikrobielle proteiner [53,54]. For eksempel stimulerer δ T-celler CD4+ T-celleresponser, såsom slimhindefrigivelse af IL-22 og calprotectin [55]. Adskillige tarmbakteriearter og deres metabolitter er bemærket for at fremme udvidelsen af ​​δ T-celler, herunder Desulfovibrio-afledt phosphatidylethanolamin og phosphatidylcholin [56]. Undersøgelser har vist, at når intraepiteliale δ T-celler er mangelfulde, er der mere bakteriel translokation og udvidelse af invasive patogener [57]. Dette understøttes af formindskede cirkulerende δ-T-celler hos akut septiske patienter [58,59] og reducerede colon-δ-T-celler hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom [60]. Interaktion mellem tarmmikrobiotaen og det adaptive immunsystem forhindrer bakteriel translokation og infektion (opsummeret i Graphical Abstract). Dette understøttes af opdagelsen af, at det adaptive tarmimmunsystem er undertrykt i bakteriefri mus, og introduktionen af ​​kommensale bakterier kan stimulere udviklingen af ​​slimhindelymfocytter, f.eks. CD4+ T-celler og cytotoksisk CD{{16 }} T-celler [61]. Både primære og sekundære faser af cytotoksisk CD8+ T-celleimmunitet afhænger af CD4+ T-celler, som kræver priming af professionelle antigen-præsenterende celler og amplificeres af CD4+ T-cellesignalering [ 62]. CD8+ T-celler eliminerer intracellulære patogener (f.eks. Salmonella), normalt assisteret af DC-medieret antigenpræsentation [63]. Salmonella enterica serovar Typhi kan fremme CD8+ T-celler via epigenetisk modifikation, dvs. histonmethylering og acetylering [64]. Tissue-resident memory CD8+ T-celler er essentielle for at beskytte mod geninfektionstilfælde, og dette kan studeres gennem Transient Microbiota Depletion-boosted Immunization-model, som midlertidigt begrænser mikrobiota-medieret koloniseringsresistens [65]. Det skal bemærkes, at B-celler også kan fagocytere patogener, såsom Salmonella, og genaktivere hukommelses-CD8+ T-celler via krydspræsentation [66]. T-hjælper 17-celler (Th17) udviser også distinkte roller i både værtsbeskyttelse og inflammatoriske responser. Det ser ud til, at de fleste Th17-responser er patologiske, hvor et nyt fund er, at stamlignende intestinale Th17-celler fremmer patogene effektor-T-celler i ekstratarmsygdomme [67]. Interessant nok er Th17-celler stimuleret af segmenterede filamentøse bakterier (SFB) ikke-inflammatoriske, hvorimod Th17-celler induceret af Citrobacter spp. er pro-inflammatoriske [68]. Undersøgelser har vist, at Th17-celler er fraværende i bakteriefrie mus og induceres af specifikke mikrober, såsom SFB [69] og andre kommensale bakterier [70]. SFB-medieret IL-17-stimulering viste sig at blive styret af cytokin-signaler (f.eks. IL-6) [71]. Tarmmikrobiotaen kan også mediere Th17-responser. En undersøgelse viste, at mikrobiomafhængig Th17-inflammation er reguleret af 2,6-sialylligander, hvor 2,6-sialyltransferase-mangel inducerede slimhinde-Th17-responser [72]. Patologiske Th17-celler kan også fremmes af Actinobacterium Eggerthella lenta ved hjælp af hjerteglykosid-reduktase 2-enzymet [73] og Fusobacterium nucleatum via den kortkædede fedtsyre, butyrat [74]. Regulatoriske T-celler (Treg) er en anden adaptiv immuncelle, der giver immuntolerance i GIT. Tidligt i livet genereres naturlige Treg-celler i thymus via en autoimmun regulator for selvtolerance [75,76], og derefter sætter eksponering for diæt og mikrobiota i gang perifer eller inducerbar Treg-produktion [32,77-79]. Tarmmikrobiota kan inducere Treg-celler ved flere mekanismer. For eksempel kan ILC'er udvælge mikrobiota-specifikke ROR t + Treg-celler og forhindre udvidelsen af ​​Th17-celler for at opretholde immuntolerance i tarmen [80]. Helicobacter spp. [81] og Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] kan også inducere ROR t + Treg celle-medierede immunresponser. Til sammenligning kan sænkede niveauer af den tarm-mikrobiota-afledte metabolit propionat (en kortkædet fedtsyre) bidrage til en patologisk ubalance i Th17/Treg-celledifferentieringen [83,84]. Tarmmikrobiotaen spiller også en afgørende rolle i reguleringen af ​​produktionen af ​​sekretorisk immunglobulin A (IgA), som primært er rettet mod enteriske kommensaler og bakterielle antigener [85,86]. Sekretorisk IgA kan produceres enten via T-celleafhængige eller T-celle-uafhængige veje; T-celleafhængig IgA-produktion er vigtigere i udformningen af ​​tarmmikrobiota-homeostase [87]. Tidligt i livet har IgA-plasmaceller reaktivitet over for kommensal mikrobiota, hvilket bidrager til et afbalanceret mikrobiom [88]. Yderligere beviser fremhæver antigen prægning, der er afgørende for antistofrespons senere i livet [88,89]. Dette inkluderer IgA-sekretion i modermælk, hvor moderoverførsel af IgA er bydende nødvendigt for immunudvikling i afkommet [90]. Når IgA er mangelfuld, som vist i mus, kan tarmkommensaler nemt krydse lamina propria, hvilket fører til enterisk bakteriel translokation [91].

