COVID-19 virkninger på nyrerne

Kontakt:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 et al

Sammendrag Udover lungesygdom,akut nyreskade(AKI) er en af ​​de hyppigste og mest alvorlige organkomplikationer ved alvorlig coronavirussygdom 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 virus er blevet påvist i nyrevæv. Patienter med kroniskenyresygdom (CKD) før og under dialyse og specifikt nyretransplanterede patienter repræsenterer en særligt sårbar befolkning. Det stigende antal COVID-19-inficerede patienter med nyrepåvirkning førte til en voksende interesse for analysen af ​​dets patofysiologi, morfologi og virusdetektionsmåder inyre. I mellemtiden er der rigeligt med data fra flere obduktioner ognyrebiopsiundersøgelser, der adskiller sig i antallet af tilfælde såvel som i deres kvalitet. Mens afsløringen afSARS-CoV-2RNA i nyren fører til reproducerbare resultater, brugen af ​​elektronmikroskopi til visualisering af virussen er vanskelig og i øjeblikket kritisk diskuteret på grund af forskellige artefakter. Det nøjagtige bidrag af indirekte eller direkte virkninger pånyrei COVID-19 er endnu ikke kendt og er i øjeblikket i fokus for intensiv forskning.

NøgleordSpidsnyreskade· Coronavirus-infektioner · Elektronmikroskopi · Neutrofile ekstracellulære fælder (NET) · SARS-CoV-2

Cistanche i Urdu forebygger nyresygdom, klik her for at få prøven

Generel information om SARS-CoV-2 og COVID-19 Siden begyndelsen af ​​COVID-19-pandemien, viden om forløbet, organinvolvering og patofysiologi af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS) -CoV-2) infektion er steget hurtigt. Ved SARS-CoV-2-infektion binder virusets spidsproteiner til den angiotensin-konverterende enzymreceptor 2 (ACE2) på celleoverfladen og spaltes af membranproteaser, hvilket tillader virussen at fusionere med værtscellen [1 , 2]. SARS-CoV-2 replikeres først i det respiratoriske epitel, og bagefter kan endotelinfektionen forekomme [3]. En mere detaljeret diskussion af SARS CoV-2 og pulmonal involvering kan findes i andre artikler om dette særlige problem. I alvorlige tilfælde kan sygdommen have fire stadier:

1. Viral infektion og replikation,

2. Virusspredning,

3. Alvorlig systemisk inflammation, og

4. Systemisk endotelskade, trombose og multiorganskader [4]

Udover luftvejene og koagulationssystemet [5, 6], andre organer og især denyrekan blive påvirket [7]. Klinisk viser dette sig hovedsageligt i form afakut nyreskade(AKI), hvis patogenese menes at være multifaktoriel. Nyreceller kan inficeres direkte via ACE2 receptor 2 (ACE2) [8], som udtrykkes på proksimale tubuli epitel, parietale epitelceller og i nogle tilfælde podocytter, og kan sandsynligvis hæmmes af ACE2 hæmmere [9]. Sekundære ændringer, f.eks. i koagulationsforstyrrelser og iskæmi, er også mulige. Nogle af disse aspekter vil blive diskuteret mere detaljeret nedenfor.

Nyresymptomer hos indlagte COVID-19 patienter Nyresymptomer, især AKI som det mest almindelige kliniske symptom pånyreinvolvering, rapporteres i liter-naturen med et variabelt omfang [10]. Richard søn et al. [11] fandt AKI hos mere end 20 procent af patienterne behandlet på et hospital i New York (n= 5700), hvoraf 3,2 procent kræver nyreudskiftningsterapi. En undersøgelse fra Wuhan [12] rapporterede, at omkring 20 procent af COVID-19 intensivpatienter med AKI blev dialysepatienter. I en anden kinesisk undersøgelse [13] af 701 patienter blev 43,9 procent af hospitalsindlagte COVID{14}}-patienter rapporteret at have proteinuri, 26,7 procent at have hæmaturi og 13,1 procent at have en glomerulær filtrationshastighed (GFR) på < 60="" ml/="" min/1,73m2.="" efterfølgende="" udviklede="" 5="" procent="" af="" disse="" patienter="" aki.="" covid-19-patienter,="" der="" udvikler="" aki,="" har="" et="" betydeligt="" dårligere="" resultat="" med="" en="" højere="" risiko="" for="">

COVID-19 nyresymptomatologi hos kroniske nyresygdomme og nyretransplanterede patienter

Allerede eksisterende kronisknyresygdom (CKD) ser ud til at være forbundet med en øget risiko for mere alvorlig COVID-19-infektion og dødelighed [13, 14]. Fra det østrigske dialyse- og nyretransplantationsregister er det kendt, at mellem midten af ​​marts og begyndelsen af ​​april 2020 steg antallet af COVID-positive patienter i dette register dramatisk, for derefter at forblive på et højt plateau og for nylig steg igen. SARS-CoV-2-inficerede nyrepatienter viste høj samlet dødelighed: 27,9 procent af inficerede dialysepatienter og 6 procent afnyretransplanterede patienter døde af eller med COVID 19-infektion ifølge dette register. Af de i alt 18 dødsfald blev 14 (77,7 procent) betragtet som et direkte resultat af SARS-CoV-2-infektion. Disse resultater bekræftes også af data fra EDTA-registret [14, s. 1540–1548], hvor især den meget høje dødelighed på 44,3 procent på grund af COVID-19 i gruppen af ​​nyretransplanterede patienter, større end eller lig med 75 år, fremhæves. Dette repræsenterer en 1,28- fold stigning i dødelighed sammenlignet med en matchet dialysekohorte, hvilket gør nyretransplanterede patienter til en særlig sårbar population, formentlig på grund af den underliggende nyresygdom og flere komorbiditeter. Men ud over øget dødelighed ser COVID-19-infektion hos nyretransplanterede patienter også ud til at have andre funktionelle virkninger, som illustreret af adskillige case-rapporter, der nu er blevet offentliggjort [15, 16].

Morfologiske nyreforandringer og patofysiologi af nyreskade ved COVID-19

Specifikke ændringer eller patognomoniske morfologiske læsioner som i andre virussygdomme, f.eks. diffust interstitielt ødem og interstitielle erytrocyt-ekstravasationer i cortex-marv-forbindelsesområdet ved hantavirus-nefropati, eller karakteristiske nukleare virusinklusionslegemer som i polyoma- og cytomegalovirusinfektion, er ikke til stede eller har ikke hidtil blevet beskrevet i SARS-CoV-2-infektion [17]. I de hidtil offentliggjorte undersøgelser samt vores observationer er akut tubuli epitelbeskadigelse af varierende grad med dilaterede tubuli, fladtrykte eller vakuolerede epitelceller og fortykket materiale i tubuli lumen de dominerende histologiske træk. Su et al. [18] undersøgte nyrevæv fra 26 COVID-19 patienter, hvoraf 9 havde klinisk tegn på nyreskade. Akut beskadigelse af de proksimale tubuli med øget vakuolisering op til nekrose og erytrocytaggregater i de glomerulære og peritubulære kapillærer var hovedfundene ved lysmikroskopi, hvorved enkelte tilfælde også viste pigmenterede cylindre. I obduktionsundersøgelsen af ​​Menter et al. [19], nyrerne fra 18 afdøde COVID{10}-patienter blev analyseret, og akut tubuliskade med udvidede lysninger, fladt epitel og interstitielt ødem blev også beskrevet som de hyppigste fund. Træpatienter viste også små fibrintrombi i de glomerulære kapillærer, i overensstemmelse med dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), som også beskrevet i forbindelse med lunge involvering i COVID-19. Blødning, inflammatoriske vaskulære ændringer eller interstitiel nefritis blev ikke observeret i nogen af ​​undersøgelserne, men dette udelukker ikke patofysiologisk involvering af inflammatoriske processer såsom øget cytokin eller komplementaktivering. Disse faktorer er dog vanskelige at påvise specifikt i væv.