cistanche supplement fordele-øge immunitet

5. Krydstale mellem mikrobielle metabolitter og immunregulering

5.1. Kortkædede fedtsyrer

Tarmmikrobiotaen har en enorm metabolisk kapacitet til at omdanne værts-afledte og diætkomponenter (lipider, kulhydrater og proteiner) til forskellige metabolitter, der kan være enten gunstige eller farlige for værten. Bakterielle metabolitter, såsom kortkædede fedtsyrer (SCFA'er), sekundære galdesyrer, mælkesyre og bakteriociner, har antimikrobielle aktiviteter, der beskytter mod patogene bakterier [92,93]. SCFA'er produceres ved fermentering af ufordøjelige kulhydrater af nogle kommensaler, herunder Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis og Anaerostipes butyraticus [94]. SCFA'er opretholder intestinal homeostase i den normale colon ved at deltage i intestinal reparation gennem cellulær proliferation og differentiering (figur 1A). Acetat, for det meste produceret af Bifidobacteria spp., opretholder tarm--tarm-epitelbarrierefunktion og regulerer tarmbetændelse ved at aktivere G-proteinreceptoren (GPR) 43 [95]. Gennem GPR43-signalering fremmer acetat mikrobiom-reaktiv IgA-produktion [96]. Dette relaterer sig til, at acetat er en af ​​de vigtigste mikrobielle tarmmetabolitter til at øge colon IgA-produktion og IgA-belægning på bakterier, herunder Enterobacterales [97]. Acetat-induktion af IgA er afgørende for at opretholde tarmmikrobiota i homeostase. Under patofysiologiske tilstande kan acetat og propionat, enten alene eller i kombination, effektivt reducere inflammation ved at reducere Th1/Th17 og hæve Treg-niveauer [98]. Ligeledes kan acetattilskud til moderdyr med præeklampsi genoprette føtal thymus Treg-celleproduktion [99], og acetatfodring til ikke-overvægtige diabetiske mus kan reducere autoreaktive T-celler [100]. Acetat viste sig også at fremme T-celledifferentiering til både effektor- og Treg-celler, hvilket minimerede Citrobacter-infektion [101]. Butyrat virker overvejende i intestinal homeostase som en vigtig energikilde for colonocytter [95] og fremmer frigivelsen af ​​mucin for at opretholde tarmbarriere homeostase (Figur 1A) [102]. Ud over mucin kan butyrat fremme epitelbarrieren gennem IL-10R-afhængig undertrykkelse af claudin-2 [103]. Ved regulering af immunresponser kan butyrat fremme monocyt-til-makrofag-differentiering ved at hæmme histon-deacetylase 3 (HDAC3) [104] og øge ekspressionen af ​​IFN- og granzym B i CD8+ T-celler [105]. Desuden kan butyrat inducere IL-22-sekretion fra T-celler via fremme af aryl-carbonhydridreceptor (AhR) og hypoxi-inducerbare faktor 1-ekspressioner [106]. I lighed med acetat kan butyrat modulere immunresponser ved at aktivere GPR43 og inducere differentiering af Foxp3+ CD4+ Treg-celler [100,107]. Butyrat kan også fremme inducerbar Treg-produktion ved at accelerere fedtsyreoxidation [108] og hæmme HDAC [109,110]. Til sammenligning reducerede de HDAC-hæmmende virkninger af butyrat og propionat ved høje doser klasse-switch-DNA-rekombination i B-celler, hvilket resulterede i svækkelse af intestinale og systemiske T-afhængige og T-uafhængige antistofresponser [111]. Dette kunne forklare resultater fra en anden rapport vedrørende en omvendt korrelation mellem høje IgA-niveauer og lave SCFA-niveauer, der var forbundet med bedre immuntolerance [112]. I modsætning til butyrat reducerede propionat IL-17- og IL-22-produktion af intestinale δ-T-celler [113]. Samlet set inkluderer de vigtigste mekanismer, som SCFA'er opretholder immunhomeostase i tarmen, HDAC-hæmning, GPR-signalering, hæmning af pro-inflammatorisk cytokinsekretion og fremme af IgA-produktion (figur 1A).