For nylig er der udkommet adskillige artikler i internationale nefrologiske tidsskrifter, der omhandler obduktion ognyrebiopsifund hos SARS-CoV-2 positive patienter [20-22]. Også i disse undersøgelser blev der fundet akut tubuli-epitelskade, men karakteristiske viruspartikler blev ikke set i de fleste undersøgelser, hvilket tyder på en indirekte årsag til AKI. I et nyligt offentliggjort studie undersøgte Werion og kolleger [23] 49 indlagte patienter og fandt en specifik dysfunktion af de proksimale tubuli i en undergruppe, uden nogen kendt tidligere sygdom. Strukturelt blev tubulusskade fundet med tab af børstekanten, akut tubulinekrose, intratubulært debris og reduceret ekspression af endocytosereceptormegalin i børstekanten. Elektronmikroskopi afslørede viruslignende partikler i vakuoler eller cisterner i det endoplasmatiske reticulum (ER).

Diskussion om aktuelle paradigmer for patofysiologien og behandlingen af ​​AKI i COVID-19 er blevet udgivet af Ronco og Reis [24]. Ud over det direkte virale angreb af lokalenyreceller via ACE2-receptoren, spiller flere indirekte faktorer en rolle, som er forbundet med sekundær nyreskade. For eksempel kan den meget hyppige lunge involvering i COVID-19 føre til en reduceret iltmætning af blodet og dermed til iskæmisk skade, især af de meget energiafhængige proksimale tubuli. Desuden kan der antages en virus-induceret aktivering af komplementsystemet, som systemisk eller lokalt i nyren fører til inflammation og celleskade via frigivelse af mediatorer såsom cytokiner [25]. En sådan komplementaktivering kan også øge skaden på andre organer og fremme hyperkoagulopati, hvilket kan føre til arterielle fibrintrombi og dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), hvilket resulterer i reduceret nyreperfusion (. Fig. 1b). Arterielle tromber i lungekar fører til øget lungemodstand og til højre hjertebelastning, som igen fremmer AKI i hypo-iltet blod. Desuden er en patofysiologisk rolle af de såkaldte neutrofile ekstracellulære fælder (NET) for mikrocirkulationsforstyrrelsen i alvorlige COVID-19-forløb også blevet beskrevet i nyren [26]. COVID-19-patienter viser aktivering og degranulering af de neutrofile granulocytter i blodet og en øget dannelse af NET, som igen helt eller delvist kan tilstoppe blodkar og føre til vævsskade. For nylig er sådanne ændringer også blevet påvist i nyrerne hos afdøde COVID{11}}-patienter [26]. En anden nylig artikel af Schulte-Schrepping et al. [27] fra det tyske COVID-19 OMICS Initiative (DeCOI) peger også på en vigtig patofysiologisk rolle af dysfunktionelle neutrofile granulocytter eller et dysreguleret immunrespons i COVID-19-infektion, hvilket også kan forklare, hvorfor patienter med komorbiditeter såsom diabetes mellitus og nedsat immunforsvar har en øget dødelighedsrisiko.

Endvidere er en mulig sammenhæng mellem glomerulær proteinuri-sygdom og SARS-CoV-2-infektion såvel som en mulig sammenhæng med nyre-højrisiko APOL1-genotype rapporteret [28]. Disse og andre resultater er også opsummeret i en oversigtsartikel [29, 30].

SARS-CoV-2 patogendiagnostik på fikseret nyrevæv

SARS-CoV-2 RNA kan påvises inyrevæv og synes i øjeblikket at være den mest følsomme og specifikke virusdetektionsmetode. På den ene side kan den PCR-baserede metode anvendes. Efter isolering af RNA fra vævet (frisk eller formalin-fikseret og paraffin-indlejret), detekteres specifikke RNA-sekvenser af SARS-CoV-2 i en PCR-reaktion, der ligner en smear-test. Denne metode er særligt velegnet til høj gennemstrømning og bekræftelse af infektion. På den anden side kan det virale RNA påvises direkte i vævssektionen ved in situ hybridisering (ISH). Til dette formål anvendes komplementære prober, som binder specifikt til det virale RNA. Denne binding kan visualiseres ved hjælp af de fluorescerende (FISH) eller kromogene (CISH) farvestoffer [15, 16]. Denne metode er noget mere kompleks, men tilbyder en cellespecifik analyse af virusplaceringen. Det er også muligt at analysere andre gener (eller proteiner) parallelt i den samme celle, f.eks. virusreceptoren ACE2, ved at anvende dobbelt eller multiple ISH (. Fig. 1a). Ved hjælp af disse metoder var det muligt at vise, at SARS-CoV-2 RNA ikke kun findes i lungerne, men i mindre grad også i forskellige andre organer, herunder nyrerne. Et nyligt offentliggjort papir sammenlignede metoderne til virusdetektion på petroleumsmateriale og viste, at in situ virusdetektion på både RNA- og proteinniveau normalt er vanskeligere i nyrerne end i lungerne [31]. I obduktionsundersøgelsen af ​​Braun et al. [32], SARS-CoV-2-RNA-påvisning i nyren var vellykket hos 60 procent (38/63) af patienterne. Dette fund var forbundet med højere alder, et højere antal komorbiditeter og en forkortet patientoverlevelse.

Ultrastrukturel undersøgelse med elektronmikroskopi (EM) for SARS-CoV-2viruspåvisning bør også nævnes.

Te EM bruges som standardmetode i neuropatologi (og hjertepatologi) til påvisning eller bekræftelse af en virusinfektion såsom CMV eller polyomavirus. Selvom den ultrastrukturelle påvisning af SARS-CoV-2 i humant væv, og især obduktionsmateriale, er langt fra triviel, har EM og også mere specifikke metoder såsom immunogold EM eller korrelativ lysmikroskopisk EM (CLEM) en mulig diagnostisk værdi [33]. Pænt illustrerede undersøgelser af Roufosse et al. [34] og Hopfer et al. [35] kommenterer problemerne med virusdetektion af EM og påpeger forskellige artefakter, der kan efterligne viruspartikler. Der skal således udvises forsigtighed ved brug af elektronmikroskopi til virusdetektion eller fortolkning af elektronmikroskopiske billeder og fund, da der er talrige faldgruber og strukturer, der ligner viruspartikler meget. En mere detaljeret diskussion af detektionsmetoderne kan også findes i en anden artikel om dette specialnummer.

Til sidst skal det nævnes, at ud over de muligvis artefakt-tilbøjelige metoder og tekniske aspekter, der netop er nævnt, er det stadig nødvendigt at kritisk vurdere de aktuelt tilgængelige fund om COVID-19 og nyrer. De fleste af disse blev opnået på meget kort tid, udgivet hurtigt, og i det mindste i nogle tilfælde tilsyneladende uden en grundig gennemgangsproces. Det forbliver åbent, hvilken af ​​denne viden der kan tåle kritisk undersøgelse i et større antal tilfælde eller med de tilsvarende kontroller.

Praktiske konklusioner 4 I forløbet af en alvorlig infektion med SARS-CoV-2-virus opstår der ofte nyreinsufficiens og akut nyreinsufficiens hos patienter med raske nyrer og især hos patienter mednyresygdom med allerede eksisterende kroniske skader.

- Akut nyresvigt er histomorfologisk karakteriseret ved alvorlig diffus akut tubuliskade.

- Hvordan den akutte komponent af nyresvigt opstår er endnu ikke helt afklaret i detaljer, men er formentlig multifaktoriel ætiologi. Begge direkte virale effekter via den angiotensin-konverterende enzymreceptor 2 (ACE2-receptor) til stede på talrigenyreceller og indirekte effekter såsom svækket perfusion eller cytokin- og komplementaktivering kan spille en rolle.

I modsætning til anden nyrepåvirkning i systemisk virusinfektion forårsager SARS CoV-2 ikke akut T-cellemedieret interstitiel nefritis, og der er rapporteret om uspecifikke glomerulonephritider.

Overholdelse af etiske retningslinjer Interessekonflikt. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll, M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel og A. Hartmann erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.