Figur 1. Mulige mekanismer for kortkædede fedtsyrer og galdesyrers positive effekter på immunsystemet ved IBD. (A) Kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) er fermenterede biprodukter af kostfibre.

6. Indflydelse af miljømikrobiomforstyrrelser på immunsystemet

6.1. Antibiotika-inducerede mikrobiomforstyrrelser

Antibiotika har i høj grad forbedret menneskehedens evne til at bekæmpe infektioner. Imidlertid blev virkningen af ​​antibiotika på mikrobiomet ikke overvejet før for nylig. Den neonatale tarmmikrobiota og immunsystemet kan være modtagelige for moderens programmering, når modermikrobiotaen udsættes for antibiotikabehandling; som følge heraf har afkommet en øget risiko for at udvikle lidelser, herunder inflammatoriske tarmsygdomme og autoimmune sygdomme, og overfølsomhed, såsom astma [128-134]. Tilsvarende ændrer direkte antibiotikabehandling til spædbørn, især præmature spædbørn, deres mikrobielle sammensætning og øger modtageligheden for forskellige infektioner, såsom nekrotiserende enterocolitis (NEC) [135-137]. Det er bemærkelsesværdigt, at fækal mikrobiota-overførsel fra NEC-patienter til bakteriefri mus viste en signifikant reduktion i butyrat- og Treg-niveauer [138]. Forbigående antibiotikaeksponering for spædbørn kan også forårsage mikrobiotaafhængig undertrykkelse af type 3 ILC'er, hvilket resulterer i sepsis med sene indtræden [139]. Antibiotika kan have flere direkte og indirekte negative virkninger på voksne menneskers sundhed, såsom udviklingen af ​​antibiotikaresistens for udvalgte mikrobielle arter og tabet af gavnlige taxa [140]. For eksempel øgede en kombineret administration af meropenem, gentamicin og vancomycin mængden af ​​patobionter, såsom Enterobacteriaceae, og reducerede butyrat-producerende kommensaler, såsom Bifidobacterium [141]. Lignende observationer blev set, når orale antibiotika sænkede probiotiske bakterier i mikrobiotaen [142]. Det er også blevet rapporteret, at ciprofloxacin hurtigt reducerede rigdommen og mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiota ledsaget af ændringer i Bacteroidetes, Lachnospiraceae og Ruminococcaceae [143]. Eksponering for antibiotika påvirker værtens immunrespons, og dette er forbundet med mikrobiotaændringer. For eksempel viste en undersøgelse i mus, at antibiotika-inducerede ændringer i mikrobiotaen flyttede Th1/Th2-balancen mod Th2-dominant immunitet, hvilket reducerede lymfocytter [144]. Lignende fund blev fundet hos nyfødte makakaber efter antibiotikaeksponering i det tidlige liv, hvilket gjorde dyrene mere modtagelige for bakteriel lungebetændelse, samtidig med neutrofil senescens, hyperinflammation og makrofagdysfunktion [145]. Mens ændringer i mikrobielle populationer efter antibiotikabehandling varierer meget [141,146], ser et vedvarende tema ud til at være det kortsigtede (og i nogle tilfælde langsigtede) tab af visse keystone-taxa og SCFA-producerende bakterier [141,147]. Som understreget i afsnit 5.1 stimulerer SCFA'er CD4+ T-celler og ILC'er til at producere anti-inflammatorisk IL-22 ved hjælp af flere mekanismer [80], herunder inhibering af HDAC og stimulering af GPR41/43 [106]. SCFA'er opretholder også epitelbarrierefunktion [148]. Konsekvente rapporter viser, at eksponering for antibiotika nedsætter SCFA-niveauer [149-151]. Samlet set tyder stigning i antibiotikabrug hos både spædbørn og voksne på, at disse komplikationer sandsynligvis vil udvikle sig mere akut eller mere dominerende i fremtiden. Forsigtig brug af antibiotika og fortsat forskning i tarmmikrobiotaens struktur og funktion er en forudsætning for at imødegå disse udfordringer.

6.2. Transplantation af fækal mikrobiota

Fækal mikrobiotatransplantation (FMT) er en procedure, hvor fæces overføres fra et individ til et andet. Målet er at genoprette eubiose ved at introducere gavnlige commensals for at vende tarmmikrobiota dysbiose og genoprette immunfunktionen. FMT har etableret sig som en meget anvendt behandling for recidiverende C. difficile-infektion [152]. Nylige data tyder på, at FMT også kan være effektiv i behandlingen af ​​type I diabetes mellitus og IBD [153-156]. Igangværende forskning undersøger potentialet af FMT i et væld af andre lidelser med etablerede forbindelser til tarmmikrobiota dysbiose, herunder kardiometabolisk syndrom, autoimmune sygdomme, søvnapnø, depression og skizofreni [157-161]. Flere mekanismer er blevet foreslået vedrørende fordelene ved FMT. Et eksempel involverer den gramnegative anaerobe bakterie Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis indeholder en ekstraordinær del af det genomiske DNA, der er blevet brugt til at producere kapselpolysaccharider, som er kendt for at være centrale virulensfaktorer. Blandt de otte kapselpolysaccharider loci af B. fragilis er der to kapselpolysaccharider, der har et zwitterionisk ladningsmotiv [162]. En nylig undersøgelse viste, at B. fragilis og dets metabolit polysaccharid A (en af ​​de zwitterioniske polymerer) har evnen til at genoprette dysfunktionel Th1/Th2 balance i bakteriefri mus via TLR2-medieret aktivering af NF-KB [163 ]. Det er polysaccharidets strukturelle motiv med dobbelt ladning, der giver denne evne [164,165]. Et andet mekanistisk eksempel på FMT inkluderer rebalancering af Th17- og Treg-populationer som set hos colitispatienter [166]. Endvidere er genoprettelse af SCFA-niveauer en anden mekanisme for fordelene ved FMT, som vist med slagtilfældegendannelse [167]. Som det kan forventes, kan enterale bredspektrede antibiotika ophæve de positive effekter af FMT, som det ses hos præmature pattegrise med NEC [168]. Mens flere gavnlige virkninger af FMT er blevet nævnt, er det vigtigt at anerkende, at FMT kan resultere i mulig overførsel af patogene mikrober til stede i donorfæces til den transplanterede patient, hvilket kan forårsage sepsis og andre sygdomme [8,169].