Referencer

1. Zhou P et al (2020) Et lungebetændelsesudbrud forbundet med en ny coronavirus af sandsynlig flagermus-oprindelse. Nature 579(7798):270–273

2. Gheblawi M et al (2020) Angiotensin-konverterende enzym 2: SARS-coV-2-receptor og regulator af renin-angiotensin-systemet: fejrer 20-årsdagen for opdagelsen af ​​ACE2. Circ Res 126(10):1456-1474

3. Gupta A et al (2020) Ekstrapulmonære manifestationer af COVID-19. NatMed26(7):1017-1032

4. Cordon-Cardo C et al (2020) COVID-19: iscenesættelse af en ny sygdom. Cancer Cell 38(5):594-597

5. Wichmann D et al (2020) Obduktionsfund og venøs tromboemboli hos patienter med COVID- 19: en prospektiv kohorteundersøgelse. Ann Intern Med 173(4):268–277

6. Zou L et al (2020) SARS-CoV-2 viral belastning i prøver af øvre luftveje fra inficerede patienter. N Engl J Med382(12):1177-1179

7. Puelles VG et al (2020) Multiorgan and renal tropism of SARS-coV-2. N Engl J Med 383(6):590-592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) Organspecifikke manifestationer af COVID-19-infektion. Klinik Exp Med.

9. Allison SJ (2020) SARS-CoV-2-infektion af nyreorganoider forhindret med opløseligt humant ACE2. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al (2020) Karakterisering af akut nyreskade hos kritisk syge patienter med svær coronavirussygdom 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal(2020) Præsenterer karakteristika, komorbiditeter og udfald indlagt med COVID-19 i New York City-området. JAMA 323(20):2052-2059

12. Zhou F et al (2020) Klinisk forløb og risikofaktorer for dødelighed af voksne indlagte patienter med COVID-19 i Wuhan, Kina: retrospektiv kohorteundersøgelse. Lancet 395(10229):1054-1062

13. Cheng Y et al (2020) Nyresygdom er forbundet med dødsfald på hospitalet hos patienter med COVID-19. KidneyInt97(5):829-838

14. Jager KJ et al (2020) Resultater fra ERA-EDTA-registret indikerer høj dødelighed på grund af COVID-19 hos dialysepatienter og nyretransplanterede i hele Europa. Nyre Int 98(6):1540–1548.

15. Westhoff TH et al. (2020) Allograft-infiltration og meningoencephalitis ved SARS-CoV-2 hos en bugspytkirtel-nyre-transplantationsmodtager. Am J Transplant20(11):3216-3220

16. Doevelaar AAN et al (2020) Lektioner for den kliniske nefrolog: tilbagefald af nefrotisk syndrom induceret af SARS-CoV -2. J Nephrol 33(6):1369-1372

17. Remmelink M et al (2020) Uspecifikke post-mortem fund på trods af multiorgan viral spredning hos COVID-19 patienter. kritisk 24(1):495

18. Su H et al (2020) Renal histopatologisk analyse af 26 postmortemfindinger af patienter med COVID-

19 i Kina. Nyre Int 98(1):219-227.

19. Menter T et al (2020) Postmortem undersøgelse af COVID-19-patienter afslører diffus alveolær skade med alvorlig kapillær kongestion og brogede fund i lunger og andre organer, der tyder på vaskulær dysfunktion. Histopatologi 77(2):198-209.

20. Santoriello D et al (2020) Postmortem nyrepatologiske fund hos patienter med COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):2158-2167

21. Golmai P et al (2020) Histopatologiske og ultrastrukturelle fund i postmortem nyrebiopsimateriale hos 12 patienter med AKI og COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):1944–1947

22. Sharma P et al (2020) COVID-19-associeret nyreskade: en serie af nyrebiopsier. J Am SocNephrol 31(9):1948-1958

23. Werion A et al (2020) SARS-coV-2 forårsager en specifik dysfunktion af nyrernes proksimale tubuli. Nyre Int98(5):1296-1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Nyre involvering i COVID-19 og begrundelse for ekstrakorporale terapier. NatRev Nephrol 16(6):308-310.

25. Risitano AM et al (2020) Komplement som mål i COVID-19? NatRev Immunol 20(6):343-344

26. Leppkes M et al (2020) Vaskulær okklusion af neutrofile ekstracellulære fælder i COVID-19. EBioMedicine 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al (2020) Alvorlig COVID- 19 er markeret med et dysreguleret myeloidcellekompartment. Celle 182(6):1419–1440.e23