6.3. Diæt-, probiotika- og præbiotika-inducerede mikrobiomændringer

Tarmmikrobiomet har en bred vifte af metaboliske aktiviteter, herunder metaboliserende lipider, kulhydrater og proteiner. Mange nyere undersøgelser har fokuseret specifikt på sammenhængen mellem mikrobiomet og kosten. Kosttilsætningsstoffer, såsom emulgeringsmidler, der er allestedsnærværende i højt forarbejdede fødevarer, øger værtsinflammation ved at ændre tarmmikrobiomet [170]. På den anden side øger diæter i middelhavsstil niveauet af SCFA-producerende bakterier og minimerer inflammation [171]. Derudover forbedrer fedtfattig vegansk kost insulinfølsomhed og kropssammensætning hos overvægtige voksne ved at ændre forekomsten af ​​Bacteroides og andre tarmmikrober [172]. Andre diæter, såsom en diæt med højt proteinindhold, har begrænset effekt på mikrobiotasammensætning [173]. Nedenfor fremhæver vi i detaljer andre kostkilder, der kan have enten en negativ eller positiv indvirkning på tarmens mikrobiota-immunakse.

cistanche tubulosa-forbedrer immunsystemet

6.3.1. Høj-salt diæt

En høj-salt diæt (HSD) er forbundet med metaboliske forstyrrelser, såsom hypertension og fedme. Saltforbrug på mere end 20 % af dagpengene anses for at være et højt saltindtag. Salt, især natrium, spiller en afgørende rolle for at opretholde homeostase. Natriumindholdet i blodet regulerer blodvolumen; højere salt øger blodvolumen og hæver derfor blodtrykket [174]. Udover dets direkte indvirkning på hæmodynamikken, kan højt saltforbrug også ændre tarmmikrobiotaen, hvilket igen forværrer stofskifteforstyrrelser. Effekten af ​​HSD på tarmens mikrobielle sammensætning er blevet rapporteret i flere musemodeller af forskellige sygdomme [175-178]. En undersøgelse af Hu et al. viste, at kronisk højt saltindtag førte til enterisk dysbiose; især procenterne af Actinobacteria, Firmicutes og Bacteroidetes var markant ændret, og HSD forårsagede tarmlækage, nyreskade og systolisk blodtryksforhøjelse [178]. En anden nylig undersøgelse viste, at administration af HSD til mus i 3 uger forårsagede en signifikant stigning i Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) ratio og Proteobacteria [179], som begge er klassiske markører for tarmmikrobiota dysbiose og er forbundet med metaboliske lidelser. Tilsvarende viste en anden undersøgelse, at HSD øgede F/B-forholdet og forekomsten af ​​Lachnospiraceae og Ruminococcus, men reducerede forekomsten af ​​Lactobacillus [177]. Rapporten af ​​Miranda et al. viste yderligere, at HSD nedsætter Lactobacillus spp. og butyratproduktion i en colitis musemodel [175]. Ud over mikrobiotaændringer kan salt påvirke immunresponser. Hovedbestanddelen af ​​salt, dvs. natriumchlorid (NaCl), inducerer patogene Th17-celler (IL-17-producerende T-hjælperceller) i både humane og mus-naive CD4+ T-cellekulturer in vitro [180] . Tilsvarende forbedrede HSD TNF- og IL-17A på en 38-afhængig måde fra humane lamina propria mononukleære celler [181] og stimulerede intestinale Th17-responser, men hæmmede funktionen af ​​Treg-celler [182], alle hvilket forværrede sværhedsgraden af ​​colitis hos mus. Desuden opregulerer øget saltindtag Th17-celler og pro-inflammatoriske cytokiner GM-CSF, TNF- og IL-2, hvilket har gjort HSD til en miljømæssig risikofaktor for udvikling af autoimmune sygdomme [183]. Alt i alt betragtes højt saltindtag som skadeligt, fordi det forårsager negative virkninger på tarmmikrobiotaen og fremmer pro-inflammatoriske mediatorer.

6.3.2. Diætetiske polyfenoler

Diætpolyfenoler er også blevet mere og mere anerkendt for deres virkninger på tarmmikrobiota. Disse mikronæringsstoffer, herunder, men ikke begrænset til, flavonoider, anthocyaniner, catechiner og tanniner, kan findes i en række fødevarer og drikkevarer, såsom grøntsager, frugter, kaffe og te. Selvom kun en brøkdel af polyphenoler absorberes i tarmene [184], forbliver en større uabsorberet del i tarmen og understøtter væksten af ​​udvalgte bakteriegrupper [185]. For eksempel fremmer epigallocatechin-3-gallat (EGCG; en vigtig katekin i grøn te) væksten af ​​gavnlige Bacteroides og Bifidobacterium og undertrykker opblomstringen af ​​patogene Fusobacterium, Bilophila og Enterobacteriaceae [186]. Sådanne mikrobiota-modulerende virkninger af EGCG er bemærket for at beskytte mod colitis [187], kost-induceret fedme med højt fedtindhold [188-190], strålingsinduceret mucositis [191] og Clostridium difficile-infektion (CDI) [192] hos mus . Selvom det ikke er godt forstået, hvordan EGCG påvirker mikrobiotaen, foreslår flere undersøgelser, at det kan skyldes de bakteriedræbende virkninger af EGCG, dvs. og folatbiosyntese [195,196], og (iii) inducering af oxidativ stress og dannelse af reaktive oxidative arter (ROS) i modtagelige bakterier [197]. Gavnlige virkninger af polyphenoler, bortset fra EGCG, på tarmmikrobiota blev også bemærket og kunne henvises til i en anmeldelse af Plamada og Vodnar [198]. Tilsammen hjælper fremskridt inden for dette forskningsområde til at fremstille te og andre polyphenolrige fødevarer som en ny undergruppe af præbiotika.

6.3.3. Probiotika, præbiotika og kostfibre

Der er en overflod af forskning vedrørende brugen af ​​probiotika og præbiotika og undersøgelse af deres virkninger på mikrobiomsammensætning. Probiotika, som ofte inkluderer organismer som Lactobacillus, Bifidobacteria og gær, opretholder integriteten af ​​den intestinale epitelbarriere ved at reducere niveauer af LPS, beskytte tætte forbindelser og reducere niveauer af pro-inflammatoriske cytokiner [199,200]. For et specifikt eksempel stabiliserede Lactobacillus johnsonii probiotisk tilskud til moderdyr både moderens og afkoms tarmmikrobiota og beskyttede unger mod retroviral infektion på grund af færre Th2-immunresponser [201]. Det skal bemærkes, at det for nylig blev vist, at Peyers plastre forstærker og transmitterer probiotiske (f.eks. L. reuteri) signaler til CCR6-, der udtrykker præ-germinal center-lignende B-celler, hvilket fremmer deres differentiering og autokrine TGF -1 aktivering; dette resulterede i induktion af PD-1-, der udtrykker Th1-afhængig IgA, lindring af tarmmikrobiota dysbiose og beskyttelse mod tarmbetændelse [202]. Præbiotika, herunder kostfibre såsom inulin, fructooligosaccharider og galactooligosaccharider, øger selektivt adskillige probiotiske populationer, primært Lactobacillus og Bifidobacteria. Øget indtag af kostfibre, især fructaner og galactooligosaccharider, øgede mængden af ​​Bifidobacterium og Lactobacillus spp. uden at ændre -diversiteten [203]. En undersøgelse har vist, at når mus fodret med en chow-diæt blev skiftet til en plantebaseret diæt, var der en signifikant stigning i Bacteroides og Alloprevotella og et fald i Porphyromonadaceae og Erysipelotrichaceae [204]. Tilsvarende har mennesker på en plantebaseret diæt en tendens til at have en højere population af Prevotella og er korreleret med mindre modtagelighed for tarmsygdomme, såsom IBD [2.205.206]. Både pro- og præbiotika øger SCFA-niveauer, hvilket gavner værtens immunitet på forskellige måder, herunder hæmning af pro-inflammatoriske NF-KB-veje og induktion af Treg-celler [107,207]. De kollektive fordele ved pro- og præbiotika forklarer deres succes med at svække visse metaboliske, allergiske og autoimmune sygdomme forbundet med tarmmikrobiota dysbiose [200,208-211]. Det er dog vigtigt at erkende, at probiotika kun virker, når de administreres aktivt og ikke har nogen dokumenterede langsigtede fordele. Dette relaterer sig til den begrænsede viden om, hvor længe probiotisk profylakse kunne stabilisere tarmmikrobiotaen hos præmature spædbørn, som har større risiko for inflammatoriske sygdomme [212]. Omend sjældent kan probiotiske mikrober selv forårsage bakterielle infektioner og endotoksæmi (Lactobacillus spp.), eller negative bivirkninger kan komme fra mulig kontaminering (Mucormycetes) [8]. Lignende tanker og bekymringer bør også anvendes på præbiotika.

7. Dysregulering af mikrobiom-immunitetsinteraktion ved forskellige sygdomme

7.1. Tarmmikrobiota dysbiose og immun dysregulering

Tarmepitelceller og slimhinden tjener som fysiske barrierer mod infektion og endotoksæmi. Tarmmikrobiotametabolitter, såsom SCFA og sekundære galdesyrer, regulerer også tarmens permeabilitet via immunmodulering. Det skal bemærkes, at en anden tarm-mikrobiota-afledt metabolit inosin, produceret af Bifidobacterium og A. muciniphila, øger Th1-differentiering og effektorfunktion af naive T-celler [213]. Tarm-mikrobiota-medierede immunresponser er essentielle for at forhindre intestinal permeabilitet. Det er en hypotese, at tarmmikrobiota dysbiose øger tarmgennemtrængeligheden fra en "lækkende tarm", som tillader opportunistiske patogener og deres mikrobielle produkter/toksiner at invadere blodbanen og i sidste ende fremkalde en inflammatorisk reaktion [214-216]. Støtte til denne idé kommer fra en række kendte metabolitter, såsom phenoliske og svovlholdige forbindelser, der kan skade tarmepitel [217], forstyrre intercellulære stramme forbindelser [218] og fremme bakteriel translokation [219]. Disse konsekvenser, som også inkluderer immuncelledysfunktion og manglende evne til at eliminere de invaderende patogener, fører til inflammatoriske sygdomme [220,221]. Dette afsnit af gennemgangen vil diskutere mikrobiota-immunaksen i udbredte intra- og ekstraintestinale sygdomme (figur 2 og tabel 1).

Figur 2. Tarmmikrobiota dysbiose giver anledning til flere patofysiologiske tilstande. Tarmmikrobiota dysbiose kan induceres af diæt, antibiotika og genetiske faktorer. Tarmmikrobiota dysbiose kan forårsage og opretholde kræftformer, såsom kolorektal cancer og hepatocellulært karcinom, sammen med inflammatoriske sygdomme, autoimmune tilstande og kardiometaboliske lidelser. Tarmmikrobiota dysbiose-induceret immun dysregulering er en anden ætiologisk faktor for sygdom blandt de mange andre nævnte, herunder alder, køn og medicin.

Tabel 1. Sammenfatning af tarmmikrobiota-immunakse i forskellige sygdomme.